CN108159064A - 超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法以及灯盏花素胶囊和片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域,具体涉及一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法以及灯盏花素胶囊和片剂。超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:将灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触后析出得到的纳米颗粒。该纳米颗粒具有粒径小,颗粒分布均匀,能够显著提高药物溶出速度,并提高药物在体内的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法以及灯盏花素胶囊和片剂。
背景技术
灯盏花是菊科植物短葶飞蓬 Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草,又名灯盏细辛、东菊,灯盏花性寒、微苦、甘温辛,具有微寒解毒、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素(breviscapine)是从灯盏花中提取精制而得的一类总黄酮,以灯盏乙素(scutellarin,又名野黄芩苷)为主,含少量灯盏甲素(apigenin-7-O-glucuronide)。野黄芩苷,4’,5,6-三羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖酸苷,分子式为 C21H18O12,分子量为462.37,由于野黄芩苷的中性分子能形成分子间氢键,因此灯盏花素在水中的溶解性较差。目前灯盏花素上市制剂存在的问题主要是口服生物利用度低,静脉注射在体内迅速消除,半衰期短,据报道Beagle犬随机口服灯盏乙素,口服绝对生物利用度仅 (0.40±0.19)%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,该纳米颗粒具有粒径小,颗粒分布均匀,能够显著提高药物溶出速度,并提高药物在体内的生物利用度。
本发明的另一目的在于提供一种制备超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的方法,操作工艺简单、操作条件相对易于实现。
本发明的另一目的在于提供一种灯盏花素胶囊,其具有良好的溶出度,能够延长体内接触时间,继而提升药效。
本发明的另一目的在于提供一种灯盏花素片剂,其具有良好的溶出度,能够延长体内接触时间,继而提升药效。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的:
本发明提出一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:将灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触后析出得到的纳米颗粒。
本发明还提出一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,其通过上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法制备得到。
本发明还提出一种灯盏花素胶囊,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
本发明还提出一种灯盏花素片剂,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
本发明超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法的有益效果是:本发明的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法,该超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒其粒径和分布均减小,且由于其无定型药物无结晶结构,具有无晶格束缚、自由能大的特点,因此,该纳米颗粒能显著提高溶出速度和延长药物在体内的接触时间。该制备方法工艺简单、重现性好,产品质量稳定。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为灯盏花素原料和实施例1的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒扫描电镜图;
图2为差示扫描量热图;
图3为X-射线粉末衍射图;
图4为傅立叶红外光谱图;
图5为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒和原料药的累积溶出度- 时间曲线;
图6为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒和原料药用药后在大鼠体内平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中,需要说明的是,术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述,而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法以及灯盏花素胶囊和片剂进行具体说明。
本发明实施例提供的一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法;包括以下步骤:
将灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触后析出得到的纳米颗粒。
进一步地,灯盏花素溶液是将灯盏花素原料与溶剂混合后得到的混合液。即将灯盏花原料溶解在溶剂中得到灯盏花溶液,便于后续与超临界二氧化碳流体接触,使得灯盏花素从溶剂中析出,得到纳米粒径的灯盏花素纳米颗粒。
进一步地,溶剂为醇溶剂,优选为一元醇,更优选为甲醇或乙醇。甲醇或者乙醇既能够有溶解效果,且能够大量与超临界二氧化碳流体混合,继而便于与超临界二氧化碳流体发生传质,继而使得灯盏花素在有机溶剂中的溶解度降低,灯盏花素溶液过饱和,析出纳米尺寸的灯盏花素颗粒。溶剂也可以为丙酮、二氯甲烷、乙腈及其混合物。
进一步地,灯盏花原料与溶剂混合后进行过滤,去除未被溶解的杂质,保证制备得到的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的纯度和稳定性。
进一步地,灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触是灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触后超临界二氧化碳流体将灯盏花素溶液中的溶剂从灯盏花素溶液中移除。将灯盏花素溶液中的溶剂移除,使得灯盏花素溶液过饱和,析出纳米尺寸的灯盏花素颗粒。
进一步地,灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触过程中盏花素溶液的流速为0.5-2ml/min,超临界二氧化碳流体的流速为10-30 g/min。具体地,进一步地,将灯盏花素溶液以0.5-2ml/min的流速持续从流化床底部喷出压入高压流化釜中,同时,超临界二氧化碳流体以10-30g/min的流速泵入高压流化釜内,即灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体在高压流化釜内接触,有机溶剂和超临界二氧化碳流体充分混合与传质,由于超临界二氧化碳流体的反溶剂接触,药物在有机溶剂中的溶解度降低,溶液过饱和,析出纳米尺寸的药物,同时,溶剂被二氧化碳带走,新的二氧化碳迅速补充,保持系统压力。待灯盏花素溶液全部泵入高压流化釜后,关闭高压液相泵,继续通入超临界二氧化碳流体维持系统原来的压力不变,对沉降釜内药物进行冲洗,将残留的有机溶剂带出,得到干燥的产品,最后,关闭超临界二氧化碳流体进气阀,缓慢释放沉降釜内的压力,取出沉降釜,收集所得到的产品。
进一步地,超临界二氧化碳流体为二氧化碳,灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触是在压力为80-250bar,温度为35-60℃的条件下进行反溶。即高压流化釜控制超临界的温度为35-60℃,超临界压力为80-250bar。
本发明实施例还提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,其通过上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法制备得到。
本发明实施例还提供一种灯盏花素胶囊,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
本发明实施例还提供一种灯盏花素片剂,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:将0.1g灯盏花素溶于20mlMeOH得到灯盏花素溶液,过滤备用。将灯盏花溶液以1ml/min的流速持续从流化床底部喷出压入高压流化釜中,同时,二氧化碳以25g/min的流速泵入高压流化釜内,进行反溶。超临界的压力为120bar,温度40℃。待灯盏花素溶液全部泵入高压流化釜后,关闭高压液相泵,继续通入超临界二氧化碳流体维持系统原来的压力不变,对沉降釜内药物进行冲洗,将残留的有机溶剂带出,得到干燥的产品,最后,关闭超临界二氧化碳流体进气阀,缓慢释放沉降釜内的压力,取出沉降釜,收集所得到的产品。
本实施例还提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,其通过上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法制备得到。
本实施例还提供一种灯盏花素胶囊,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
本实施例还提供一种灯盏花素片剂,其包括上述超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
实施例2
本实施例提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其与实施例1提供的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法操作步骤一致,区别在于,本实施例的操作条件发生变化,溶剂为乙醇,超临界操作压力800bar,温度35℃。二氧化碳流速10g/min,溶液流速0.5ml/min。
实施例3
本实施例提供一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其与实施例1提供的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法操作步骤一致,区别在于,本实施例的操作条件发生变化,溶剂为丙酮,超临界操作压力250bar,温度60℃。二氧化碳流速30g/min,溶液流速2ml/min。
质量评价
一、表征
对实施例1制备得到的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒通过粒径分析仪、扫描电子显微镜、X-射线粉末衍射仪、热分析仪和傅立叶红外进行表征。具体结果参见表1以及图1-图4。
表1粒径分布结果
平均粒径(nm) | PDI | |
实施例1 | 136.63±2.44 | 0.188±0.010 |
根据表1可知,本发明实施例提供的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒具有减小的纳米粒径且粒径分布较均匀。
图1为灯盏花素原料和实施例1的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒扫描电镜图,其中,A为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒*20000, B为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒*50000。通过图1可知,超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒为无定形态药物。
图2为差示扫描量热图,其中A为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,B为灯盏花素原料药。根据图2可知,原料药在136.96℃、 210.79℃处有吸热峰,在213.6℃处有放热峰。而SAS在136.96℃处的吸热峰消失,210.79℃、213.6℃处的吸热峰和放热峰明显变小变钝,提示药物可能出现了晶型的变化。
图3为X-射线粉末衍射图,其中,A为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,B为灯盏花素原料药。根据图3可知,原料药在10.10、 14.85、15.93、25.61、26.86°有较强烈的衍射峰,而超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒在上述角度均没有衍射峰出现,药物结晶衍射峰消失,说明超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒处理后,药物以无定型状态存在。
图4为傅立叶红外光谱图,A为超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒, B为灯盏花素原料药。根据图4可知,两个红外光谱图峰位基本相同,说明灯盏花素经SAS处理后,即便发生了晶型转变,由结晶型变为了无定型,但是药物的化学结构没有发生变化。
二、体外溶出度检测
精密称取实施例1的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒三批(相当于含野黄芩苷约3mg),分别置于含200ml脱气纯化水的小溶出杯中,设置水温37±0.5℃,搅拌桨转速35rpm/min,分别于投样后1、3、5、 10、20、30、45、60min取样3ml,并迅速补足3ml空白37±0.5℃脱气纯化水。样品检测前用0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液测定。取三份灯盏花素原料药同法操作,根据测得的吸光度带入标准曲线计算累积溶出量,作超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒(标为SAS)和原料药(标为API)的累积溶出度-时间曲线。结果见表2-3和图5。
表2超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的体外溶出结果
表3灯盏花素原料药的体外溶出结果
根据表2-3和图5可知,超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒与原料药相比,溶出速率明显增大,投样1分钟后,溶出度达到50%以上, 3分钟溶出接近85%,10分钟基本达到溶解平衡。原料药溶出1分钟只有10%,3分钟20%,20分钟接近50%。结果提示:无定形态的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒溶出速度比API更快,平衡溶解度更高。
五、稳定性
将实施例1制得的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒分别于25℃,避光放置,于60天定时取样,测试其体外溶出度,结果见表4。
表4放置六个月的三批超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的体外溶出结果
根据表4可知,放置六个月溶出速率基本不变,说明本发明实施例的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒具有良好的稳定性。
六、大鼠体内动力学研究
精密称取实施例1的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒(SAS)适量,置于25ml容量瓶,轻微振荡混悬,加纯化水定容至刻度,得到野黄芩苷浓度为4mg/ml的灯盏花素纳米混悬液。精密称取灯盏花素原料药粉末(API)适量,同法操作,得到野黄芩苷浓度为4mg/ml 的灯盏花素原料药粗混悬液。
将12只雄性健康SD大鼠随机分为2组(SAS,API),每组6 只。实验前大鼠禁食12h,自由饮水,次日单次灌胃给药,分别给予 2组大鼠相当于野黄芩苷40mg/kg的灯盏花素纳米混悬液和灯盏花素原料药。于给药后0.167、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、 10、14、24h眼眶后静脉丛取血约0.3ml,置于肝素化离心管中,室温静置30min,6000r/min离心5min,吸取上层血浆,置于-20℃冷冻保存,待用。
取各时间点血浆样品,由当天随行标准曲线计算各个时间点血浆样品的浓度,具体结果见表5-6和图6。
表5六只大鼠灌胃SAS后不同时间的野黄芩苷血药浓度数据
表6六只大鼠灌胃API后不同时间点的野黄芩苷血药浓度数据
根据所测得的大鼠体内野黄芩苷血药浓度-时间数据,利用 PKSolver药动学药效学数据处理软件进行拟合,采用非房室模型——非脉管给药模式计算药动学参数。详细参数见表7。为了比较纳米药物和原料药之间各药动学参数是否有差异,使用SPSS17.0软件中独立样本T-检验分析。
表7主要药动学参数
根据表7可知,SAS组的T1/2、MRT(0-∞)比原料药组延长了1.23、 1.15倍,Tmax缩短了4.57倍,Cmax提高了1.79倍(P<0.05)、AUC(0-t)、 AUC(0-∞),说明SAS组能延长灯盏花素在大鼠体内的消除半衰期 (T1/2)和平均滞留时间(MRT(0-∞))。
综上所述,本发明实施例1-3提供的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒及其制备方法,该超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒其粒径和分布均减小,且由于其无定型药物无结晶结构,具有无晶格束缚、自由能大的特点,因此,该纳米颗粒能显著提高溶出速度和延长药物在体内的接触时间。该制备方法工艺简单、重现性好,产品质量稳定。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将灯盏花素溶液与超临界二氧化碳流体接触后析出得到的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述灯盏花素溶液是将灯盏花素原料与溶剂混合后得到的混合液。
3.根据权利要求1所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述灯盏花素溶液与所述超临界二氧化碳流体接触是所述灯盏花素溶液与所述超临界二氧化碳流体接触后所述超临界二氧化碳流体将所述灯盏花素溶液中的溶剂从所述灯盏花素溶液中移除。
4.权利要求2或3所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述灯盏花素溶液与所述超临界二氧化碳流体接触是将所述灯盏花素溶液以0.5-2ml/min的流速与所述超临界二氧化碳流体接触。
5.根据权利要求2或3所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述超临界二氧化碳流体的流速为10-30g/min。
6.根据权利要求5所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述溶剂为醇溶剂,优选为一元醇,更优选为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求5所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述灯盏花素溶液与所述超临界二氧化碳流体接触是在压力为80-250bar,温度为35-60℃的条件下进行反溶。
8.一种超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒,其特征在于,其通过权利要求1所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒的制备方法制备得到。
9.一种灯盏花素胶囊,其特征在于,其包括权利要求8所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
10.一种灯盏花素片剂,其特征在于,其包括权利要求8所述的超临界反溶剂灯盏花素纳米颗粒。
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- 2018-01-24 CN CN201810068841.4A patent/CN108159064B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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佘佐彦等: "灯盏花素纳米混悬剂的制备及其大鼠体内药动学研究", 《中国天然药物》 * |
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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