JPH07173050A - 球状核、球形顆粒およびその製造方法 - Google Patents
球状核、球形顆粒およびその製造方法Info
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- JPH07173050A JPH07173050A JP40473490A JP40473490A JPH07173050A JP H07173050 A JPH07173050 A JP H07173050A JP 40473490 A JP40473490 A JP 40473490A JP 40473490 A JP40473490 A JP 40473490A JP H07173050 A JPH07173050 A JP H07173050A
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- Y10T428/31975—Of cellulosic next to another carbohydrate
Abstract
ことにより得られる球形顆粒およびその製造方法を提供
する。 【構成】 平均重合度が60〜375である結晶セルロ
ースを50%以上含有する薬学的に不活性な球状核を製
し、ついで該核を流動させ、結合液を噴霧しながら、該
核表面に薬物を載せる。さらにフィルムコーティングを
施し、球形顆粒を得る。 【効果】 従来の白糖を主成分とする球状核と比べて、
吸水能が高く、磨損度が低いために、顆粒同士の凝集が
減少し、コーティング効率が高い。また本発明の球形顆
粒は、従来の核を用いた球形顆粒と比べて、薬物が長時
間にわたって一定速度で溶出する。
Description
て製造される球形顆粒および球形顆粒の製造方法に関す
る。
手段、薬効成分の安定性改善または味のマスキング手段
として、医薬品はフィルムコーティングを施されること
が多い。顆粒にフィルムコーティングを施す場合は、コ
ーティング効率を高め、再現性良くコーティングするた
めに、粒径が均一で、球形である素顆粒を用いることが
多い。粒径が均一で、球形である素顆粒を製造するに
は、大別して、 特開昭63−227518号公報に見られるように、
薬物と賦形剤を混練し、押し出し、球形化する方法。 ある程度粒径が均一で、形状が球形に近い核に、薬物
および賦形剤を被覆する方法の2種があるが、前者の方
法では例えば500μm以下のような小粒径の球形顆粒
を得るのは困難であり、顆粒の粒度分布がブロードで真
球度も悪くなる。
必要な場合や、コーティング量を少なくしたい場合に
は、粒径が均一で球形な素顆粒を得易い後者の方法がと
られることが多い。その場合、核としては、特開昭61
−1614号公報にあるように、ノンパレル(成分;シ
ョ糖あるいはショ糖/デンプン)を用いることが主であ
った。
よび特開昭63−301816号公報には、結晶セルロ
ースを用いた球形核、あるいはそれを用いて作られた顆
粒に関する記述があるが、これらには、結晶セルロース
の特定については何も言及されておらず、また、球形核
に、結合剤水溶液をバインダーに用いて薬物を含有する
粉体を被覆し、さらにコーティング剤の水溶液あるいは
水性懸濁液を噴霧し乾燥することによって、球形顆粒を
作ることに関しての記述はない。
場合には、結合剤の有機溶媒溶液あるいは水溶液をバイ
ンダーに用い、さらにコーティングを施す場合にはコー
ティング剤を有機溶媒に溶解して、有機溶媒溶液として
用いることが主であった。しかし、有機溶媒は、環境・
コスト・残留などの問題があるため、徐々に有機溶媒系
から、水溶液系あるいは水性懸濁液系へと転換が図られ
ている。
糖あるいはショ糖/デンプンから成る核を用い、該核に
結合剤水溶液を用いて薬物を含有する粉体を被覆し、さ
らにコーティング剤の水溶液またはコーティング剤の水
性懸濁液を噴霧する製剤方法においては、核の主成分で
あるショ糖が溶解し、表面が粘着性となるため、またそ
の核は磨損度が高いため、 ・顆粒同士の凝集 ・コーティング機の機壁への顆粒の付着 ・収率、コーティング効率の悪化 という問題があった。また、製造された顆粒は、時間と
共に薬物の溶出速度が低下するという問題があった。ま
た、体内に顆粒を投与した場合、次第に核の主成分であ
るショ糖が溶出し、強度が低下するため、腸の運動によ
り力が加えられると、溶出をコントロールするためのコ
ーティング被膜層が壊れ、望まれる溶出パターンが得ら
れにくいという問題があった。
鋭意検討の結果、核として、平均重合度が60〜375
である結晶セルロースを50%以上含有する薬学的に不
活性な球状核を用いることによって、上記における問題
を解決し、本発明を完成した。即ち、本発明は、平均重
合度が60〜375である結晶セルロースを50%以上
含有する薬学的に不活性な球状核、および該球状核のま
わりに薬物を含有する粉体層、該粉体層のまわりにコー
ティング剤の被膜層を有する球形顆粒、ならびに平均重
合度が60〜375である結晶セルロースを50%以上
含有する薬学的に不活性な球状核に、結合剤水溶液を用
いて薬物を含有する粉体を被覆し、さらにコーティング
剤の水溶液またはコーティング剤の水性懸濁液を噴霧
し、乾燥させることを特徴とする球形顆粒の製造方法に
関する。
でこれを用いた球形顆粒を体内に投与した場合、顆粒が
腸内運動による破壊を受けにくいため、溶出をコントロ
ールするためのコーティング被膜層が壊れず、望まれる
溶出パターンが得られ易いという利点がある。本発明
は、核として重合度が60〜375である結晶セルロー
ス(以下、結晶セルロースと略記する)を50%以上含
有する薬学的に不活性な球状核を用いているために、顆
粒同士の凝集が従来に比べて1/10以下と少なく機壁
への顆粒の付着が防止できるので、コーティング速度な
ど条件の厳密なコントロールは不要で、スピードアップ
も可能という利点がある。またコーティング時の磨損が
ほとんどないため、コーティング効率も高いという利点
がある。さらに、本発明の球形顆粒は、核が溶解しない
ので薬物の溶出が一定速度で起こるという利点がある。
明でいう球状核は、平均重合度が60〜375である結
晶セルロースを50%以上含有し薬学的に不活性である
ことが必要である。ここでいう薬学的に不活性とは薬効
成分を含まないことをいう。また、好ましくはその吸水
能は0.5〜1.5ml/g、平均粒径は100〜10
00μm、好ましくは150〜700μm、特に好まし
くは200〜700μm、真球度は0.7以上、好まし
くは0.8以上、タッピング見かけ密度は0.65g/
ml以上、磨損度は1%以下であって、水中において実
質的に崩壊しないことである。結晶セルロースを50%
以上含有すると、核を球状化するのが比較的容易とな
り、また球状核の強度も高くなり、水中においても実質
的に崩壊しなくなる。特に結晶セルロースを80%以上
含有する球状核が好ましく、さらに賦形剤処方の簡略化
の意味からも結晶セルロース100%から成る球状核が
好ましい。結晶セルロースの含有量が50%以下では、
球状化が困難で、核の強度も低くなり好ましくない。吸
水能が0.5ml/g未満では水溶液や水性懸濁液を噴
霧した場合に、顆粒の凝集・機壁への顆粒の付着が多く
なり、また吸水能が1.5ml/g以上では、核が吸収
する液量が多くなるので、粉体の被覆速度が遅くなると
いう欠点がある。
それを用いて作った球形顆粒の真球度が悪くなり、製品
美観上あるいは薬物溶出速度のコントロールの点で好ま
しくない。特に好ましくは0.8以上である。球状核の
平均粒径は、薬物を含む粉体の量や、被膜量、目標とす
る球形顆粒の粒径により決まるが、100μm以下では
粉体のコーティングが困難で顆粒同士の凝集が起こり易
くなり、1000μm以上では被覆させる薬物の量が制
限され好ましくない。好ましくは150〜700μm、
特に好ましくは200〜700μmである。またタッピ
ング見かけ密度は0.65g/ml以上であることが必
要で、それ以下では粉体のコーティング時に核の流動が
悪くなり、均一なコーティングが困難である。また顆粒
同士の凝集も多くなる。また磨損度は1%以上ではコー
ティング時に磨耗が起こり収率コーティング効率が悪く
なる。また水中で実質的に崩壊しないことにより強度を
保ち、体内に投与した場合、球形顆粒の破壊を防ぎ薬物
溶出が終了するまで望まれる溶出パターンを維持でき
る。また核の成分のうち、溶解する成分が従来のショ糖
を主成分とする核と比べて、はるかに少ないのでコーテ
ィング被膜を通しての薬物の溶出に影響を及ぼさずに、
溶出コントロールが容易である。
用いる結晶セルロースは、リンター、パルプ、再生繊維
等のセルロース質を酸加水分解あるいはアルカリ酸化分
解あるいは両者を組合わせる、あるいは上記の化学的処
理のあとに粉砕などの機械的処理を施こすなどして得ら
れるものであって、平均重合度は60〜375である必
要があり、好ましくは60〜300である。また吸水量
が1.0〜2.8ml/g、200メッシュ留分が80
%以下であることが好ましい。平均重合度が60以下で
はセルロース分子の絡み合いが少なくなるため球状核の
磨損度が大きくなり、また375以上では繊維性が現わ
れるため球状になりにくく好ましくない。結晶セルロー
ス以外の賦形剤としては、薬学的に不活性であれば良
く、それらは乳糖、白糖、D−マンニトールなどの糖
類、コーンスターチ、ポテトスターチなどのでんぷん
類、あるいは第二りん酸カルシウム、ケイ酸アルミニウ
ムなどの無機物類などである。
り製造されるが、これらの方法に限定されるものではな
い。結晶セルロースを50%以上含有する粉体を混合攪
拌造粒機で混合しながら、蒸留水を加え練合する。蒸留
水の代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷ
ん糊、ポリビニルピロリドンなどの水溶液を結合液とし
て用いても良い。その後、転動型コーティング装置へ移
し、蒸留水を噴霧しながら、造粒・球形化を行った後、
乾燥し、必要により篩分し、球状核を得る。
る。球状核を遠心流動型コーティング装置中で転動させ
ながら、結合剤含有水溶液を連続的に噴霧し、同時に薬
物と必要ならば賦形剤とから成る粉体を供給し、球状核
に粉体を被覆して素顆粒とする、あるいは球状核を流動
層コーティング機中で流動させながら、結合剤水溶液中
に薬物を溶解あるいは懸濁させた液を噴霧し、球状核に
薬物を含む粉体を被覆し、素顆粒とする。必要があれば
素顆粒を乾燥後、コーティング剤の水溶液またはコーテ
ィング剤の水性懸濁液を噴霧し、乾燥させて防湿、苦味
マスキング、腸溶性、持効性などを目的とした皮膜層を
形成させ、球形顆粒とする。また、薬物を含む粉体を被
覆する際、コーティング剤の水溶液あるいはコーティン
グ剤の水性懸濁液を同時に噴霧してもかまわない。
量や最終顆粒の大きさなどによって異なるが、球状核に
対しておおよそ5〜300%程度であるが必要によって
はもっと多くても構わない。また、薬物の種類は問わな
いが、水溶性薬物のほうが、結合剤水溶液に溶解して粘
着性を帯び、付着凝集を起こし易いので、本発明の球状
核を用いる効果がより顕著となる。
ロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(HPMC)、メチルセルロース、でんぷん糊、アル
ファー化でんぷん、ポリビニルピロリドン、アラビアガ
ム、糖シロップ、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウム、プルランなどがあげられるが、薬物が水溶性の場
合、薬物水溶液自体を結合剤水溶液として用いても良
い。
(CS)、結晶セルロース(MCC)、白糖、D−マン
ニトール、アルファー化でんぷん、部分アルファー化で
んぷんなどがあげられる。コーティング機としては、遠
心流動型コーティング機、流動層コーティング機、転動
型流動層コーティング機、パン型コーティング機など通
常のコーティング機が使用できる。
C、HPC、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリ
コールなどの水溶液があげられる。コーティング剤の水
性懸濁液としては、水不溶性のコーティング剤を懸濁液
状としたものであって、エチルセルロース(EC)、ア
クリル系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、セルロースアセテートフタレート、カル
ボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、シェラック、シリコン樹脂などの水性懸濁
液が挙げられる。市販品としては例えば、TC−5(H
PMC、信越化学(株)製)、EC−N−10F(E
C、信越化学(株)製)、Aquacoat(ECの水
性懸濁液、米国FMC社製)、オイドラギットL30D
−55、同NE30D(アクリル系共重合体の水性懸濁
液、西独レーム・ファーマ社製)などがある。これらコ
ーティング剤は単独で用いても、2つ以上組あわせて用
いても良い。また、溶出速度調節のための水溶性物質、
可塑剤、安定化剤、着色料、薬物等を必要に応じて加え
ても良い。皮膜層の量はコーティングの目的によっても
異なるが、素顆粒に対して2〜30%程度である。
ティング剤の被覆層を形成させてもよい。得られた球形
顆粒は、公知の方法によりカプセルに充填しても良く、
あるいは適当な賦形剤と混合後圧縮し、錠剤としても良
い。
お、結晶セルロースと球状核と球形顆粒の物性評価方法
は下記の通りである。結晶セルロース ・平均重合度 Industrial and Engineerin
g Chemistry;vol.42,p502(1
950)に記載された銅安溶液粘度法による。
の代わりに蒸留水を用いる。終点は全体が一つの魂状と
なった後、離水し始める点とする。 ・200メッシュ留分(%) 柳本製作所製ロータップ式篩振蘯機により、目開き75
μm(200メッシュ)のJIS標準篩を用いて試料3
0gを30分間篩分した後の、篩上の残留分である。
1時間室温で放置後、ろ取し、表面付着水をろ紙で軽く
ぬぐいとった後、重量を測定し、含水量を10で除す。
繰り返し数は5で、その平均値をとる。
を用いて試料30gを10分間篩分し、累積50重量%
の粒度を平均粒径とする。 ・真球度 試料の長径/短径比で表わす。繰り返し数は100で、
その平均値をとる。
回程度タッピングし、求める。繰り返し数は3で、その
平均値をとる。 ・磨損度(%) 萱垣式磨損度測定機に試料10gを仕込み、25rpm
で15分間回転させ、粉化による重量減少を表わす。繰
り返し数は3で、その平均値をとる。
1,000で行う。
い、パドル法(100rpm)で行う。試験液は日本薬
局方人工胃液で2時間行い、さらに日本薬局方人工腸液
で行なう。繰り返し数は3で、その平均値をとる。
gを高速攪拌造粒機〔深江工業(株)製、FS−10〕
に仕込み、蒸留水1.5kgを加え、5分間練合する。
この湿顆粒1.0kgをマルメライザーQ−230(不
二パウダル(株)製)へ移し、500rpmで10分間
転動させ、球形化する。同時に蒸留水を20g/min
の速度で200g供給する。その後40℃に一昼夜放置
し、乾燥後16メッシュ(目開き1mm)でふるい球状
核(A)を得た。得られた球状核(A)の物性を表2に
示す。
水の添加量を減量する以外は実施例1と同様の方法で球
状核(B)を得た。得られた球状核(B)の物性を表2
に示す。
水の添加量を増量する以外は実施例1と同様にして球状
核(C)を得た。得られた球状核(C)の物性を表2に
示す。
水の添加量を増量する以外は実施例1と同様の方法で球
状核(D)を得た。得られた球状核(D)の物性を表2
に示す。
水の添加量を減量する以外は実施例1と同様の方法で球
状核(E)を得た。得られた球状核(E)の物性を表2
に示す。
型コーティング装置〔フロイント産業(株)製、CF−
360〕に入れ、エア温度40℃、ローター回転数16
0rpmとし、HPC(低粘度タイプ)水溶液(3%W
/V)200mlを10ml/minの速度で噴霧しな
がら、下記組成粉体を30g/minの速度で供給し、
粉体被覆を行う。その後、エア温度を80℃とし、30
分間処理して乾燥させる。次に、目開き100μmの篩
を通して微粉をカットし、素顆粒を得た。
0℃、ローター回転数200rpmとし、下記組成の水
性懸濁液を40ml/minの速度で噴霧し、徐放性コ
ーティングを行なった。
球形顆粒を得た。得られた球形顆粒の凝集度、コーティ
ング効率の測定結果を表3に表す。
実施例4と同様に操作し、球形顆粒を得た。得られた球
形顆粒の凝集度、コーティング効果の測定結果を表3に
示す。
実施例4と同様に操作し、球形顆粒を得る。得られた球
形顆粒の凝集度、コーティング効果の測定結果を表3に
示す。
実施例4と同様に操作し、球形顆粒を得る。得られた球
形顆粒の凝集度、コーティング効果の測定結果を表3に
示す。
実施例4と同様に操作し、球形顆粒を得る。得られた球
形顆粒の凝集度、コーティング効果の測定結果を表3に
示す。
を減量する以外は、実施例1と同様の方法で球状核
(G)を得た。得られた球状核(G)の物性を表5に示
す。
を減量する以外は、実施例1と同様の方法で球状核
(H)を得た。得られた球状核(H)の物性を表5に示
す。
を減量する以外は、実施例1と同様の方法で球状核
(I)を得た。得られた球状核(I)の物性を表5に示
す。
添加量を減量する以外は、実施例9と同様の方法で球状
核(J)を得た。得られた球状核(J)の物性を表5に
示す。
産業(株)製、商品名)42メッシュ〜32メッシュを
球状核(K)とする。該球状核(K)の物性を表5に示
す。
産業(株)製、商品名)42メッシュ〜32メッシュを
球状核(L)とする。該球状核(L)の物性を表5に示
す。
(H)、(I)を用いる以外は、実施例4と同様に操作
して球形顆粒を得た。得られた球形顆粒の凝集度、コー
ティング効率の測定結果を表6に示す。
(L)を用いる以外は、実施例4と同様に操作して球形
顆粒を得た。得られた球形顆粒の凝集度、コーティング
効率の測定結果を表6に示す。
層コーティング機〔大河原化工機(株)製、UNI G
LATT〕に仕込み、入口温度を60℃として流動させ
ながら、L−アスコルビン酸(和光純薬(株)製)水溶
液(25%W/V)600mlを10ml/minの速
度で噴霧し、L−アスコルビン酸を被覆する。5分間流
動乾燥させて素顆粒を得る。次に防湿コーティングとし
てTC−5〔信越化学(株)製、HPMC〕水溶液(1
0%W/V)150mlを10ml/minの速度で噴
霧し、続いて20分間流動乾燥させる。その後、目開き
100μmの篩を通して微粉をカットし、球形顆粒を得
た。得られた球形顆粒の凝集度、コーティング効率の測
定結果を表7に示す。
は、実施例13と同様に操作し、球形顆粒を得た。得ら
れた球形顆粒の凝集度、コーティング効率の測定結果を
表7に示す。
流動型コーティング装置〔CF−360、フロイント産
業(株)製〕に入れ、エア温度40℃、ローター回転数
160rpmとし、ポリビニルピロリドン(BASF社
製、K−30)水溶液(6%W/V)70mlを7ml
/minの速度で噴霧しながら、下記粉体組成を8g/
minの速度で供給し、粉体コーティングを行なう。そ
の後、エア温度を60℃とし、20分間処理して乾燥さ
せる。次に、目開き100μmの篩を通して微粉をカッ
トし、素顆粒を得る。
純薬(株)製〕 コンスターチ 30g ついで、素顆粒を流動層コーティング機〔大河原化工機
(株〕製、UNI GLATT)に仕込む。入口温度を
60℃として流動させながら、下記組成の水性懸濁液を
20ml/minの速度で噴霧し、コーティングを行な
う。
0g(西独レーム・ファーマ社製) タ ル ク〔和光純薬(株)製〕10g クエン酸トリエチル〔和光純薬(株)製〕6g 蒸 留 水 184g コーティング終了後、40℃の乾燥機に16時間入れ
て、腸溶性球形顆粒を得た。得られた腸溶性球形顆粒の
凝集度、コーティング効率の測定結果を表8に示す。
は、実施例14と同様に操作して球形顆粒を得た。得ら
れた球形顆粒の凝集度、コーティング効率の測定結果を
表8に示す。
出率の測定結果を図1に示す。
する粉体を被覆し、さらにコーティング剤の水溶液ある
いは水性懸濁液を噴霧し乾燥する球形顆粒の製剤方法に
おいて、核として本発明の特定された、吸水能が高く磨
損度が低い球状核を用いることによって、従来の球状核
と比較して、顆粒同士の凝集が1/10程度に減少し、
コーティング効率が5%程度高い、商品価値の高い球形
顆粒を容易に製造することが可能となる。また、本発明
の球形顆粒は、球状核が溶解しないので、従来の球状核
を用いた球形顆粒と異なり、薬物が長時間にわたって一
定速度で溶出する。また、本発明の球状核は崩壊せず、
強度も高いので、体内に球形顆粒を投与した場合、腸内
運動による破壊を受けにくいため、望む溶出パターンが
得やすいという利点もある。
の薬物(テオフィリン)の溶出率を示すグラフである。
Claims (4)
- 【請求項1】 平均重合度が60〜375である結晶セ
ルロースを50%以上含有する薬学的に不活性な球状
核。 - 【請求項2】 吸水能が0.5〜1.5ml/g、真球
度が0.7以上、タッピング見かけ密度が0.65g/
ml以上、磨損度が1%以下、平均重合度が60〜37
5である結晶セルロースを50%以上含有する薬学的に
不活性な球状核。 - 【請求項3】 平均重合度が60〜375である結晶セ
ルロースを50%以上含有する薬学的に不活性な球状
核、該球状核のまわりに薬物を含有する粉体層、該粉体
層のまわりに被膜層を有する球形顆粒。 - 【請求項4】 平均重合度が60〜375である結晶セ
ルロースを50%以上含有する薬学的に不活性な球状核
に、結合剤水溶液を用いて薬物を含有する粉体を被覆
し、さらにコーティング剤の水溶液またはコーティング
剤の水性懸濁液を噴霧し、乾燥させることを特徴とする
球形顆粒の製造方法。
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