JP4785000B2 - コーティング方法 - Google Patents
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Description
本発明は、顆粒をコーティングする方法および該方法によって得ることが可能な製品に関する。
本文献は、ＥＣ（エチルセルロース）およびＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の混合物が、球状顆粒に塗布されるコーティング方法を記載する。活性薬剤成分（ＡＰＩ）を含む球状顆粒は通常、顆粒中に球状化助剤を含む球状化によって、またはノンパレル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）粒子をＡＰＩでコーティングすることによって得られる。知られている方法は、特定の放出プロフィールを再現可能な状態で得るために、球状の造粒物に対する使用に限られている。
米国市場ではペンタサ２５０ｍｇカプセルが存在する。該カプセルは、薬物保持量がメサラジン６６％の球状ペレット剤およびノンパレルペレット剤の混合物を含む。該メサラジンペレット剤は、ＥＣ、ＨＰＭＣおよびアセチル化モノグリセリドが約１２μｍの膜厚でコーティングされている。該カプセルは、ほぼゼロ次の放出プロフィールを示す。
ＥＰ ５４０ ８１３ Ａ１には、アセタゾールアミドを含む球状ペレット剤を、エチルセルロースなどの水不溶性フィルム形成剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性フィルム形成剤の混合物でコーティングし、コーティング剤を形成することについて記載されている。
ＧＢ ２ １６３ ９５７ Ａには、テオフィリンを含むペレット剤を、イソプロパノール、エタノールおよび水を含む溶媒中、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびフタル酸ジ−ｎ−ブチルの混合物でコーティングすることについて記載されている。該ペレット剤の粒度は直径で定義されている。
ＵＳ ５ １８８ ８４１には、球状ペレット剤をエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングし、修飾放出製剤を得ることについて記載されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける試験では、ケトプロフェンは通常の生理的ｐＨ値で、延長されたほぼ線形の放出率を示す。
顆粒の種類または不均一な形状に関係なく、工業規模で球状顆粒をコーティングするための、低コストで再現可能な方法が必要とされている。
本発明は、造粒物の形状に依存しない、造粒物に適用可能なコーティング方法を提供する。特に本発明は、押出機から直接得られる、細長形状または円筒形の造粒物に適している。また本発明は、例えばゼロ次など制御可能で、再現可能な放出プロフィールを、工業規模で得るための、簡単でコスト効率の良い方法を提供する。驚いたことに、該方法はメサラジンの押出形成物に適しており、しかも薬物保持量が多い場合においても適していることを示している。
本発明は、コーティング方法および該方法によって得ることが可能な製品を提供する。
ある好ましい態様によれば、本発明は、２種のポリマー、ポリマーＩおよびポリマーＩＩを含むコーティング混合物で、メサラジンを含む顆粒をコーティングする方法に関する。該ポリマーＩは、該ポリマーＩＩがない状態で、該顆粒の周りに閉鎖膜を形成することができるように選択され、該ポリマーＩＩは、該コーティング混合物において水溶性の細孔形成剤として作用するように選択される。ここで、
ａ）ポリマーＩの量は、ポリマーＩＩがない状態で、閉鎖膜を形成するように調節され、
ｂ）該コーティング混合物中のポリマーＩＩの量は、メサラジンの制御放出を示すコーティング顆粒を得るように調節される。
ａ）ポリマーＩの量は、ポリマーＩＩがない状態で、閉鎖膜を形成するように調節され、
ｂ）該コーティング混合物中のポリマーＩＩの量は、メサラジンの制御放出を示すコーティング顆粒を得るように調節される。
制御放出とは活性物質が徐々に放出されることを含意する。メサラジンの場合、これは以下に定義する標準条件に従って測定されることが可能であり、通常１５分後に９０％未満が放出し、８時間後に１０％以上が放出する。ある態様によれば、本発明は、該コーティング混合物中のポリマーＩＩの量を変更することにより、該放出を制御することを提供する。
水溶性の細孔形成剤とは、水溶性の賦形剤であり、ＡＰＩを含む組成物を覆う水不溶性の被覆膜中に混合することが可能である。水および／または緩衝液に溶解する該水溶性の細孔形成剤によって、該被覆膜中に細孔が形成され、ＡＰＩの放出が可能になる。
ある態様によれば、本方法は２ステップの方法として説明することができ、コーティングしていない顆粒は基体として使用される。したがって、本方法には以下が含まれる。
Ａ）ポリマーＩの必要量は、閉鎖膜が得られるまで、すなわち８時間で１０％未満、好ましくは５％未満のメサラジンが放出されるまで、コーティングしていない顆粒に量を増やして塗布することにより調節される。該放出は、下記の標準条件に従って測定されることが好ましい。
Ｂ）ポリマーＩおよびポリマーＩＩの混合物は以下のように作られる。この混合物は、ステップＡ）において見出したポリマーＩの量が塗布されることを保証する量で、コーティングしていない顆粒に塗布される。該混合物中のポリマーＩＩの含有量は、ゼロ次の放出プロフィールが達成されるまで増加させる。
ある態様によれば、本発明は、ａ）においてポリマーＩの量が、ポリマーＩＩがない状態で、閉鎖膜を形成するのに必要な最小量に調節される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇを水に溶解して１０００ｍＬの溶液にし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５０±０．０５に調整することにより調製された０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ２４による装置２において１００ｒｐｍで撹拌するものとして定義された標準条件に従って測定したとき、得られた該コーティング顆粒が、
ａ）１時間で５％〜２５％、
ｂ）２時間で３０％〜５０％、
ｃ）４時間で６０％〜９０％および
ｄ）８時間で８５％以上、
のメサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す方法に関する。本発明では、この条件を「標準条件」と呼ぶことにする。
ａ）１時間で５％〜２５％、
ｂ）２時間で３０％〜５０％、
ｃ）４時間で６０％〜９０％および
ｄ）８時間で８５％以上、
のメサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す方法に関する。本発明では、この条件を「標準条件」と呼ぶことにする。
ある態様によれば、本発明は、標準条件に従って測定したとき、得られた該コーティング顆粒が、１５分間に２５％未満、および４時間で６０％以上のメサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング顆粒が、４０、５０、６０、７０、および８０％から選択され、好ましくは約６０％のメサラジン量が少なくとも放出されるまで、メサラジンのほぼゼロ次の放出プロフィールを示す方法に関する。
「ゼロ次の放出」という用語は、一定の、線形性の、持続性の、徐放性の、および制御された、ＡＰＩの放出率、すなわち、ＡＰＩの質量のプロットと時間との関係が線形であることを意味する。実際に適用する場合、ＡＰＩの放出は、９０％のＡＰＩが放出されるまで、約０．９９の相関係数を有する一次方程式で近似されるものである。
「ほぼゼロ次の放出」という用語は、ゼロ次の放出に関して、ＡＰＩの放出量の相対偏差が、２０、１５、１０、５、３、２、および１％から選択される相対偏差まで生じ得るということを表すために用いられる。
ある態様によれば、本発明は、上記条件下で測定したとき、
ｉ）１時間で２０％放出し、
ｉｉ）２時間で４２％放出し、
ｉｉｉ）４時間で７７％放出し、
ｉｖ）８時間で１００％放出する
メサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を有する標準と比較して、該コーティング顆粒が、３０を超え、好ましくは４０を超え、より好ましくは５０を超える類似係数ｆ２を有する方法に関する。
ｉ）１時間で２０％放出し、
ｉｉ）２時間で４２％放出し、
ｉｉｉ）４時間で７７％放出し、
ｉｖ）８時間で１００％放出する
メサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を有する標準と比較して、該コーティング顆粒が、３０を超え、好ましくは４０を超え、より好ましくは５０を超える類似係数ｆ２を有する方法に関する。
類似係数ｆ２は
式中、ｎは平均溶出率を比較する時点の数、Ｒ（ｔ）は標準の活性成分平均溶出率、およびＴ（ｔ）は本発明による製剤の活性成分平均溶出率である。該類似係数は通常、５０〜１００の範囲にある場合が良いとされているが、本発明の目的においては、さらに小さい値、例えば３０を超えるかまたは４０であってもよい。
ある態様によれば、本発明は、該顆粒が非球状であり、好ましくは押出しによって得られる方法に関する。
本発明によるコーティングは、ＷＯ０３／０３２９５２Ａｌ、米国出願番号６０／４６４６４９または欧州特許出願０３３８８０２３．８．に従って製造された造粒物に適用されることが好ましい。かかる造粒物は、本発明による方法に特に適した表面を有する。
ある態様によれば、本発明は、コーティングしていない顆粒が少なくとも１．１、好ましくは１．２５〜１０、１．３〜５、１．５〜４．０、１．７〜３．７、２．０〜３．４、２．２〜３．２、２．４〜３．０、２．６〜２．８から選択される平均縦横比を有する方法に関する。
１を超える平均縦横比を有する、コーティングしていない顆粒は、当然押出しによるので製造するのが容易である。さらに、組成物中に球状化助剤を含む必要がないので、押し出された顆粒は薬物保持量が多くなる。
該縦横比は、該顆粒を平面上に広げることにより測定でき、個々の顆粒の最長丈を上から測定し、さらに該最長丈に垂直な幅を同様に測定する。該縦横比は、該最長丈／該垂直幅と定義される。
ある態様によれば、本発明は、該顆粒の該平均最長丈が、０．５〜１０、１〜８、２〜７、３〜６、および４〜５ｍｍから選択される方法に関する。ある態様によれば、本発明は、該顆粒の該平均幅が、０．５〜２、０．６〜１．８、０．７〜１．５、および０．８〜１ｍｍから選択される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、１０００〜１１８０の篩値を有する、該コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、５〜５０％、１５〜４０％、２０〜３５％、２４〜３０％、および２６〜２８％から選択される方法に関する。他に特に記載がなければ、割合および比はすべて重量／重量での値である。
１０００〜１１８０の篩値とは、該顆粒が１１８０の篩（１．１８０ｍｍ）を通過するが、１０００の篩は通過しないという意味である。
ある態様によれば、本発明は、７１０〜１０００の篩値を有する、該コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、２５〜９０％、３５〜７５％、４５〜６５％、５２〜６０％、および５５〜５７％から選択される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、７１０〜１１８０の篩値を有する、該コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、３０〜９９％、５０〜９７％、６５〜９５％、７５〜９０％、８０〜８６％、および８２〜８４％から選択される方法に関する。
正しい篩値を選ぶことは、患者のコンプライアンスを改良することを含め、多くの理由で重要である。非常に小さい、および／または非常に大きい顆粒は、製造中に取扱いにくい場合がある。また、非常に小さい顆粒は、静電気を伴うことがよくある。さらに、粒径に大きなばらつきがあれば、一様な製品を得るのが困難であろう。特に、指示された範囲限界に従われない場合には、所望の制御放出を与えるよう均一にコーティングするのが困難である可能性がある。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩがエチルセルロースおよびポリメタクリレートから選択される方法に関する。ポリメタクリレートの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＲＳがある。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩがエチルセルロースであり、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、２０〜７０、３０〜６５、４０〜５５、４５〜５０、４６〜４９、および４７〜４８ｍｇから選択される量で塗布される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩがエチルセルロースであり、該コーティングしていない顆粒の比表面積に従って調節され、０．７４〜０．８１、０．７０〜０．８５、０．６０〜０．９０、０．５０〜１．００、０．４０〜１．１０、および０．３０〜１．２０ｍｇ／ｃｍ２から選択される量で塗布される方法に関する。
所望の放出プロフィールは、該比表面積に従って、使用されるコーティング材料の量を調節することにより得られることが明らかにされた。
該比表面積は、“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｒｍｅａｍｅｔｒｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｆｏｒ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏａｒｓｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、１９９０、６３、ｐ．１８９〜１９９”に従って、パーミアメトリー法で測定することが可能である。
同時係属中の特許出願ＰＣＴ／ＤＫ０１／００６７７に従って得られた顆粒が特に好ましく、比表面積の測定および、その後のコーティングを容易にするような滑らかな表面を有する。
該顆粒に塗布する必要のあるコーティング量を決定し得るために、該表面積を測定する。表面積当たりのコーティング量と溶出率プロフィールとの、測定された相関性に基づいて、必要とされるコーティング量が、測定された顆粒の表面積から予測できる。この量は、装置および賦形剤など使用される正確な条件によって決まるので、試行錯誤によって調節される。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩＩが、ＨＰＭＣまたはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの水溶性ポリマーである方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩＩがＨＰＭＣであり、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、５０〜２５０、７５〜２２５、１００〜２００、１２５〜１９０、１３５〜１８５、１５０〜１８０、１６０〜１７５、および１６６〜１７０ｍｇから選択される量で塗布される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩＩがＨＰＭＣであり、該コーティングしていない顆粒の比表面積に従って調節され、２．６〜３．２、２．４〜３．４、２．２〜３．６、２．０〜３．８、１．５〜４．０、１．０〜５．０、および０．５〜６．０ｍｇ／ｃｍ２から選択される量で塗布される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該ポリマーＩと該ポリマーＩＩとの重量比が、１．５〜８：１、２〜７：１、３〜６：１、４〜５：１、および約４．５：１から選択される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング混合物が０．５〜４％、好ましくは１〜３％、より好ましくは約２％のポリマーＩを含む方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング混合物が６〜８％、好ましくは６．７５〜７．５０％、最も好ましくは約７．００〜７．２５％のポリマーＩＩを含む方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング混合物が、イソプロパノール、アセトン、エタノール、水、アセトンと水との混合物、およびエタノールと水との混合物から選択される溶媒を含む方法に関する。溶媒の選択はポリマーＩの選択によって決まる。エチルセルロースはエタノール、アセトン、クロロホルムおよびトルエンなどの有機溶媒に溶ける。ラテックス系または疑似ラテックス系では、有機溶媒の必要なくエチルセルロース被膜を作るために、ＡｑｕａｃｏａｔまたはＳｕｒｅｌｅａｓｅなどのエチルセルロースの水性ポリマー分散液を使用してもよい。水性エチルセルロース分散液は、環境面で有利であり安全であるが、コーティング加工中に高い乾燥能力を必要とする。さらに、添加剤が該コーティング分散液中に必要な場合があり、これによりコーティング製品の重量が増加する可能性がある。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング混合物が、さらに可塑剤、好ましくはアセチル化モノグリセリドをさらに含む方法に関する。可塑剤は製品調製の再現性を向上させることが可能である。ある態様によれば、本発明は、該可塑剤がアセチル化モノグリセリドであり、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、１〜２０、２〜１５、３〜１０、および４ｍｇから選択される量で塗布される方法に関する。好ましい量は、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり４ｍｇである。ある態様によれば、本発明は、該可塑剤がアセチル化モノグリセリドであり、該コーティングしていない顆粒の比表面積に従って調節され、０．０６３〜０．０７７、０．０６０〜０．０８０、０．０５５〜０．０８５、０．０５０〜０．０９０、０．０４０〜０．１０、０．０３０〜０．１１、および０．０２０〜０．１２ｍｇ／ｃｍ２から選択される量で塗布される方法に関する。
ある態様によれば、本発明は、該コーティング顆粒の該コーティング混合物の膜厚が、５〜１００、１０〜８０、１２〜６０、１４〜４０、１５〜３６、１６〜３３、１７〜３０、１８〜２７、１９〜２５、２０〜２４、２１〜２３、および約２２μｍから選択される方法に関する。該膜厚は、顆粒が均一にコーティングされるのを保証するために、１３μｍを超えるのが好ましい。
被覆膜の厚さは造粒物で測定することが可能であり、３つの顆粒に関し、各顆粒について５回測定し、この異なった測定値の平均を取ることにより行う。該測定は、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）を用い、顆粒の横断面像で行うことができる。
ある態様によれば、本発明は、該顆粒が、少なくとも４０、好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６０、好ましくは少なくとも７０、より好ましくは少なくとも８０、好ましくは８５〜９９、より好ましくは９０〜９８、好ましくは９３〜９７、より好ましくは９４〜９６、最も好ましくは約９５重量％のメサラジンを含む方法に関する。
かかる顆粒およびこれらの製造については、ＷＯ０３／０３２９５２に記載されており、より具体的には米国出願番号６０／４６４６４９および欧州特許出願０３３８８０２３．８．に記載されている。
ある態様によれば、本発明は、該顆粒が、アカシア、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、庶糖、デンプンおよびこれらのいずれかの混合物から選択される、薬学的に許容できる結合剤を含む方法に関する。ポビドン（ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）が好ましい。
ある態様によれば、本発明は、該顆粒が、１〜１０、２〜８、３〜７、４〜６、および約５重量％からなる群から選択される量の、薬学的に許容できる結合剤を含む方法に関する。
該造粒物は、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、着香剤、保存剤および着色剤から選択される、さらに少なくとも１種の添加剤を場合によって含むことも可能である。代表例は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”、Ｅｄ． Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、３ｒｄ Ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＵＳＡ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ＵＫ、２０００中で見つけることができる。
ある態様によれば、本発明は、本発明のうちの他のいずれの態様による方法によっても得ることが可能な製品に関する。ある態様によれば、本発明は、サシェ、カプセルおよび錠剤から選択される提示形態で、好ましくはサシェの形態で提示される該製品に関する。ある態様によれば、本発明は、０．２５０、０．５、１．０、１．５、２、３、４、５、６、８、および１０ｇからなる群から選択されるメサラジン総量を含む該製品に関する。
ある態様によれば、本発明は、腸疾患、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療用の該製品を製造するために、メサラジンを使用することに関する。
ある態様によれば、本発明は、該製品を投与することを含む、腸疾患、好ましくはクローン病または潰瘍性大腸炎の治療方法に関する。
以下の実施例は、本発明を限定するというよりも、むしろ明瞭にするために提供されるものである。
１バッチ分のコーティングしていない顆粒を、メサラジン１００ｋｇ当たりで計算して、以下のとおり形成した。
コーティングしていない顆粒の製造方法は、同時係属中の、米国特許出願番号６０／４６４６４９および欧州特許出願番号０３３８８０２３．８．に記載されている製造方法に忠実に従う。
該コーティングしていない顆粒の製造工程は、６つの工程に分けることができる。
１．造粒液の調製
２．水およびＰＶＰを用いたメサラジンの造粒
３．押出し
４．流動層乾燥
５．粉砕
６．篩過
１．造粒液の調製
２．水およびＰＶＰを用いたメサラジンの造粒
３．押出し
４．流動層乾燥
５．粉砕
６．篩過
製造機器 機能
ＮＩＣＡ押出機Ｅ２２０ 押出し
Ｒｏｔｏｓｔａｔ Ｔ０５ 混合
ＮＩＲＯ流動層乾燥装置 乾燥
Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ１０ 粉砕
Ｍｏｇｅｎｓｅｎ篩 篩過
ＮＩＣＡ押出機Ｅ２２０ 押出し
Ｒｏｔｏｓｔａｔ Ｔ０５ 混合
ＮＩＲＯ流動層乾燥装置 乾燥
Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ Ｕ１０ 粉砕
Ｍｏｇｅｎｓｅｎ篩 篩過
工程１
造粒液１バッチ分用に、水をＭｕｅｌｌｅｒドラム中に充填する。混合機を所定の位置に据え、起動させる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をこの水の上にゆっくりと散布し、混合機はＰＶＰが完全に溶解するまで、決められた時間運転させておく。
造粒液１バッチ分用に、水をＭｕｅｌｌｅｒドラム中に充填する。混合機を所定の位置に据え、起動させる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をこの水の上にゆっくりと散布し、混合機はＰＶＰが完全に溶解するまで、決められた時間運転させておく。
工程２および工程３
メサラジンをプロディマ社製の振動ホッパーに投入し、コンベヤを用いてメサラジンをベルト式定量供給装置まで輸送する。この定量供給装置は、メサラジンを適量に分けてＮｉｒｏ連続ライン中に送る。Ｎｉｒｏラインの最初の部分において、メサラジンおよびＰＶＰの水溶液が混合され、湿塊となり、その後押出機内に輸送される。メサラジンおよびＰＶＰ／水の湿塊が、０．９ｍｍの篩目を通って押し出された後、顆粒が流動層乾燥装置内に直接落下する。
メサラジンをプロディマ社製の振動ホッパーに投入し、コンベヤを用いてメサラジンをベルト式定量供給装置まで輸送する。この定量供給装置は、メサラジンを適量に分けてＮｉｒｏ連続ライン中に送る。Ｎｉｒｏラインの最初の部分において、メサラジンおよびＰＶＰの水溶液が混合され、湿塊となり、その後押出機内に輸送される。メサラジンおよびＰＶＰ／水の湿塊が、０．９ｍｍの篩目を通って押し出された後、顆粒が流動層乾燥装置内に直接落下する。
工程４
流動層乾燥装置は、２つの主要な部分に分けられる。第一部分では、この表面上で顆粒同士がくっつかないように乾燥される。流動層のこの部分において、顆粒のランダム混合が行われる。一定の滞留時間が過ぎた後、顆粒は乾燥装置の第二部分に移送され、そこで、実際に乾燥が行われる。この乾燥装置の第二部分では、乾燥空気を用いることにより、顆粒が乾燥装置の中を通過する。顆粒が乾燥すると、流動層の下に設置されているドラム内に落下することになる。流動層は、流動層における全滞留時間が約２．５時間であるように作られている。
流動層乾燥装置は、２つの主要な部分に分けられる。第一部分では、この表面上で顆粒同士がくっつかないように乾燥される。流動層のこの部分において、顆粒のランダム混合が行われる。一定の滞留時間が過ぎた後、顆粒は乾燥装置の第二部分に移送され、そこで、実際に乾燥が行われる。この乾燥装置の第二部分では、乾燥空気を用いることにより、顆粒が乾燥装置の中を通過する。顆粒が乾燥すると、流動層の下に設置されているドラム内に落下することになる。流動層は、流動層における全滞留時間が約２．５時間であるように作られている。
工程５
乾燥顆粒が入っているドラムは、粉砕機の上部に逆さまに設置されており、顆粒がスクリーンを使用して徐々に粉砕される。このスクリーンは非常に長い顆粒を単に破砕するだけのものである。顆粒は粉砕機を通り抜けドラム内に落下する。
乾燥顆粒が入っているドラムは、粉砕機の上部に逆さまに設置されており、顆粒がスクリーンを使用して徐々に粉砕される。このスクリーンは非常に長い顆粒を単に破砕するだけのものである。顆粒は粉砕機を通り抜けドラム内に落下する。
工程６
実は粉砕工程で平均よりも小さな顆粒が少量発生するために、Ｍｏｇｅｎｓｅｎ振動篩を使用して、顆粒を篩にかける。顆粒のうち０．８ｍｍのスクリーンを通過するものは、廃棄されるか、または再加工用に集められ、ラベル付き密閉容器に保管される。
実は粉砕工程で平均よりも小さな顆粒が少量発生するために、Ｍｏｇｅｎｓｅｎ振動篩を使用して、顆粒を篩にかける。顆粒のうち０．８ｍｍのスクリーンを通過するものは、廃棄されるか、または再加工用に集められ、ラベル付き密閉容器に保管される。
１バッチ分のコーティング顆粒は、上記のコーティングしていないメサラジン顆粒を用いて製造された。該コーティング顆粒は、以下のとおり形成された。
成分 量
コーティングしていないメサラジン顆粒 ５００ｇ
アセトン １０３５．７ｇ＊
精製水 ５４．５ｇ＊
エチルセルロース ２４．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８４．０ｇ
アセチル化モノグリセリド １．８ｇ
＊製造中に蒸発する。
コーティングしていないメサラジン顆粒 ５００ｇ
アセトン １０３５．７ｇ＊
精製水 ５４．５ｇ＊
エチルセルロース ２４．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８４．０ｇ
アセチル化モノグリセリド １．８ｇ
＊製造中に蒸発する。
顆粒をコーティングする製造工程は、３つの工程に分けることができる。
１．造粒液の調製
２．コーティング
３．乾燥
１．造粒液の調製
２．コーティング
３．乾燥
製造機器 機能
ＩＫＡＭＡＧマグネチックスターラー 混合
Ｓｔｒｅａ−１コーティング装置 コーティング
Ｍｅｍｍｅｒｔ恒温乾燥器 乾燥
ＩＫＡＭＡＧマグネチックスターラー 混合
Ｓｔｒｅａ−１コーティング装置 コーティング
Ｍｅｍｍｅｒｔ恒温乾燥器 乾燥
工程１
コーティング液１バッチ分用に、アセトン／水（９５／５）の混合溶媒をビーカーに入れる。マグネチックスターラーで撹拌しながら、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセチル化モノグリセリドを、１種類ずつ別々に該溶媒に加える。このコーティング液を一晩撹拌下で放置する。
コーティング液１バッチ分用に、アセトン／水（９５／５）の混合溶媒をビーカーに入れる。マグネチックスターラーで撹拌しながら、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセチル化モノグリセリドを、１種類ずつ別々に該溶媒に加える。このコーティング液を一晩撹拌下で放置する。
エチルセルロースの量は、ＨＰＭＣがない状態で、閉鎖膜を形成するのに必要な最小量に調節され、一方コーティング混合物中のＨＰＭＣの量は、メサラジンの制御放出を示すコーティング顆粒を得るように調節される。
工程２
篩にかけられた顆粒５００ｇを、Ｓｔｒｅａ−１実験用コーティング装置中で、アセトンおよび水（９５／５）の混合物中に溶解した、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセチル化モノグリセリドからなるコーティング液でコーティングする。
篩にかけられた顆粒５００ｇを、Ｓｔｒｅａ−１実験用コーティング装置中で、アセトンおよび水（９５／５）の混合物中に溶解した、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセチル化モノグリセリドからなるコーティング液でコーティングする。
風量： ４５〜５０ｍ３／ｈ
噴霧圧力： １．５ｂａｒ
吹出圧力： ５ｂａｒ
乾燥温度： ７０℃
ポンプ速度：２３ｇ／ｌ
噴霧圧力： １．５ｂａｒ
吹出圧力： ５ｂａｒ
乾燥温度： ７０℃
ポンプ速度：２３ｇ／ｌ
工程３
コーティング工程の後、コーティング顆粒をトレイに積み、オーブンに入れ、９０℃で２４時間乾燥する。
コーティング工程の後、コーティング顆粒をトレイに積み、オーブンに入れ、９０℃で２４時間乾燥する。
この製造手順に従い、このバッチにより概ね以下の組成を有する造粒物を得た。
メサラジン ７８．１％
ポビドン ３．９％
エチルセルロース ３．９％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １３．８％
アセチル化モノグリセリド ０．３％
ポビドン ３．９％
エチルセルロース ３．９％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １３．８％
アセチル化モノグリセリド ０．３％
引用された参照文献はすべて、本明細書によって完全に組み込まれる。
Claims (34)
- メサラジンを含む顆粒をコーティングする方法であり、
メサラジンを含む顆粒をポリマーＩおよびポリマーＩＩを含むコーティング混合物でコーティングすることを含み、前記ポリマーＩは前記顆粒の周りに閉鎖膜を形成し、前記ポリマーＩＩは前記コーティング混合物において水溶性の細孔形成剤として作用し、
ａ）前記コーティング混合物中のポリマーＩの量は、ポリマーＩＩがない状態で、前記顆粒の周りに閉鎖膜を形成するのに有効な量であり、
ｂ）前記コーティング混合物中のポリマーＩＩの量は、メサラジンの制御放出を示すコーティング顆粒を得るのに有効な量である
前記方法。 - ポリマーＩの量が、ポリマーＩＩがない状態で、８時間で１０％未満のメサラジンを放出させるのに有効な量である請求項１に記載の方法
（放出は、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇを水に溶解して１０００ｍＬの溶液にし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５０±０．０５に調整することにより調製された０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ２４による装置２において１００ｒｐｍで撹拌するものとして定義された標準条件に従って測定する。）。 - ポリマーＩの量が、ポリマーＩＩがない状態で、前記顆粒の周りに閉鎖膜を形成するのに必要な最小量である請求項１または２に記載の方法。
- 標準条件に従って測定したとき、得られた前記コーティング顆粒が、
１時間で５％から２５％、
２時間で３０％から５０％、
４時間で６０％から９０％および
８時間で８５％以上、
のメサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す請求項１から３のいずれかに記載の方法
（前記標準条件は、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇを水に溶解して１０００ｍＬの溶液にし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５０±０．０５に調整することにより調製された０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ２４による装置２において１００ｒｐｍで撹拌するものとして定義される。）。 - 標準条件に従って測定したとき、得られた前記コーティング顆粒が、１５分間で２５％未満、および４時間で６０％以上のメサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出特性を示す請求項１から４のいずれかに記載の方法
（前記標準条件は、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇを水に溶解して１０００ｍＬの溶液にし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５０±０．０５に調整することにより調製された０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ２４による装置２において１００ｒｐｍで撹拌するものとして定義される。）。 - コーティング顆粒が、少なくとも、４０、５０、６０、７０、および８０％から選択される量のメサラジンが放出されるまで、ほぼゼロ次のメサラジンの放出プロフィールを示す請求項１から５のいずれかに記載の方法。
- 標準条件に従って測定したとき、
１時間で２０％放出し、
２時間で４２％放出し、
４時間で７７％放出し、
８時間で１００％放出する
メサラジンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性を有する標準と比較して、コーティング顆粒が、３０を超える、４０を超える、又は５０を超える類似係数ｆ2を有する請求項１から６のいずれかに記載の方法
（前記標準条件は、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム１ｇを水に溶解して１０００ｍＬの溶液にし、１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５０±０．０５に調整することにより調製された０．０５Ｍ、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中、ＵＳＰ２４による装置２において１００ｒｐｍで撹拌するものとして定義される。）。 - 顆粒が押出しによって得られる請求項１から７のいずれかに記載の方法。
- 顆粒が押出しによって得られるとき、非球状、細長形状、又は円筒形である請求項１から８のいずれかに記載の方法。
- コーティングしていない顆粒が、少なくとも１．１、１．２５〜１０、１．３〜５、１．５〜４．０、１．７〜３．７、２．０〜３．４、２．２〜３．２、２．４〜３．０、および２．６〜２．８から選択される平均縦横比を有する請求項１から９のいずれかに記載の方法。
- １０００〜１１８０の篩値を有する、コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、５〜５０％、１５〜４０％、２０〜３５％、２４〜３０％、および２６〜２８％から選択される請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
- ７１０〜１０００の篩値を有する、コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、２５〜９０％、３５〜７５％、４５〜６５％、５２〜６０％、および５５〜５７％から選択される請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
- ７１０〜１１８０の篩値を有する、コーティングしていない顆粒の割合が、０〜１００％、３０〜９９％、５０〜９７％、６５〜９５％、７５〜９０％、８０〜８６％、および８２〜８４％から選択される請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーＩが、エチルセルロースおよびポリメタクリレートから選択される請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーＩがエチルセルロースであり、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、３０〜６５、４０〜５５、４５〜５０、４６〜４９、および４７〜４８ｍｇから選択される量で塗布される請求項１４に記載の方法。
- 前記ポリマーＩがエチルセルロースであり、コーティングしていない顆粒の比表面積に基いて、０．７４〜０．８１、０．７０〜０．８５、０．６０〜０．９０、０．５０〜１．００、０．４０〜１．１０、０．３０〜１．２０、０．２５〜０．３０、０．２７〜０．７５、０．３５〜０．４０、０．４５〜０．６０、および０．５５〜０．７０ｍｇ／ｃｍ2から選択される量で塗布される請求項１４に記載の方法。
- 前記ポリマーＩＩが、ＨＰＭＣおよびＰＥＧから選択される請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリマーＩＩがＨＰＭＣであり、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、５０〜２５０、７５〜２２５、１００〜２００、１２５〜１９０、１３５〜１８５、１５０〜１８０、１６０〜１７５、および１６６〜１７０ｍｇから選択される量で塗布される請求項１７に記載の方法。
- 前記ポリマーＩＩがＨＰＭＣであり、コーティングしていない顆粒の比表面積に基いて、２．６〜３．２、２．４〜３．４、２．２〜３．６、２．０〜３．８、１．５〜４．０、１．０〜５．０、および０．５〜６．０ｍｇ／ｃｍ2から選択される量で塗布される請求項１７に記載の方法。
- 前記コーティング混合物が、０．３〜５重量％、０．５〜４重量％、０．７〜３．３重量％、１〜３重量％、１．２〜２．８重量％、１．５〜２．５重量％、１．７〜２．３重量％、および２重量％から選択される量のポリマーＩを含む請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 前記コーティング混合物が、４〜１０重量％、５〜９重量％、６〜８重量％、６．７５〜７．５０重量％、および７．００〜７．２５重量％から選択される量のポリマーＩＩを含む請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
- 前記コーティング混合物が、イソプロパノール、アセトン、エタノール、水、アセトンと水との混合物、およびエタノールと水との混合物から選択される溶媒を含む請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
- 溶媒がアセトンと水との混合物を含み、アセトンと水との比が９０：１０〜９９：１又は９５：５である請求項２２に記載の方法。
- 前記コーティング混合物が、可塑剤をさらに含む請求項１から２３のいずれかに記載の方法。
- 前記可塑剤がアセチル化モノグリセリドである請求項２４記載の方法。
- 前記可塑剤が、コーティングしていない顆粒１ｇ当たり、１〜２０、２〜１５、３〜１０、および４ｍｇから選択される量で塗布される請求項２５に記載の方法。
- 前記可塑剤が、コーティングしていない顆粒の比表面積に基き、０．０６３〜０．０７７、０．０６０〜０．０８０、０．０５５〜０．０８５、０．０５０〜０．０９０、０．０４０〜０．１０、０．０３０〜０．１１、および０．０２０〜０．１２ｍｇ／ｃｍ2から選択される量で塗布される請求項２５に記載の方法。
- 前記コーティング顆粒の前記コーティング混合物の厚みが、５〜１００、１０〜８０、１２〜６０、１４〜４０、１５〜３６、１６〜３３、１７〜３０、１８〜２７、１９〜２５、２０〜２４、２１〜２３、および２２μｍから選択される請求項１から２７のいずれかに記載の方法。
- 前記顆粒が、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、８５〜９９、９０〜９８、９３〜９７、９４〜９６、及び９５重量％から選択される量のメサラジンを含む請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
- 前記顆粒が、１〜１０、２〜８、３〜７、４〜６、および５重量％からなる群から選択される量の薬学的に許容できる結合剤を含む請求項１から２９のいずれかに記載の方法。
- 請求項１から３０のいずれかに記載の方法によって得ることが可能な製品。
- サシェ、カプセルおよび錠剤の形態から選択される請求項３１に記載の製品。
- ０．２５０、０．５、１．０、１．５、２、３、４、５、６、８、および１０ｇからなる群から選択されるメサラジン総量を含む請求項３１または３２に記載の製品。
- クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む腸疾患を治療するためのメサラジン含有医薬製剤であって、請求項１から３０のいずれかに記載の方法でコーティングされた医薬製剤。
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