JP2000516946A - ミルナシプランの持続性放出を伴うガレヌス製剤形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、多数の微小顆粒が集まったマルチ粒子形態を有し、かつミルナシプランが６０ないし１４０ｍｇの１日１回用量で径口投与される長期放出性ガレヌス製剤形態に関し、各微顆粒が結合剤ならびに１５０から１０００μｇのミルナシプラン含有する粒径２００から２０００μｍのサッカロースおよび／または澱粉核を含む活性微小球を有し、また水不溶性で生理学的液体には浸透性の少なくとも一種のポリマー由来の厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微顆粒が被覆されて成り、上記ガレヌス製剤形態が次のパターン：２時間での放出用量が１０から５５％、４時間での放出用量が４０から７５％、８時間での放出用量が７０から９０％、１２時間での放出用量８０から１００％に該当するin vitroでの放出を可能ならしめる、上記長期放出性ガレヌス製剤形態に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ミルナシプランの持続性放出を伴うガレヌス製剤形態 本発明主題は、特定抗うつ薬、すなわちミルナシプラン（Milnacipran）の１ 日１回の経口投与を可能にするための、調節された放出性を有する微顆粒型マル チ粒子形態の開発に関する。 本発明の新規性はこの微顆粒または微小球形態の設計にあり、これは次の： −微顆粒当りのミルナシプラン； −被覆フイルムの物理化学的特性；および −このフイルムの厚さ； の組合わせにより、水溶性が８００ｇ／ｌに近い分子の放出を、in vitroにおい て何時間にも亙って予想外にも制御することを可能にし、これにより、この物質 （entity）の１回での用量投与を可能ならしめる。 ミルナシプランおよびそのＣｉｓ 鏡像異性体は塩酸塩の形態で存在し、その 水溶解性は８００ｇ／ｌに近い。リン酸二カルシウム、カルシウムカルボキメチ ルセルロースおよびポリビニルピロリドンと共に処方され、ゼラチンカプセル中 にパックされた、著しく可溶性の最近のこれら分子は、一般にこの５０ｍｇミル ナシプラン形態からの放出がin vitroで３０分で完了するので、ゼラチンカプセ ルを朝夕各１個服用しなければならず、この目的を達成し得ない。 対照的かつ予想外にも、本発明は、多数の微顆粒が集まったマルチ粒子形態で 提供され、かつミルナシプランが６０ないし２４０ｍｇの１日１回用量で経口投 与される長期放出性ガレヌス製剤形態（galenic form）に関し、各微小顆粒が結 合剤および１５０から１０００μｇのミルナシプランを含有する粒径２００から ２０００μｍスクロースおよび／または澱粉コアを含む活性微小球を有し、また 水不溶性であるが生理学的液体には浸透性の少なくとも一種のポリマーに基づく 厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微顆粒が被覆されて成り、さらに上記ガ レヌス製剤形態が次のパターン： ＊２時間中の放出用量が１０から５５％ ＊４時間中の放出用量が４０から７５％ ＊８時間中の放出用量が７０から９０％ ＊１２時間中の放出用量が８０から１００％ に該当するin vitroでの放出を可能ならしめる、上記長期放出性ガレヌス製剤形 態に関するものである。 ６０ｍｇから２４０ｍｇ、一層正確にはラセミ形態のミルナシプラン１２０ｍ ｇから成る１用量、または右旋性Ｃｉｓ誘導体の治療的等価（equivalent）の用 量を含む微顆粒形態は、血漿濃度値を一様にしながら、治療活性を昼夜に亙って 維持させ得る。 先ず第一にミルナシプランすなわち新規抗うつ薬（特許ＦＲ2,508,035号、Ｅ Ｐ200,638号およびＦＲ2,640,972号公報）は、ドーパミンに対する影響なしにノ ルアドレナリンおよびセロトニン捕捉の混合阻害を可能ならしめるために、新規 の薬理学的活性を示すことが想起されるはずである。 その化学構造は、シスおよびトランス型異性構造を分子に授ける二つの不斉炭 素を明らかにし、これについてこの二つのシス鏡像異性体が活性形態であり、好 ましくは合成で得られることが証明されている。 これらのシス誘導体の場合、右旋性形態が左旋性形態よりも一層活性であるこ とも証明されている。 したがって、この形態からの拡散プロセスに関与する物理化学的性質が同一に 留まるので、ラセミ分子ミルナシプランのみでなく、またこの二つのシス鏡像異 性体にも本発明主題は適用される。 ミルナシプランおよびそのシス鏡像形態は８５％を超す絶対生物学的利用能と ７から９時間の生物学的半減期を示し、これらの諸性質は薬物動態学的見地から は１日１服の長期放出形態の設計を用いても完全に矛盾がないことを示す。 一般的には長期放出性微顆粒の技術的製造では、二つの明確に区別された工程 、すなわち： −活性微小球製造段階；および −活性微小球フイルム被覆段階； が考慮されるべきである。 活性微小球の製造には次の各種技法が使用できる： ＊パン（pan）中での固定（mounting）：”ノンパレル”（nonpareils）とも呼 称されるスクロースコアまたはスクロースと澱粉のコア上に粘結剤を用いて活性 配合物を散布することから成る； ＊空気流動床中での固定：粘結剤を用いて活性成分溶液または分散物をノンパレ ル床上に噴霧することから成る。スプレーは頂部から底部へ、底部から頂部へ（ Wurster法）または接線方向（回転法）に遂行できる。後者の場合の活性成分は 供給ホッパーを用いて湿潤液に随伴させて固形状でスプレーすることができる； ＊回転造粒：適当な活性剤−賦形剤混合物の上方に亙って結合溶液をスプレーし て球状粒状物の取得を可能にする。この技術は空気流動床との併用または併用な しに回転造粒機で遂行できる； ＊押出球状化−球状粒状物の製造を可能にする。この技術には、適当な活性剤− 賦形剤混合物、結合剤溶液との混合後の塑性塊の取得、およびこれからの出発が 関与する。 次いで塑性塊を、輸送および／または押出し可能な各種システム（軸方向押出 または半径方向押出を伴う、バレル押出機、ギア、ピストン、一軸または二軸ス クリュー押出機）を用いて押出す。 次いで、得られた押出物を適当なスフエロナイザー（spheronizer）中で球状 化する。 被覆化微顆粒の製造には従来２種の手法が採用される： − パン；未被覆活性微小球を有穴または無孔パン中に導入する。次いで均一で 再現性ある連続フイルムの製造を可能にするガンもしくはノズルおよび他のいず れか適当なシステムを用いて、微小球床上方に被覆用溶液または分散物をスプレ ーする； − 空気流動床：選択するスプレーモードに応じて、活性微小球のフイルム被覆 は”トップ・スプレー”、”ボトム・スプレー”または”接線方向スプレー”に より実施できる。後者二つの技法では最初の技法よりも一層均一で再現性のある 連続被覆を与える。 一般的には長期放出形態の開発特に微顆粒型の開発に際して当業者が遭遇する 主たる問題は、上記分子の水溶解性である。 本発明の場合、ミルナシプランならびにその活性鏡像異性体は水に極めて易溶 である（溶解度＝８００ｇ／ｌ）。安定性が理由でその塩基形態の使用は不可能 であることを想起すべきであろう。 事実、かかる分子を用いると、長期放出形態の開発を要する処方者は次のよう な矛盾した問題に直面することは当業者には既知のことである： ＊ある場合には副作用と同義語である、この種の型の分子では極めて頻繁な突然 吐き出し現象の回避、および ＊少しの製品損失をも回避するように、投与された全用量の放出の完璧な制御の 確保。 処方者のある者はこの問題を： ＊同一処方物内で、各種微顆粒フラクション（ＤＥ3,941,703号）を組み合わせ ること、すなわち最初数分間に放出が行われる未被覆フラクション、および引続 く時間を通じて拡散を制御させる大量のポリマーで被覆したフラクションを併用 すること； ＊または同一処方物内で、多重層フイルム被膜を有する微顆粒（ＵＳ4,894,240 号、ＷＯ9 3097 67号公報）または不均質性の被覆用ポリマーから成る化学的組 成物（ＥＰ508,653号、ＥＰ0 322 277号）を併用すること； により解決した。 本発明は、８００ｇ／ｌに等しい水溶解度を有するMilnacipranの長期放出の ためのかかる微顆粒形態の設計を通じて、開発者に負担の架からない一つの解決 法を提供する。 実際のところ、本発明目的であるこの処方は、それらの設計（微顆粒当りの活 性成分含有量、フイルム厚およびフイルム組成）を通じて、処方当り唯一の型の 微顆粒を用いる一方で、治療目的に矛盾しないin vitroでの放出の遂行を可能な らしめる。 文献が存在しないので、５００ｇ／ｌを超す溶解度を有する分子の場合、流動 空気および／またはパン技法により製造される微顆粒形態のための設計がいかな るものになるかを記載するのは甚だ困難である。 比較のために、刊行物”クロルフエニルアミンマレイン酸塩の制御された放出 球，Ｉ−エチルセルロースおよびセバシン酸ジブチル濃度の影響”、A.R．Oritz LABRAD0R，E.S．CHALY(#1146)，Proceed．Intem．Symp．Control．Rel．Bioact ．Mater.，20，1993を引用するが、著者らは遅延放出プロフイールを得る目的で セバシン酸ジブチルと併用された３０％までのエチルセルロースを適用している 。 特許ＥＰ350246号では有機塩基を放出調節剤として利用する。 ＷＯ953 491号では無機塩基を放出を制御する支持体として用いる。 ＷＯ9 201 446号では、疏水性物質（パラフイン、ワックス、ステアリルアル コール）をアクリル性フイルムと組合わせてサルブタモール、クロルフエニルア ミンマレイン酸塩等の可溶性活性剤の放出の制御に使用する。 この型の処方は空気流動床中でおよび空気流動床に転移して製造するのは極め て困難なことは当業者に明らかである。 特許ＥＰ2499 49号公報では、処方者は非イオンポリマー、無機フイラーおよ び可溶性分子の予備混合物を作り、ノンパレル上にそれらをスプレーして不溶性 フイルムを施す。この例では事実上、被覆フイルムへの活性成分の拡散を制限す る中間層が存在する。 本発明との関連で提案される解決策は、スフェロイドの単一型から成る微顆粒 を提供するので、次の実施例１３、１４および１５に一層具体的に示すように、 極めて簡単で一層工業化し易い： − 有利なことに、このスフェロイドの非フイルム被覆コアの粒径は７１０から ８５０μｍであり、 − このスフェロイドの微顆粒当りの活性成分含有量は好ましくは５１０μｇ近 くであり、かつ − このスフェロイドのエチルセルロース／エタノール溶液系フイルム被覆剤は ４％から１２．５％で、すなわち微顆粒当り２０μｍから８０μｍという小さな 厚さであり有利である。 他の特性と有利性とは次の発明の詳細な記載を判読、特に多数の特定実施態様 を判読すれば一層理解され得るはずである。 Milnacipranをパン中で固定するのに用い得る成分は次のようである： ＊ 微小球− ノンパレル（nonpareils）とも呼称する、スクロースおよび／ま たは澱粉から成る。これらのノンパレルはスクロース結晶上にスクロースおよび ／または澱粉を連続して析出させて得られた。使用ノンパレルは７５％スクロー スと２５％澱粉から成るのが好ましい。 ノンパレルは２００ミクロンから２ｍｍの各種粒径を有する。 使用ノンパレルの粒径は５００から１０００ミクロン、特に７１０から８５０ ミクロンである。 ＊ 結合剤− 微小球床上に溶液でスプレーする。この結合剤はヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ ルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、 アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンおよびアル ギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリ ビドン由来のものでもよい。 湿潤溶液中の結合剤の量は３％から５０％まで、および最終製品では０．５％ から３０％でよい。 使用結合剤は湿潤溶液中２０％の量の、かつ活性微小球中２から４％の量の、 分子量５０，０００Ｄａ（Ｋ３０型）に近いポリビニルピロリドンが好ましい。 ＊ 溶剤− 結合剤を運ぶのに用いる溶剤はメチレンクロリド；アセトン；イソ プロパノールもしくはエタノール等のアルコールを包含する型の有機溶剤、純水 またはこれら異種溶剤の混和性組合わせであってよい。好ましい使用溶剤はエタ ノールである。 ＊薬剤− 微顆粒の互いの凝集を回避する目的の薬剤を、コア床上へ散布して用 いると有利である。 シリカ誘導体、酸化チタン等の金属酸化物、タルク等のケイ酸塩は活性微小球 の重量の０．５から２０％の量で使用できる。タルク使用量は３から４％が好ま しい。 ミルナシプランはコア床上に散布し、その量は微小球の５から９０％である。 この量は４５から５５％が好ましく、一層好ましくは５１％である。すなわち活 性微小球重量は１ｍｇが好ましいので、微顆粒当りのミルナシプラン濃度は４５ ０μｇから５５０μｇ、好ましくは５１０μｇに近い。 ミルナシプランの空気流動床中での固定期間を通じて使用する成分は次のよう である： ＊ 微小球− ノンパレルとも呼称される、スクロースおよび／または澱粉から 成る。これらのノンパレルはスクロース結晶上にスクロースおよび／または澱粉 を連続して析出して得られた。使用ノンパレルは７５％スクロースと２５澱粉か ら成るのが好ましい。 使用ノンパレルは２００μｍから２ｍｍの各種粒径を有する。 使用ノンパレルの粒径は５００から１０００μｍ、一層具体的には７１０から ８５０μｍが好ましい。 ＊ 結合剤− 微小球床上に溶液でスプレーする。この結合剤はヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ ルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、 アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム等のゴム、ペクチンおよびアル ギネートのいずれであってもよい。各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリ ビドン由来のものでもよい。 湿潤溶液中の結合剤の量は３から５０％まで、および最終製品では０．５％か ら３０％でよい。 使用結合剤は、湿潤溶液中０から２０％、一層正確には６．７％、活性微小球 中５から２５％、一層正確には１５．４％量の、分子量が５０，０００Ｄａ（Ｋ ３０型）に近いポリビニルピロリドンが好ましい。 ＊ 溶剤− 結合剤を運ぶのに用いる溶剤はイソプロパノールおよび／またはア セトン、エタノールおよび／またはアセトン、および好ましくはイソプロパノー ルである。 ＊ミルナシプラン−溶剤中の１０から４０％量の分散剤の形態でスプレーされる 。 溶剤中２０％の量が好ましい。 ミルナシプランは活性微小球の５から９０％相当であってよい。好ましくは４ ０から５０％、一層好ましくは４６％である。 すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が５００から６ ００μｍの場合、１５０から１８５μｇ、好ましくは１７０μｇに近い。 すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が７１０から８ ５０μｍの場合、４４０から５５５μｇ、好ましくは５１０μｇに近い。 すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は、ノンパレル粒径が８５０から１ ０００μｍの場合、６８０から８５０μｇ、好ましくは７８０μｇに近い。 押出球状化中の活性微小球の製造間を通じて使用される成分は次のようである ： ＊希釈剤− 親水性または疎水性であることができる。 親水性希釈剤成分は微晶質セルロース、ナトリウムセルロースまたはヒドロキ シプロピルメチルセルロース等のセルロース性の希釈剤であることができる。ラ クトースおよび澱粉も使用できる。 親油性希釈剤はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグルセリドでありう る。 これらの希釈剤は活性微小球の５から９０％である。好ましい使用希釈剤は２ ５から７５％、好ましくは５０％の量の微晶質セルロースである。 ＊結合剤− この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロ ース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グ アールゴム等のゴム、ペクチンもしくはアルギネートのいずれであってもよい。 各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものであってもよい。 これらの結合剤の湿潤溶液中の量は０から５０％までである。 この結合剤は活性微小球中で０から２０％で変わり得る。 希釈剤が微晶質セルロースである場合は、結合剤の使用は必要としない。 ＊溶剤− 種々の成分の混合物を湿潤させ、押出可能の塊にするのに使用する。 エタノールまたはイソプロパノール等のアルコールは精製水と共にまたはなし で用いる。精製水は粒子の湿潤用に使用すると好ましい。 ＊活性成分− この作業を通じて、活性成分は活性微小球の重量の５から９０％ の量、好ましくは活性微小球の重量の２５から７５％の量、および一層好ましく は５０％に近い量で導入する。すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は２５ ０から７５０μｍ、一層具体的には５００μｇである。 回転造粒期間を通じて、活性微小球製造時に用いる成分は次のようである： ＊希釈剤−親水性または疎水性のものでありうる。 親水性希釈剤成分は微晶質セルロース、ナトリウムセルロースまたはヒドロキ シプロピルメチルセルロース等のセルロース性のものでありうる。ラクトースお よび澱粉も使用できる。 親油性希釈剤はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグルセリドでありう る。 これらの希釈剤は活性微小球の５から９０％相当である。好ましい使用希釈剤 は４０から６０％、好ましくは５０％の量の微晶質セルロースである。 ＊結合剤− この結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロ ース誘導体、ゼラチン、スクロース溶液、アラビアゴム、トラガカントゴム、グ アールゴム等のゴム、ペクチンもしくはアルギネートのいずれであってもよい。 各種分子量のポリビニルピロリドン等のポリビドン由来のものであってもよい。 これらの結合剤の湿潤溶液中の量は０から５０％までである。 この結合剤は活性微小球中で０から２０％で変わり得る。 希釈剤が微晶質セルロースである場合、結合剤の使用は必要としない。 ＊溶剤− 種々の成分の混合物を湿潤させ、押出可能の塊にするのに使用する。 エタノールまたはイソプロパノール等のアルコールは精製水と組合わせてまた はなしで用いることができる。精製水は粒子の湿潤用に使用すると好ましい。 ＊活性成分− この作業を通じて、活性成分は活性微小球の重量の５から９０％ の量、好ましくは活性微小球の重量の４０から６０％の量、一層好ましくは５０ ％に近い量で導入する。すなわち微顆粒当りのミルナシプラン濃度は５００から ７５０μｍ、一層具体的には６２５μｇである。 微小球の被膜は、水には不溶であるが生理学的液体には透過性のフイルム形成 性ポリマーから成り、溶液中のミルナシプランを拡散現象により通過させる。 ＊被覆剤− 従来使用される被覆剤はアクリル共重合体、アルキルセルロース、 エチルセルロース、およびシェラックゴム等の天然由来のラッカー類である。 「Eudragit NE 30D」として市販の水性分散物中のポリ（エチルアクリレート 、メチルメタクリレート）型のメタクリル共重合体、または有機溶剤（RS 100ま たはRL 100）中の、または透過性がアンモニウム基の量に依存する（ＲＩ＞ＲＳ ）水性分散物RS 30D/RL 30D中のポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレ ート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド）型のメタクリル 共重合体が本発明に使用される。 これらポリマーは活性微小球の重量基準で乾燥ポリマー５から５０％の量で使 用される。 市販名「Eudragit RL 100」または「RL30D」と呼称するポリマーは、これらの 量では使用しないが、それぞれ市販名「Eudragit RS 100」または「RS30D」のポ リマー１から２０％（被覆用ポリマーの総体的量基準で）範囲との組合わせで使 用される。 ＊各種グレードのエチルセルロース等の他の被覆剤が使用される。本発明では、 ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノールおよびエタノールまたはこれら溶媒の 混合物等の溶剤中のエチルセルロース溶液が使用できる。エタノールが好ましく 使用される。 エチルセルロースの量は、乾燥ポリマーの重量で、活性微小球の重量の２．５ から５０％、好ましくは３から１５％、一層好ましくは４から１２．５％相当で ある。 エチルセルロースの形態は、可塑剤が分散物中に組入れられている事実により 「Aquacoat ECD30」または、とりわけ「Aqiacoat ECD30」とは異なる「Sureleas e」等のすぐ使用できる水性分散物の形態であってもよい。 ＊エチルセルロースの水性分散物は、活性微小球の重量の５から３０％相当の固 形物質の量で使用される。好ましい使用量はこれら微小球の１２．５から１７. ５％である。 ＊ これらの分散物と共に、被覆フイルムの１から２０％の量で、低分子量水溶 性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、膜中に細孔の 創造を促進し得る低分子量ポリエチレングリコールもしくは他の任意の可溶性物 質を併用することもきる。 本発明の場合、この処方中への可溶性ポリマーの合併は行われなかった。 ＊この研究で用いた被覆用ポリマーは、フイルム形成およびフイルム質の改良を 目的に可塑剤と併用した。 使用可塑剤は、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セ バシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン 酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、ポリエチレングリ コール、プロピレングリコール、グリセロール、アセチル化モノグリセリド等の グリセリド、分留ココナット（coconut）油およびヒマシ油でありうる。 可塑剤量は乾燥ポリマーの重量の０から５０％である。 これらは乾燥ポリマーの重量の１５から２５％の量で使用するのが好ましい。 使用する可塑剤は乾燥ポリマーの重量の２０％相当の量のクエン酸トリエチル が好ましい。 ＊金属酸化物、シリカ、ケイ酸塩、特にケイ酸マグネシウム等の充填剤を乾燥ポ リマーの重量の１０から１００％の量で使用する。 アクリル性誘導体と共に使用される量は好ましくはタルクの５０から１００％ 、一方エチルセルロース／エタノール溶液と共に使用される量は２０から７０％ 、好ましくは５０％に等しい。 ＊シリコーン誘導体等の消泡剤は活性微小球の０から０．５％の量で各種処方中 へ組み入れることができる。 本発明は、処方に従った各種の型の成分に言及する各種プロセスの特定実施態 様を構成する次の非限定的実施例を参照することにより一層明瞭に理解されるは ずである。 実施例１から５は、活性微顆粒の製造に使用する方法および成分を記載する。 実施例６から１６は、活性微顆粒の被膜の製造に用いる方法および成分を記載 する。 これらの処方の特徴付けに用いるin vitroでの溶解制御用技法は、櫂装置（型 ２）を伴ったＵＳＰ ＸＸＩＩＩモノグラフ，DISSOLUTIONから直接導かれ、こ の櫂の速度は１２０ＲＰＭに設定され、溶解媒体はリン酸緩衝液（０．０６６Ｍ ）ｐＨ＝７．２、または精製水である。実施例１： 実施例１はパン（pan）中に活性成分を固定することにより、ミルナシプラン の用量を含有する微小顆粒の製造を記載する。７１０から８５０ミクロンの粒径 を有するノンパレル１Ｋｇを実験室規模の固形パン中へ導入する。ポリビニルピ ロリドンＫ３０の２０％エタノール溶液をスプレーして中性物を湿潤させ僅かな 粘着性を与える。 ６００ミクロンメッシュ開口を有するふるいを用いてふるいにかけた後、コア 床上シャベルを使って上記ミルナシプランを排出させる。粘着する場合にはコア 床中へタルクを導入してもよい。短時間乾燥後に、このサイクルを終了させると ミルナシプランが上記コアに完全に付着する ミルナシプランがなくなるまで連続してこのサイクルを繰り返す。 固定後に、外部の湿気からミルナシプランを隔離する目的でＰＶＰ Ｋ３０溶 液を用いてタルクの部分をこの微顆粒表面に析出させる。 パンでの最終乾燥は、各サイクルの終了時に行う中間乾燥以外に、４時間に亙 って実施する。 パイロットパンまたは半工業的大きさのパン中で固定化作業を実施した。原料 を８倍および５６倍に増量する以外は同一手順である。 この固定作業を通じて、未被覆微顆粒当りの濃度は５１０μｇに近く、投与可 能用量１００ｍｇの場合は、約１９５個の微顆粒を含む組成物が得られる。実施例２ 備した流動空気床方法である。使用装置はGPCG1型の商標名「GLATT」装置である 。ＰＶＰ Ｋ３０の６．７％濃度イソプロパノール溶液を調製する。「Ultra-Tu rrax」分散デバイスを用いて１０分間分散してこの溶液にミルナシプランを添加 する。ミルナシプランは分散物の２０．２％相当である。 処理を通じてプロペラーミキサーで分散物を軽く撹拌する。 粒径が５００から６００μｍ、７１０から８５０μｍまたは８５０から１００ 空気入り口平均温度は６５℃、平均スプレー速度は２０ｇ／分、空気流速は８ ５ｍ³／時、スプレー圧は２バールおよびスプレーノズル直径は１ｍｍである。 ミルナシプランの分散が終了したら、この微顆粒を６５℃で流動空気床中５分 間乾燥し、次いで換気タンク中４５℃で２４時間乾燥する。 上記手順は商標名「GLATT」のＧＰＣＧ５型パイロット装置に置き換えられる 。 ＰＶＰ Ｋ３０のイソプロパノール溶液中のミルナシプラン分散体の調製は、 使用量を８．４倍に拡大して上記同様の条件で実施される。 粒径が７１０から８５０ミクロンの中性物８．４Ｋｇをwurster型原料タンク に導入する。 空気入り口平均温度は５５℃、平均スプレー速度は１５０ｇ／分、空気流速は ２６０ｍ³／時、スプレー圧は３．５バールおよびノズル径は１．２ｍｍである 。 ミルナシプランの分散が終了したら、この微顆粒を空気流動床中５５℃で５分 間乾燥し、次いで換気オーブン中４５℃で２４時間乾燥する。 この固定作業を通じて、微顆粒当りの濃度は約５１０μｇであり、ゼラチンカ プセル粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの 投与可能用量が得られる。実施例Ｎｏ．３： ミルナシプランおよび賦形剤、商品名「Avicel ＰＨ １０１」の微晶質セル ロース各１５０ｇの等量部を「Turbula T2」型ミキサー中で１０分間混合する。 調製された混合物を「Kenwood Major」型遊星型ミキサー中で加湿する。 使用液は精製水であり、かつその量を調節して塑性塊が得られるようにする。 湿潤時間は５分間、混練りは３分間行う。 得られる塑性塊を「GABLER PHARMEX 35T」型押出機中５０ＲＰＭの速度で回 転する直径４５ｍｍ、長さ４５０ｍｍのスクリユーを用いて押出す。 押出グリッドは１ｍｍメッシュであり、エンドレススクリューの軸方向に配向 される。 押出は室温で行う。 次いで得られた押出物を速度１０００ＲＰＭで１分間、次いで１２０ＲＰＭで ９分間に設定した「GABLER SPHAEROMAT SPH 250」型スフエロナイザー（Sphe ronizer）を用いて球状化する。 換気オーブン中で残部湿気濃度が３％未満になるまで４０℃の温度で乾燥を行 なう。 かくして得られた微小顆粒の粒径は１ｍｍから１．４ｍｍ、および伸び比は０ ．８６である。 この固定作業を通じて、微小顆粒当りの濃度は約５００μｇ、ゼラチンカプセ ルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの投 与可能用量が得られる。実施例４： 同様この実施例に採用する手法は押出−球状化である。しかし、実施例３とは 異なって押出はスクリュウーに半径方向で行う。 記載された二種の処方の関数としての性質および量が異なる異種成分の混合を 湿潤液は精製水であり、この水は処方に応じて上記塊の１５から１８％に相当 する。 プラスチック塊は半径方向に押出され、直径１ｍｍのグリッドを通じて定速で 押出される。 得られる押出物は「Colette Marumerizer」型スフエロナイザー中で５００ｇ バッチで５から１０分間、処方に応じて球状化する。 得られる微顆粒は換気オーブン中４０℃で２４時間乾燥する。 この固定操作を通じて、微顆粒当りの濃度は４００μｇまたは１１６０μｇであ り、ゼラチンカプセルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０ から２４０ｍｇの投与可能用量に至る。実施例Ｎｏ．５： 実施例Ｎｏ．５ではミルナシプラン用量を含む微顆粒の製造を、空気流動床中 での球造粒により実施する。 この装置は、原料タンク壁からの距離が空気受入調節を可能にするような回転 デイスクが特徴である。デイスクの回転と上昇空気流との共同作用下に、粒子は らせん運動にしたがう。同時に、湿潤用液体は混合物に対して接線方向にスプレ ーされる。これらの操作の組合わせにより球粒子が生産される。 ミルナシプラン２５０ｇと「Avicel PH 101」２５０ｇから成る混合を上記原 料タンク中で３分間実施する。 空気流速は１００ｍ³／時、回転デイスクは１８０ＲＰＭで回転させる。 同一装置内部で、この塊の湿潤を純水の接線方向へのスプレーで行う。 スプレー速度は２０ｇ／分、デイスク回転速度は１８０ＲＰＭから１分毎に１ ８０ＲＰＭ増加させて１０８０ＲＰＭに高める。 空気入り口温度は５０℃、スプレー圧は２バール、ノズル直径は１．２ｍｍで ある。混合物の湿潤を通じて、タンクの円滑な円筒壁上を転がる粒状物を与えな がら粒集塊は、球状外観を呈しながら稠密化する。 一度微顆粒が得られたら、回転タンク中でこれらを６０℃で１０分間乾燥し、 排気オーブン中４０℃で１２時間さらに乾燥する。 これらの微顆粒は粒径分布が７００から１４００ミクロンで、伸び係数は０． ８５により特徴付けられる。 この固定操作を通じて、微顆粒当りの濃度は６２５μｇに近く、ゼラチンカプ セルの粒径（サイズＮｏ．１からＮｏ．００）に応じて、６０から２４０ｍｇの 投与可能用量に至る。 実施例６から１６は微顆粒の被覆の実施に用いる方法と成分を記載する。実施例Ｎｏ．６： 実施例Ｎｏ．２記載の方法で調製した微顆粒を、同じ技術的方法を用いて被覆 する。 商品名「Eudragit RS100」のフイルム形成性ポリマー１８０ｇを８０％イソプ ロパノールおよび２０％アセトンから成る有機溶剤１５００ｇ中に溶解する。 可塑剤としてのフタル酸ジエチル２７ｇをこの溶液に添加する。 抗粘着剤として作用するタルク９０ｇを上記と同じ組成の有機溶剤７５０ｇに 加える。このタルク部分は「ultra-turrax」型ポリ分散デバイスにより分散させ る。 この分散物を「Eudragit RS100」溶液に配合し、スプレー期間を通じてプロペ ラーミキサーで撹拌を維持する。 空気入り口平均温度は４５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は８ ５ｍ³／時、スプレー圧は１．５バール、ノズル径０．８ｍｍである。 微顆粒上に析出する被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は活性微顆粒の 重量の２０、２５または３０％相当でありうる。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フィルム厚が１１２、 １４１および１６９μｍ（表面質量は４．７４、５．９３および７．１２ｍｇ／ ｃｍ²に等しい）のこれらの処方はin vitroにおける上記目標を達成し得ない。実施例Ｎｏ．７： この実施例と上記実施例との主たる差異は、使用するフイルム形成性ポリマー が商品名［Eudragit RS30D」としての水性分散物で提供され、可塑剤がクエン酸 トリエチルであり、ノンパレルの粒径が８５０から１０００ミクロンであること である。 クエン酸トリエチル１９ｇを［Eudragit RS30D」水性分散物４１７ｇにゆっく り撹拌しながら混合する。「ultra-Turrax」型ポリ分散デバイスを用いて分散し たタルク５０ｇを純水４００ｇ中に導入する。タルクの均一分散物が得られたら 、これを最初の調製物に加え、スプレーの全期間を通じてゆるたかな撹拌を維持 する。 空気入り口平均温度は５０から５５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気 流速は８５ｍ³／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。 微顆粒上に析出する被覆液量に応じて、被膜ポリマーの量は未被覆微小顆粒の ２０または２５重量％相当でありうる。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が７８０μｇ、フイルム厚が１５１か ら１８８μｍ（表面質量は５．５および６．８５ｍｇ／ｃｍ³に等しい）のこれ らの処方はin vitroにおける上記目標を達成し得ない。実施例Ｎｏ．８： この実施例と上記実施例との主たる差異は、使用するフイルム形成性ポリマー が［Eudragit RS30D」ではなく商品名［Eudragit NE30D」であり、ポリマーのガ ラス転移温度が低いので可塑剤は用いず、かつ乾燥ポリマーの重量基準で７５％ タルクを使用し、ノンパレルの粒径が７１０から８５０ミクロンであることであ る。 タルク６５．６ｇを純水３２３．２ｇ中に「Ultra-turrax」型ポリ分散デバイ スを使用して分散させる。 均一分散物が得られたら、プロペラーミキサーでゆっくり撹拌しながら「Eudf agit NE30D」２９１．７ｇ中へこれを混合する。得られた分散物をスプレーの間 攪拌する。 空気入り口平均温度は３５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速は１ １０ｍ³／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆 粒の１０、１２．５、１５、１７．５重量％相当でありうる。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５１から ８９μｍ（表面質量は２．１５および３．９４ｍｇ／ｃｍ²に等しい）の１０お よび１７．５％を有するこれらの処方はin vitroにおける上記目標を達成し得な い。 一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が６ ３および７６μｍに近く（表面質量は２．８１および３．３７ｍｇ／ｃｍ²に等 しい）、１２．５％おび１５％ポリマー含有処方はin vitroにおける上記目標を 予想外にも達成する。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１００ｍｇお よび１５０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼ ラチンカプセル中に収納できる。実施例Ｎｏ．９： 実施例Ｎｏ．９が上記実施例と異なる主たる点は、被覆用ポリマーがメタクリ ル酸およびエタクリル酸アクリル性の共重合体ではなく、２４．５から２９．５ ％の濃度の水性分散物形態のエチルセルロースであることにある。この分散物は 「Aquacoat ECD 30」として市販され、かつ界面活性剤としてのラウリル硫酸ナ トリウム０．９から１．７％、および安定剤としてのセチルアルコール１．７か ら３．３％量から成る。 「Aquacoat ECD」３３４ｇを純水２４６ｇ中にプロペラーミキサーでゆるやか に撹拌しながら混合し、次いで可塑剤としてのクエン酸トリエチル２０ｇをこの 分散物に添加する。可塑剤の分布を良好にするために，スプレー開始に先立って ３０分間撹拌を継続し、スプレー間を通じて撹拌を保つ。 空気入り口平均温度は５２．５℃、平均スプレー速度は１０ｇ／分、空気流速 は８５ｍ³／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍｍである。 微顆粒上に析出した被覆液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒 の１０、１５、または２０重量％相当でありうる。 スプレーの終点では、空気流動床中の乾燥を４０℃で５分間行う。次いで微顆 粒を出し、排気オーブン中４０℃で２４時間乾燥する。 微顆粒上に沈積した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒 の１０、１５または２０重量％相当である。 微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が７５、１１３お よび１５０μｍ（表面質量は２．７４、４．１１および５．４８ｍｇ／ｃｍ²に 等しい）のこれらの処方はin vitroにおける上記目標を達成し得ない。 実施例Ｎｏ．１０： この実施例が上記実施例と異なる点は、エチルセルロースの水性分散物が「Su release」として市販され、その組成が「Aquacoat ECD 30」とは異なることにあ る。 この分散物は、エチルセルロース；セバシン酸ジブチルもしくは分別ココナッ ツ油（商品名「miglyol」）である可塑剤；オレイン酸を安定化する共可塑剤； および水性水酸化アンモニウム塩基から成る。 被覆用分散物の調製は、「Surelease E-7-7050」４００ｇをプロペラーミキサ ーでゆっくり撹拌しながら純水９１５ｇ中に混合して実施する。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒 の１０、１５または２０％相当でありうる。 微顆粒の乾燥ならびに被覆作業は実施例１０の記載と同一態様で行う。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５２およ び１０３μｍ（表面質量は２．２７および４．５４ｍｇ／ｃｍ²に等しい）に等 しい、１０および２０％ポリマーを含む処方はin vitroにおける上記目標を達成 し得ない。 一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が７ ７．５μｍに等しく（表面質量は３．４１ｍｇ／ｃｍ²に等しい）、１５％ポリ マー含有処方はin vitroにおける上記目標を予想外にも達成する。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１１０ｍｇお よび２２０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．００のゼ ラチンカプセル中に収納できる。実施例Ｎｏ．１１： この実施例が実施例Ｎｏ．９およびＮｏ．１０と異なる点は、被覆用ポリマの エチルセルロースが最早分散物形態ではなく、フイルム形成性ポリマーのエタノ ール溶液の形態で提供されることである。 エチルセルロース５０ｇを激しく撹拌しながら（プロペラーミキサー）エタノ ール９００ｇ中にゆっくり配合する。混合物を撹拌しながら１時間保持する。 分散物の均質化に必要な時間を通じて、タルク２５ｇを「Ultra-turrax」型ポリ 分散デバイスを用いてエタノール３００ｇ中に分散させる。 可塑剤セバシン酸ジブチル１０ｇ、およびタルク分散物をエチルセルロースの エタノール溶液中にプロペラーミキサーでゆるやかに撹拌しながら添加する。こ の撹拌はスプレー期間を通じて維持する。 被覆操作を通じて、空気入り口平均温度は４０℃、平均スプレー速度は１１ｇ ／分、平均空気流速は８５ｍ³／時、スプレー圧は２バール、ノズル径０．８ｍ ｍである。 次いでこの微顆粒を空気流動床中３５℃で５分間乾燥する。排気オーブン中で 追加の乾燥を４０℃で２４時間行う。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒 の５、７．５または１０重量％相当である。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が５４μｍ （表面質量は２．３２ｍｇ／ｃｍ²に等しい）に等しく、１０％ポリマーを含む 処方はin vitroにおける上記目標を達成し得ない。 一方、未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２ ７および４０μｍに等しく（表面質量は１．１６おび１．７４ｍｇ／ｃｍ²に等 しい）、５および７．５％ポリマー含有処方はin vitroにおける上記目標を予想 外にも達成する。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン６０ｍｇから ２４０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．３またはＮｏ．１のゼラチン カプセル中に収納できる。実施例Ｎｏ．１２： この実施例が実施例１１から異なる点は、空気流動床中でF2207を固定する作 業に使用するノンパレルの粒径が５００から６００ミクロンで、７１０から８５ ０ミクロンではなく、かつ可塑剤がクエン酸トリエチルの代わりにセバシン酸ジ ブチルであることである。 微顆粒上に析出した被覆液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆 粒の５、７．５または１０重量％相当でありうる。 微顆粒当りのミルナシプラン濃度が１７５μｇ、フイルム厚が１２μｍに等し い（表面質量は０．７７ｍｇ／ｃｍ²に等しい）、５％ポリマーを含む処方はin vitroにおける上記目標を達成し得ない。 一方、微顆粒当りのミルナシプラン濃度が１７５μｇ、フイルム厚が１８およ び２８μｍに等しく（表面質量は１．１５および１．５４ｍｇ／ｃｍ²に等しい ）、７．５および１０％ポリマー含有処方は予想外にもin vitroにおける上記目 標を達成する。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１２０ｍｇを 含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼラチンカプセル中 に収納できる。実施例Ｎｏ１３： この実施例が上記実施例と異なる点は、ミルナシプランの固定が実施例２の代 わりに実施例１に従って実施される点である。一方、被膜組成は実施例１１記載 と同一である。 操作条件は空気入り口平均温度が５０℃に修正される。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆 粒の５、７．５または１０重量％相当である。 微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２８、４３、お よび５７μｍに等しく（表面質量は１．１９、１．７９および２．３８ｍｇ/ｃ ｍ²に等しい）、５、７．５および１０％エチルセルロース含有処方ＦＥＷ ７３ はin vitroにおける上記目標を予想外にも達成する。ｐＨ７．２でリン酸緩衝液 中に溶解する場合の平均運動曲線を添付図１に示す。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン６０ｍｇおよ び２４０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．３またはＮｏ．００のゼラ チンカプセル中に収納できる。実施例の．１４： この実施例が前記実施例と異なる点は、微小顆粒を被覆する作業を「GLATT GP CG5」型パイロット装置を用いて実施する点にある。各種成分の割合は１５倍さ れる。 空気入り口平均温度は５２℃に設定し、平均スプレー速度は１１０ｇ／分で あり、空気平均流量は３００ｍ³／時、スプレー圧は３バール、およびノズル径 は１．２ｍｍである。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小顆 粒の５、７．５または１０重量％相当でありうる。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇ、フイルム厚が２８、４ ３、および５７μｍに等しく（表面質量は１．１９、１．７９および２．３８ｍ ｇ／ｃｍ²に等しい）、５、７．５および１０％エチルセルロース含有処方９５ ８４はin vitroにおける上記目標を予想外にも達成する。ｐＨ７．２でリン酸緩 衝液中にインビトロで溶解する場合の平均運動曲線を添付図２に示す。 ６０から２４０ｍｇの単位用量、一層具体的にはミルナシプラン１００ｍｇお よび１８０ｍｇを含有するこれらの処方はサイズＮｏ．１またはＮｏ．０＋のゼ ラチンカプセル中に収納できる。 加えて、ブリスターパックＰＶＣ（２５０μｍ）／ＰＶＤＣ（４０ｇ／ｍ²） 、アルミニウム（２０μｍ）中に包装したこれらの処方物は３０℃／７０％ＲＨ で少なくとも６ケ月安定である。実施例Ｎｏ．１５： この実施例が前記実施例と異なる点は、微小顆粒を被覆する作業を「GLATT G PCG120」型半工業装置を用いて実施する点である。各種成分の割合は実施例Ｎｏ ．１４に比べて３．６倍され、実施例１３に比べて５４倍増加される。 各種作業パラメータは結果的に修正する。 微顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微顆粒 の７．５および１０重量％相当である。 未被覆微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５１０μｇを含むバッチ９６５８／ Ｅ１および９６７３／Ｅ１はin vitroにおける上記目標を予想外にも達成する。 溶解する場合の対応平均運動曲線を添付図３に示す。 ６０から２４０ｍｇ、および更に具体的にはミルナシプラン６０、１２０およ び２４０ｍｇの単位用量を含むこれらの処方はサイズＮｏ．３、Ｎｏ．１または Ｎｏ．００のゼラチンカプセル中に収納できる。実施例Ｎｏ．１６： 実施例１６が上記全実施例と異なる点は、活性微顆粒が実施例Ｎｏ．３に従っ て調製され、すなわち軸押出後の球状化により作られることである。被覆作業お よび被覆溶液調製は上記実施例に従って実施される。 微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５００μｇを含み、フイルム厚が２１お よび２８μｍに等しい（表面質量は１．２５および１．６７ｍｇ／ｃｍ²に等し い）、７．５および１０％ポリマーを含有処方ＦＥＷ６１はin vitroにおける上 記目標を予想外にも達成する。 ６０から２４０ｍｇ、および一層具体的にはミルナシプラン６０および２４０ ｍｇの単位用量を含むこれらの処方はサイズＮｏ．３、Ｎｏ．１およびＮｏ．０ ＋のゼラチンカプセル中に収納できる。実施例Ｎｏ．１７： この実施例が上記実施例と異なる点は、活性微小顆粒が実施例Ｎｏ．５に従っ て調製され、すなわち空気流動床中の回転造粒により作られることである。 被覆作業および被覆分散物調製は上記実施例１０に従って実施されるが、この 場合、可塑剤がセバシン酸ジブチルの代わりに「Miglyol」である「Surelease E -7-7060」が採用される。 微小顆粒上に析出した被膜液量に応じて、乾燥被膜ポリマーの量は未被覆微小 顆粒の１５および２０重量％相当でありうる。 微顆粒当りのミルナシプラン濃度が５００μｇを含み、フイルム厚が６５お よび８７．５μｍに等しく（表面質量は３．１３および４．２ｍｇ／ｃｍ²に等 しい）、１５％および２０％ポリマー含有処方はin vitroにおける上記目標を達 成し得ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン―ルイ、アバン フランス国ビルフランシュ、ド、ローラ ゲ、アブニュ、ド、ベルダン、24、レ、 ４、ムーラン (72)発明者 ジョエル、ブガレ フランス国ランタ、リュ、ド、ラ、メリー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 多数の微顆粒が集まったマルチ粒子形態で提供され、かつミルナシプラ ンが６０ないし２４０ｍｇの１日１回用量で径口投与される長期放出性ガレヌス 製剤形態であって、各微顆粒が結合剤ならびに１５０から１０００μｇのミルナ シプランを含有する粒径２００から２０００μｍのスクロースおよび／または澱 粉コアを含む活性微小球を有し、また水不溶性であるが生理学的液体には浸透性 の少なくとも一種のポリマーに基づく厚さ２０から１００μｍのフイルムで各微 顆粒が被覆されて成り、上記ガレヌス製剤形態が次のパターン： ＊２時間での放出用量が１０から５５％ ＊４時間での放出用量が４０から７５％ ＊８時間での放出用量が７０から９０％ ＊１２時間での放出用量が８０から１００％ に該当するin vitroでの放出を可能ならしめる、上記長期放出性ガレヌス製剤形 態。 ２． ミルナシプランの投与可能な単位用量が一層具体的には６０から２４０ ｍｇ、かつさらに具体的には１２０ｍｇである、請求項１記載のガレヌス製剤形 態。 ３． ミルナシプランがそのＣｉｓ−Ｄ鏡像異性体の治療的当価用量の形態で 使用されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載のガレヌス製 剤形態。 ４． パンまたは空気流動床中で作られた未被覆活性微小球が、粒径２００か ら２０００μｍ、一層正確には５００から１０００μｍのノンパレルから得られ る、請求項１から３のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 ５． ノンパレルがスクロースおよび／または澱粉、好ましくはスクロース約 ７５％および澱粉約２５％から成ることを特徴とする、請求項４記載のガレヌス 製剤形態。 ６． 未被覆活性微小顆粒が押出−球状化により得られることを特徴とする、 請求項１から３のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 ７． 押出−球状化作業を通じて、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ラクトース、澱粉、モノ− またはジ−またはトリグリセリド、グガアールゴム、アラビアゴム、トラガカン トゴム、ペクチン、アルギネートおよびこれらの混合物から選択された結合剤が 使用されることを特徴とする、請求項６記載のガレヌス製剤形態。 ８． 使用結合剤が２５から７５％、一層正確には５０％に等しい質量基準割 合の微晶質セルロースであることを特徴とする、請求項７記載のガレヌス製剤形 態。 ９． 押出−球状化作業を通じて、純水、エタノール、イソプロパノールおよ びこれらそれぞれの混合物から選択される湿潤用溶剤が用いられることを特徴と する、請求項６から８のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 １０． 使用結合剤が、エタノール、ＣＨ₂Ｃｌ₂、アセトン、イソプロパノー ルおよびこれらの混合物の溶液中の、５０，０００Ｄａに近い分子量のＰＶＰで あり、このＰＶＰの質量が湿潤用溶液の質量の３から５０％、好ましくは約２０ ％相当であり、かつ好ましくは未被覆活性微小球の質量の２から４％相当である ことを特徴とする、請求項４記載のガレヌス製剤形態。 １１． 未被覆活性微小球の重量基準で０．５から２０％、好ましくは３から ４％の量のタルク等の抗粘着剤を、微小球がさらに含むことを特徴とする、請求 項１０記載のガレヌス製剤形態。 １２． 使用結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロ ースまたはヒドロキシプロピセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチ ン、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム、ペクチン、アルギネート 、スクロース溶液、およびこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請 求項４記載のガレヌス製剤形態。 １３． 質量基準量で１０から４０％、好ましくは２０％の量の、イソプロパ ノール中に分散するミルナシプランを、質量基準量で４０から５０％、一層正確 には４６％のノンパレル上にスプレーすることを特徴とする、請求項１から４お よび１０から１２のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 １４． 粒径７１０から８５０μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン４ ４０から５５５μｇを含む未被覆活性微小球が得られることを特徴とする、請求 項１３記載のガレヌス製剤形態。 １５． 粒径８５０から１０００μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン ６８０から８５０μｇを含む未被覆活性微小球が得られることを特徴とする、請 求項１３記載のガレヌス製剤形態。 １６． 粒径５００から６００μｍのノンパレルを用いて、ミルナシプラン１ ５０から１８５μｇ、一層正確にはミルナシプラン１７０μｇを含む未被覆活性 微小球が得られることを特徴とする、請求項１３記載のガレヌス製剤形態。 １７． 微顆粒を被覆するためのフイルムが、水性分散物中のポリ（エタクリ レート、メチルメタクリレート）型の一種または２種以上のメタクリル共重合体 または有機溶剤もしくは水性分散物中のポリ（エチルアクリレート、メチルメタ クリレート、トリメチルアンモニウムクロリド、メチルメタクリレート）型の一 種または２種以上のメタクリル共重合体から成る被覆剤を用いて得られ、使用す る乾燥ポリマーの質量が好ましくは微顆粒の質量の５から５０％であることを特 徴とする、請求項１から１６のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 １８． 乾燥エキスが微顆粒の重量の５から３０％相当である水性溶液中のア ルキルセルロースから、被覆剤が成ることを特徴とする、請求項１６記載のガレ ヌス製剤形態。 １９． 乾燥エキスが微顆粒の重量の２．５から５０％相当である溶剤または 混合有機溶剤中のアルキルセルロース溶液から、被覆剤が成ることを特徴とする 、請求項１６記載のガレヌス製剤形態。 ２０． タルク、金属酸化物またはシリカから選択される抗粘着剤を被覆剤が 含むことを特徴とする、請求項１７記載のガレヌス製剤形態。 ２１． クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタ ル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸ア セチルトリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ ール、グリセロール、分留ココナッ油およびヒマシ油から選択された可塑剤を、 被覆剤が含むことを特徴とする、請求項１７から２０のいずれか一項記載のガレ ヌス製剤形態。 ２２． 空気流動床中で実施される被覆作業には、微小球重量基準で３から１ ５％および好ましくは４から１２．５％の乾燥ポリマー濃度のエチルセルロース 型被覆剤のエタノール溶液が関与し、２０から８０μｍのフィルム厚が形成され る、請求項１から１６のいずれか一項記載のガレヌス製剤形態。 ２３． 乾燥ポリマー重量基準で１５から２５％、好ましくは約２０％に等し い量のクエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジブチルの可塑剤を、エチルセルロ ースに基づく被覆フイルムが含むことを特徴とする、請求項２２記載のガレヌス 製剤形態。 ２４． 乾燥ポリマー重量基準で２０から７０％、好ましくは約５０％に等し い量のタルク等の充填剤を、エチルセルロースに基づく被覆フイルムが含むこと を特徴とする、請求項２３記載のガレヌス製剤形態。 ２５． 空気流動床中で実施するフイルム被覆作業では、微小球重量基準で５ から３０％、好ましくは１２．５から１７．５％の乾燥ポリマー濃度のエチルセ ルロースの被覆剤の水性懸濁物が関与し、６０から９０μｍのフイルム厚が形成 されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項記載のガレヌス製剤 形態。 ２６． 空気流動床中で実施するフイルム被覆作業では、微小球重量基準で１ ０から２０％、特に１２．５から１５％の乾燥ポリマー濃度のポリエチルアクリ レートメチルメタクリレート型被覆剤の水性分散物が含まれ、６０から８０μｍ のフイルム厚が形成されることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項 記載のガレヌス製剤形態。 ２７． ポリマー被覆剤の乾燥重量基準で２０から７０％、好ましくは約５０ ％に等しい濃度の充填剤特にタルクを、被覆フイルムが含むことを特徴とする、 請求項２５および２６のいずれかに記載のガレヌス製剤形態。