CN101301283B - 一种米那普仑的经鼻脑转运组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种米那普仑的经鼻脑转运组合物，它含有：米那普仑(Milnacipran)原药或其药学上可接受的盐和药剂学上必要的辅料。本发明提供的经鼻脑转运组合物能够靶向于脑组织，快速起效、减少全身不良反应，而且使用方便。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种米那普仑的经鼻脑转运组合物，适用于治疗各种轻、重度抑郁症。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神障碍，以心境低落为主，与处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。其发病原因与病人的性格、环境、遗传等方面有关，病理改变突出表现为中枢单胺类神经递质的功能减低，目前的抑郁症药物治疗主要是用来提高中枢的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)等单胺类递质水平。
米那普仑(Milnacipran)是一种5-HT和NE再摄取双重抑制剂(SNRI)，化学名为1-苯基-1-(二乙基-甲酰胺基)-2-(氨甲基)环丙烷，它能同时抑制神经元对5-HT和NE的再吸收，提高二者在中枢神经系统的水平，临床上用于治疗各种轻、重度抑郁症。目前已上市或报道的米那普仑制剂均为口服制剂，包括片剂、胶囊、缓释给药系统(US6699506，WO2004037190)、离子交换树脂微粒给药系统(WO2004067039)、脉冲释药系统(US2006003004)。米那普仑是一种新型抗抑郁药物，疗效和三环类抗抑郁药物相当，不良反应和5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物相当，在临床治疗中比上述两类抗抑郁药物有优势，但仍然存在两方面的问题。第一：药物起效慢，病人需服用两周以上才能起效，治疗周期长达数月，导致了很多病人无法坚持用药。第二：较多的全身不良反应，主要表现为：恶心、眩晕、口干、腹痛、出汗增加、便秘、排尿困难、热潮红、震颤、血压增高等。根据米那普仑的作用机制，可以推测这些问题的原因主要是现有的米那普仑制剂没有中枢选择性，药物进入全身循环系统后仅有少量进入脑内，从而导致了众多的外周不良反应，且需要较长的时间才能起效。
因此，本领域需要提供一种具有中枢靶向作用的米那普仑制剂，以提高药物的中枢选择性即脑内生物利用度，加快药物的起效时间，减少全身不良反应，并且能方便使用。
发明内容
本发明旨在提供一种经鼻脑转运组合物。
本发明的另一个目的是提供经鼻脑转运组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供经鼻脑转运组合物的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种经鼻脑转运组合物，它含有米那普仑(Milnacipran)原药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，每1毫升所述的组合物中含有0.02-2g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.85g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，每1毫升所述的组合物中含有0.02-1.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.7g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，每1毫升所述的组合物中含有0.05-1g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克所述的组合物中含有0.02-0.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为滴鼻剂、凝胶剂、喷雾剂或粉末剂。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的辅料包括凝胶基质、可生物降解高分子材料、乳化剂、粘度调节剂、渗透压调节剂、pH调节剂、促透剂、填充剂、稳定剂和/或防腐剂。
在另一优选例中，所述的组合物为水溶液，它包括：
(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；
(b)0.1—10重量份渗透压调节剂；
(c)0.01—5重量份防腐剂；和
(d)0.01—10重量份pH调节剂；
所述的组份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是组合物总重量的2—75％。
在另一优选例中，所述的组份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是组合物总重量的5—75％；更佳地为10—50％。
在另一优选例中，所述的水溶液pH为5—9。
在另一优选例中，所述的水溶液中的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种；防腐剂选自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种；pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲烷中的一种或数种。
在另一优选例中，所述的组合物为凝胶剂，它包括：
(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；和
(b)0.01—40重量份凝胶基质；
所述的组份(a)+(b)的重量是组合物总重量的2—75％。
在另一优选例中，所述的组份(a)+(b)的重量是组合物总重量的5—75％；更佳地为10—50％。
在另一优选例中，所述的凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶中的一种或数种。
在另一优选例中，所述的组合物为粉末剂，它包括：
(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；和
(b)50—95重量份填充剂；
所述的组份(a)+(b)的重量是组合物总重量的30—100％。
在另一优选例中，所述的组份(a)+(b)的重量是组合物总重量的40—75％；更佳地为55—70％。
在另一优选例中，所述的粉末剂中的填充剂选自蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、右旋糖酐和/或环糊精类衍生物中的一种或数种。
在另一优选例中，所述的组合物为微粒制剂，它包括：
(a)5—50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；
(b)50—95重量份可生物降解高分子材料；和
(c)0.1—10重量份乳化剂；
所述的组份(a)+(b)+(c)的重量是组合物总重量的30—100％。
在另一优选例中，所述的组份(a)+(b)+(c)的重量是组合物总重量的40—75％；更佳地为55—70％。
在另一优选例中，所述的微粒制剂包括微球或纳米粒。
在另一优选例中，所述的微粒制剂中的可生物降解高分子材料选自聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羟基丁酸酯、聚内酯、聚邻酯、聚酐、明胶、壳多糖、白蛋白和/或淀粉中的一种或数种；乳化剂选自吐温类(Tweens)、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚醚类(Pluronics)、司盘类(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或数种。
在另一优选例中，所述的微粒制剂的微粒粒径在20—2000nm之间。
在本发明的第二方面，提供了一种米那普仑原药或其药学上可接受的盐的用途，它可用于制备透鼻粘膜组合物。
在另一优选例中，所述的每1毫升透鼻粘膜组合物中含有0.02-2g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克透鼻粘膜组合物中含有0.02-0.85g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的透鼻粘膜组合物通过鼻腔给药后，脑脊液与血浆中的药物浓度—时间曲线下面积之比大于等于0.35。
在本发明的第三方面，提供了一种上述经鼻脑转运组合物的制备方法，它包括步骤：将米那普仑原药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料混合，得到经鼻脑转运组合物，所述的每1毫升组合物中含有0.02-2g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克组合物中含有0.02-0.85g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
在本发明的第四方面，提供了一种上述经鼻脑转运组合物的用途，所述的组合物可用于制备治疗抑郁症的药物。
据此，本发明提供了一种具有中枢靶向作用的米那普仑制剂，它可以提高药物的中枢选择性即脑内生物利用度，加快药物的起效时间，减少全身不良反应，并且能方便使用。
附图说明
图1显示了脑脊液药时曲线；其中▲表示鼻用原位凝胶剂；●表示静注溶液。
具体实施方式
发明人经过广泛深入的研究，意外地发现，米那普仑可以通过鼻粘膜吸收直接进入脑组织，从而绕过血脑屏障起到脑靶向的作用。
具体地，发明人提供了一种组合物，所述的组合物中含有作为活性成分的米那普仑原药或其药学上可接受的盐和可制得经鼻给药制剂的辅料。
如本文所用，“经鼻脑转运组合物”是指可以经鼻粘膜吸收，转运至脑部的组合物。
如本文所用，“透鼻粘膜组合物”是指可以透过鼻粘膜并得到吸收的组合物。
药物组合物
本发明提供的米那普仑经鼻脑转运组合物中含有的活性成分为原药物米那普仑或其药学上可以接受的盐，所述可以接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
本发明提供的组合物可以是滴鼻剂、凝胶剂、喷雾剂、粉末剂或各种微粒制剂，如微球、纳米粒。每1毫升制剂中含有0.02g-2g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐或每1克制剂中含有0.02g-0.85g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐，较佳地，每1毫升制剂中含有0.02g-1.5g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐或每1克制剂中含有0.02g-0.7g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐，更佳地，每1毫升制剂中含有0.05g-1g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐或每1克制剂中含有0.02g-0.5g的米那普仑原药或其药学上可以接受的盐。
本发明提供的米那普仑经鼻脑转运组合物中含有药剂学上必要的辅料，包括凝胶基质、可生物降解高分子材料、乳化剂、粘度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、促透剂、填充剂、稳定剂和/或防腐剂。
本发明提供的米那普仑经鼻脑靶向组合物可以通过将活性成分为原药物米那普仑或其药学上可以接受的盐，以及药剂学上必要的辅料混合的方式制得。
用途
本发明提供了一种米那普仑原药或其药学上可接受的盐的用途，所述的用途是将米那普仑原药或其药学上可接受的盐通过鼻粘膜吸收后直接进入脑组织。
可以将米那普仑原药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的(辅料)混合得到组合物，并将所述的组合物通过鼻腔给药。所述的组合物可以是本领域熟知的多种剂型，例如但不限于滴鼻剂、凝胶剂、喷雾剂、粉末剂或各种微粒制剂，如微球、纳米粒等。每1毫升或每1克制剂中含有0.02g-2g的米那普仑，优选为0.05g-1g。所述的药学上可接受的辅料包括凝胶基质、可生物降解高分子材料、乳化剂、粘度调节剂、pH调节剂、渗透压调节剂、促透剂、填充剂、稳定剂和/或防腐剂。
本发明提供的米那普仑经鼻脑转运组合物可用于治疗轻、重度抑郁症。可以各种剂型(如滴鼻剂、凝胶剂、喷雾剂、粉末剂或微粒制剂)方式使用，每日1-4次，每次米那普仑原药或其药学上可接受的盐的用量为0.005-0.2g。
本发明所述的凝胶基质可以是羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶中的一种或数种。
所述的可生物降解高分子材料可以是聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、聚乙醇酸、聚羟基丁酸酯、聚内酯、聚邻酯、聚酐、明胶、壳多糖、白蛋白和/或淀粉中的一种或数种。
所述的乳化剂可以是吐温类(Tweens)、卖泽类(Myrjs)、苄泽类(Brijs)、聚醚类(Pluronics)、司盘类(Spans)、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或数种。
所述的粘度调节剂可以是聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和/或羟丙甲纤维素中的一种或数种。
所述的pH调节剂可以是盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲烷中的一种或数种。
所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种。
所述的促透剂可以是月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)、环糊精类衍生物和/或磷脂类衍生物中的一种或数种。
所述的填充剂可以是蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、右旋糖酐和/或环糊精类衍生物中的一种或数种。
所述的稳定剂包括抗氧化剂和/或螯合剂。抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一种或数种。螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、酒石酸和/或柠檬酸中的一种或数种。
所述的防腐剂可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种。
本发明提到的上述特征或实施例中所提到的特征可以任意组合。
本发明的主要优点在于：
1、组合物能够增加米那普仑在脑组织中的分布，快速起效、缩短治疗周期；
2、减少全身不良反应；
3、使用方便，患者顺应性强。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
按以下配比制备米那普仑滴鼻剂：
| 米那普仑 | 250g |
| 氯化钠 | 2.5g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 羧甲基纤维素钠 | 5g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.2g |
| 盐酸 | 适量 |
| 去离子水 | 加至1000ml |
制法：取去离子水800ml，称取处方量的米那普仑、氯化钠、苯扎氯铵、羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌、加热使之完全溶解，冷却后，加去离子水定容到1000ml，0.1mol/L盐酸调节pH至7，即得米那普仑滴鼻剂。
实施例2
按以下配比制备米那普仑滴鼻剂：
| 米那普仑 | 1500g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 羧甲基纤维素钠 | 10g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.2g |
| 盐酸 | 适量 |
| 去离子水 | 加至1000ml |
制法：取去离子水800ml，称取处方量的米那普仑、苯扎氯铵、羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌、加热使之完全溶解，冷却后，加去离子水定容到1000ml，0.1mol/L盐酸调节pH至7，即得米那普仑滴鼻剂。
实施例3
按以下配比制备米那普仑滴鼻剂：
| 米那普仑 | 20g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 羧甲基纤维素钠 | 5g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.2g |
| 盐酸 | 适量 |
| 去离子水 | 加至1000ml |
制法：取去离子水800ml，称取处方量的米那普仑、氯化钠、苯扎氯铵、羧甲基纤维素钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌、加热使之完全溶解，冷却后，加去离子水定容到1000ml，0.1mol/L盐酸调节pH至7，即得米那普仑滴鼻剂。
实施例4
按以下配比制备空白凝胶基质：
| 泊洛沙姆407 | 200g |
| 泊洛沙姆188 | 50g |
| 聚乙二醇6000 | 10g |
| 氯化钠 | 8g |
| 苯甲醇 | 1.5g |
| 去离子水 | 加至1000g |
制法：取去离子水500ml，加入处方量的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、氯化钠、苯甲醇，加去离子水定量到1000g，搅拌均匀，4℃冰箱冷藏过夜，使各组分充分溶胀/溶解得到澄明液体，得空白凝胶基质，此空白凝胶基质具有温度敏感的性质。取米那普仑50g，4℃条件下加入上述空白凝胶基质，定容至1000ml，搅拌使之充分混匀，4℃冰箱冷藏过夜，使米那普仑溶解得到澄明液体，即温度敏感型的鼻用原位凝胶剂。本制剂在冷藏或室温下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成凝胶，以溶液状态给药，进入鼻腔后迅速转变为凝胶，从而延缓了药物被鼻黏毛的消除，提高了生物利用度。
实施例5
按以下配比制备空白凝胶基质：
| 卡波姆934 | 5g |
| 甲基纤维素 | 10g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 盐酸 | 适量 |
| 去离子水 | 1000g |
制法：取去离子水500ml，加入处方量的卡波姆934、甲基纤维素、苯扎氯铵，加去离子水定量到1000g，搅拌使各组分充分溶胀/溶解，加0.1mol/L盐酸调节pH至4，得空白原位凝胶。取盐酸米那普仑300g，加入上述空白原位凝胶，定容至1000ml，搅拌使之充分混匀、溶解得澄明液体，再用1mol/L盐酸调节pH至4，即得pH敏感型的鼻用原位凝胶剂。本制剂在体外呈液体状态，在鼻腔pH条件下能转化为凝胶，以溶液状态给药后与鼻黏膜表面黏液互相扩散形成凝胶。
实施例6
按以下配比制备盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂：
| 盐酸米那普仑 | 100g |
| 氯化钠 | 5.2g |
| 尼泊金甲酯 | 1.8g |
| 尼泊金丙酯 | 0.2g |
| β-环糊精 | 10g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 去离子水 | 加至1000ml |
制法：取去离子水800ml，加入处方量的氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、β-环糊精，在90℃水浴中加热使完全溶解。取处方量盐酸米那普仑，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀，0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾泵，即得盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂。
实施例7
按以下配比制备盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂：
| 盐酸米那普仑 | 1200g |
| 羧甲基纤维素钠 | 15g |
| 尼泊金甲酯 | 1.8g |
| 尼泊金丙酯 | 0.2g |
| β-环糊精 | 10g |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 去离子水 | 加至1000ml |
制法：取去离子水800ml，加入处方量的羧甲基纤维素钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、β-环糊精，在90℃水浴中加热使完全溶解。取处方量盐酸米那普仑，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀，0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾泵，即得盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂。
实施例8
按以下配比制备米那普仑鼻用粉末剂：
| 米那普仑 | 10g |
| 乳糖 | 200g |
| 甘露醇 | 100g |
| 去离子水 | 250ml |
| 微晶纤维素 | 200g |
制法：取处方量的米那普仑、乳糖、甘露醇，用250ml的去离子水溶解，喷雾干燥，将所得粉末与处方量的微晶纤维素混合，过200目筛，即得米那普仑鼻用粉末剂，通过粉末吸入装置使用。
实施例9
按以下配比制备米那普仑鼻用粉末剂：
| 米那普仑 | 100g |
| 乳糖 | 200g |
| 甘露醇 | 100g |
| 去离子水 | 250ml |
| 微晶纤维素 | 200g |
制法：取处方量的米那普仑、乳糖、甘露醇，用250ml的去离子水溶解，喷雾干燥，将所得粉末与处方量的微晶纤维素混合，过200目筛，即得米那普仑鼻用粉末剂，通过粉末吸入装置使用。
实施例10
按以下配比制备米那普仑鼻用粉末剂：
| 米那普仑 | 300g |
| 乳糖 | 100g |
| 甘露醇 | 100g |
| 去离子水 | 250ml |
| 微晶纤维素 | 200g |
制法：取处方量的米那普仑、乳糖、甘露醇，用250ml的去离子水溶解，喷雾干燥，将所得粉末与处方量的微晶纤维素混合，过200目筛，即得米那普仑鼻用粉末剂，通过粉末吸入装置使用。
实施例11
按以下配比制备米那普仑微球：
| 米那普仑 | 10g |
| 明胶 | 20g |
| 去离子水 | 100ml |
| Span80 | 1ml |
| 液体石蜡 | 200ml |
制法：取处方量的明胶，加入100ml的去离子水，加热、溶胀制成均匀液体，将处方量的米那普仑分散于其中得水相，将处方量的Span80溶解于200ml的液体石蜡得有机相。在搅拌下，将上述水相分散于有机相中，制成W/O型乳状液，在115℃油浴下加热30—60min将水除去，快速冷却，离心，将所得微球用丙酮洗涤，减压低温干燥，筛分后得到粒径均匀的含药微球，作鼻腔给药用。
实施例12
抗抑郁效果评价
将实施例1制得的滴鼻剂对昆明种小鼠进行抗抑郁效果评价。
将60只小鼠随机分为3组，各20只。试验组鼻腔给上述滴鼻剂(给药剂量为50mg·kg-1)，灌胃组灌胃给2mg·mL-1的药物溶液(给药剂量为50mg·kg-1)，对照组鼻腔给生理盐水200μL·kg-1，各组动物每天给药一次。在给药7天、14天时进行强迫游泳实验，小鼠强迫游泳实验的不动时间越短表明药物的抗抑郁效果越佳，结果见表1。强迫游泳实验结束后将小鼠处死，取脑组织，测定其中的5-HT和NE浓度，浓度越高表明药物的抗抑郁效果越佳，结果见表2。结果表明，在给药7天、14天时试验组的强迫游泳不动时间显著短于灌胃组和对照组(P<0.01)；在给药7天时试验组脑组织的5-HT和NE浓度显著高于灌胃组和对照组(P<0.01)；给药14天试验组脑组织的5-HT显著高于灌胃组和对照组(P<0.01)，NE浓度与灌胃组持平。行为学试验和神经递质测定结果均提示：鼻腔给药药效优于口服灌胃，且能快速起效。
表1强迫游泳小鼠的不动时间(秒；n＝10；x±s)
| 组别 | 7d | 14d |
| 试验组 | 63.7±26.5 | 54.4±26.7 |
| 灌胃组 | 101.0±28.0 | 105.4±25.8 |
| 对照组 | 132.9±31.8 | 153.4±25.1 |
表2小鼠脑组织神经递质含量(μg·L-1；n＝10；x±s)
实施例13
对SD大鼠进行脑脊液相对生物利用度试验。试验组(n＝6)鼻腔给实施例4制得的温度敏感型的米那普仑鼻用原位凝胶剂(10mg/kg)，对照组(n＝6)静脉给米那普仑溶液(10mg/kg)，得米那普仑的脑脊液药时曲线如图1所示。鼻用原位凝胶剂脑脊液的生物利用度是静注溶液的260％倍，表明鼻腔给药提高了药物的脑靶向性。
实施例14
鼻纤毛毒性评价
将实施例6制得的喷雾剂对蟾蜍口腔粘膜纤毛摆动的影响来评价其鼻纤毛毒性。采用对纤毛有严重毒性的盐酸普萘洛尔为阳性对照，生理盐水为阴性对照，结果见表3。纤毛持续摆动的时间越长，表示药物对纤毛摆动的影响越小，也就是纤毛的毒性越小。结果表明，盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂的纤毛毒性比较小，适合于鼻腔给药。
表3盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂对蟾蜍口腔粘膜纤毛摆动的影响(n＝10；x±s)
| 供试品 | 给药后纤毛摆动时间/min |
| 盐酸米那普仑鼻腔喷雾剂 | 78.2±4.1 |
| 1％盐酸普萘洛尔 | 2.1±0.9 |
| 生理盐水 | 240±4.8 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种经鼻脑转运组合物，其特征在于，它含有米那普仑原药或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，每1毫升组合物中含有0.02-2g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克组合物中含有0.02-0.85g米那普仑原药或其药学上可接受的盐；
所述的药学上可接受的辅料包括凝胶基质、可生物降解高分子材料、乳化剂、粘度调节剂、渗透压调节剂、pH调节剂、促透剂、填充剂、稳定剂和/或防腐剂；
所述的组合物为凝胶剂，它包括：
(a)5-50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；和
(b)0.01-40重量份凝胶基质；
所述的组份(a)+(b)的重量是组合物总重量的2-75％；
所述的组合物为水溶液，它包括：
(a)5-50重量份米那普仑原药或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-10重量份渗透压调节剂；
(c)0.01-5重量份防腐剂；和
(d)0.01-10重量份pH调节剂；
所述的组份(a)+(b)+(c)+(d)的重量是组合物总重量的2-75％。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，每1毫升组合物中含有0.02-1.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克组合物中含有0.02-0.7g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，每1毫升组合物中含有0.05-1g米那普仑原药或其药学上可接受的盐或每1克组合物中含有0.02-0.5g米那普仑原药或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的水溶液pH为5-9。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种；所述的防腐剂选自苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种；所述的pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲烷中的一种或数种。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶中的一种或数种。
8.一种如权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，所述的组合物可用于制备治疗抑郁症的药物。
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