CN111671731B - 一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法。该速释制剂的片芯的原料包括如下质量百分比的成分：盐酸米那普仑10～40％、填充剂25～89.4％、粘合剂0.5～10％、崩解剂0～20％但不为0、润滑剂0.1～5％；盐酸米那普仑的粒径控制在D90为50～1000μm，D50为20～500μm；该速释制剂的片芯的原料不含润湿剂。本发明提供的含有盐酸米那普仑的速释制剂能够实现速释效果、并减少杂质A的生成，制备方法操作简便、工艺步骤少、省略了烘干时长。

Description

一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸米那普仑是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，在欧洲和日本等批准用于治疗抑郁症，在美国批准用于治疗纤维肌痛。
盐酸米那普仑制剂通常采用湿法制粒工序，在湿法制备过程中，产品稳定性差，经存放一段时间后会导致以下杂质的增加，结构式如下式所示：
Figure BDA0002609934040000011
CAS号为153275-06-0，以下简称杂质A。杂质A属于制剂过程中的工艺降解杂质。此外，流化床制粒工艺步骤繁琐，对操作要求高，所要控制的参数多，需要专门会操作流化床的技术工人，且技术要求高，对设备的要求高，操作单元的时间也比较长。
目前，盐酸米那普仑制剂主要是缓释制剂，还没有速释制剂。申请号为CN201210323131.4的发明专利申请公开了一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂，能够实现保持长达12小时持续释放的效果，该制剂使用的是湿法制粒工序。
因此，亟需制备一种工艺简单、减少杂质A以及能够实现速释效果的盐酸米那普仑速释制剂。
发明内容
本发明为解决现有盐酸米那普仑制剂工艺较为复杂、湿法制粒工序中杂质A含量增多以及目前还没有速释制剂的技术问题，提供一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法。本发明提供的含有盐酸米那普仑的速释制剂能够实现速释效果、并减少杂质A的生成，制备方法操作简便、工艺步骤少、省略了烘干时长。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明提供一种含有盐酸米那普仑的速释制剂，所述速释制剂的片芯的原料包括如下百分比的成分：盐酸米那普仑10～40％、填充剂25～89.4％、粘合剂0.5～10％、崩解剂0～20％但不为0、润滑剂0.1～5％，所述百分比为各成分占所述速释制剂的片芯原料的质量百分比；所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为50～1000μm，D50为20～500μm；所述速释制剂的片芯的原料不含润湿剂。
较佳地，所述盐酸米那普仑的质量百分比含量范围为20～40％。
较佳地，所述填充剂的质量百分比含量范围为50～70％。
较佳地，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料包括如下成分：以质量百分比计，盐酸米那普仑25～35％、填充剂50.5-60％、粘合剂3.5-10％、崩解剂3-5％、润滑剂1.5-2％。
在本发明的一个较佳实施方案中，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑25％、填充剂60％、粘合剂10％、崩解剂3％、润滑剂2％。
在本发明的一个较佳实施方案中，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑30％、填充剂60％、粘合剂3.5％、崩解剂5％、润滑剂1.5％。
在本发明的一个较佳实施方案中，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑35％、填充剂50.5％、粘合剂10％、崩解剂3％、润滑剂1.5％。
较佳地，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为100～500μm，D50为20～300μm；更佳地，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为150～300μm，D50为20～150μm。D90的含义为：样品的累计粒径分布数达到90％时所对应的粒径，其物理意义是粒径小于该值的颗粒占90％，D50的含义为样品的累计粒径分布数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径小于该值的颗粒占50％，本发明中D90、D50采用质量统计方法。
其中，所述填充剂的种类为本领域常规的填充剂种类，较佳地选自无机盐类填充剂、纤维素类填充剂、糖醇类填充剂的一种或多种；
较佳地，所述无机盐类填充剂为磷酸盐，更佳地为无水磷酸氢钙；
较佳地，所述纤维素类填充剂为微晶纤维素；
较佳地，所述糖醇类填充剂为乳糖或甘露醇；
更佳地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙和甘露醇中的一种或多种。
其中，所述粘合剂为本领域常规的粘合剂种类，较佳地选自纤维素类粘合剂和/或聚维酮，更佳地，所述纤维素类粘合剂可选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠。
其中，所述崩解剂为本领域常规的崩解剂种类，较佳地选自有吸水膨胀原理的崩解剂；更佳地，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、纤维素类崩解剂中的一种或多种，其中所述纤维素类崩解剂较佳地可为羧甲基纤维素钙。
其中，所述润滑剂为本领域常规的润滑剂种类，较佳地选自二氧化硅、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁的一种或多种。
本发明中，所述润湿剂为本领域常规用于制备盐酸米那普仑的制剂的辅料，其种类为例如水。
本发明中，所述的速释制剂按照本领域常规还包括包衣层。
其中，所述包衣层的制备方法为本领域常规，较佳地为由包衣粉和溶剂配置成包衣液后，经干燥获得。其中，包衣粉优选购自上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代系列薄膜包衣，例如欧巴代@、欧巴代@II、欧巴代@QX、欧巴代@ambll、欧巴代@SGR、欧巴代@fxTM、Opalux@、欧巴代@amb、欧巴代@EZ或欧巴代@TF。
所述的溶剂的种类选自本领域常规，较佳地选自水、乙醇和质量浓度为2-30％的乙醇水溶液中的一种或多种。
所述包衣层的增重量为本领域常规，较佳地为片芯的1～8％，更佳地为3～5％。
本发明还提供一种上述含有盐酸米那普仑的速释制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)分散：将各原料分散处理；
(2)混合：将各原料混合均匀得到混合物；
(3)压片：将所述混合物进行压片。
本发明中，在步骤(1)分散的步骤之前，还可包括将所述盐酸米那普仑粉碎至D90为50～1000μm，D50为20～500μm的步骤。
较佳地，所述粉碎的步骤中，所述粒径范围控制在D90为150～300μm，D50为20～150μm；更佳地，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为100～500μm，D50为20～300μm；进一步更佳地，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为150～300μm，D50为20～150μm。
本发明中，所述混合的工序中对于润滑剂的加入时机为本领域常规，例如，选自内加、外加、内外混合加的任意一种。
本发明中，在步骤(1)分散的步骤之后及步骤(2)混合的步骤之前，还可按照本领域常规包括制粒的步骤，具体为将原料进行无水操作制粒，较佳地，在干法制粒机中进行制粒。
本发明中，在步骤(3)压片的步骤之后，还可按照本领域常规进行包衣的步骤，具体操作为：利用包衣层中的原料混合均匀，形成包衣液，进行包衣工序处理。
在本发明的一个较佳实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将盐酸米那普仑粉碎；将原料分散处理；
(2)混合，制粒；
(3)加入润滑剂与所述制粒后的颗粒混合均匀，然后压片制得片芯；
(4)利用包衣液对所述片芯进行包衣处理。
其中，在制备过程中，将填充剂的堆密度按照本领域常规设置，例如控制在0.2～1.5g/ml；较佳地，所述填充剂的堆密度控制在0.2～1.2g/ml；更佳地，所述填充剂的堆密度控制在0.2～0.9g/ml。
所述分散处理的工序为本领域常规，例如通过振荡筛进行分散。
所述制粒的工序为本领域常规，例如干法制粒。
所述压片的工序中对于片芯参数的控制为本领域常规，例如，控制片芯的直径为5～15mm，控制片芯的硬度为4～10kg。
所述包衣液的制备过程中对于固含量的控制为本领域常规，例如，固含量控制在5％～25％。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.通过采用直压工艺，控制整个工艺过程(包衣工艺除外)中无水操作，减少了杂质A的生成；
2.与现有湿法制粒工艺相比，本发明工艺步骤少、操作简便、省略了烘干时长；
3.本发明制备的盐酸米那普仑制剂具有速释效果；
4.本发明还通过控制原料粒径和填充剂堆密度，制得的产品具有良好的含量均匀度。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
表1处方1
Figure BDA0002609934040000061
工艺：
1、粉碎：原料在锤式粉碎机中进行粉碎，控制粒径D90为50～1000μm，D50为20～500μm。
2、分散：除外加硬脂酸镁，其余原辅料全部通过振荡筛进行分散。
3、制粒：除硬脂酸镁外，加入到干法制粒机中进行制粒，选择筛网孔径为1.0mm。
4、总混：将颗粒与硬脂酸镁混合均匀。
5、压片：选择7mm浅凹圆冲压片，调节主压，控制片子硬度为6kg。
6、包衣：配制固含量为10％的包衣液(由购自上海卡乐康包衣技术有限公司欧巴代@(产品型号03B19222)的包衣粉和水配置而成)，充分搅拌均匀后进行包衣，控制包衣增重为3％。
实施例2
表2处方2
Figure BDA0002609934040000071
工艺：
1、粉碎：原料在锤式粉碎机中进行粉碎，粒径控制D90为150～300μm，D50为20～150μm。
2、分散：除外加硬脂酸镁，其余原辅料全部通过振荡筛进行分散。
3、总混：将分散后的粉末与硬脂酸镁混合均匀。
4、压片：选择6mm浅凹圆冲直接压片，调节主压，控制片子硬度为7kg。
5、包衣：配制固含量为12.5％的包衣液(由购自上海卡乐康包衣技术有限公司欧巴代@II(产品型号85G18490)的包衣粉和10％乙醇配置而成)，充分搅拌均匀后进行包衣，控制包衣增重为4％。
实施例3
表3处方3
Figure BDA0002609934040000072
Figure BDA0002609934040000081
工艺：
1、粉碎：原料在锤式粉碎机中进行粉碎，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为150～300μm，D50为20～150μm。2、分散：除外加硬脂酸镁，其余原辅料全部通过振荡筛进行分散。
3、总混：将粉末与硬脂酸镁混合均匀。
4、压片：选择8mm浅凹圆冲直接压片，调节主压，控制片子硬度为7kg。
5、包衣：配制固含量为15％的包衣液(由购自上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代@II(产品型号85G18490)的包衣粉和水配置而成)，充分搅拌均匀后进行包衣，控制包衣增重为5％。
实施例4
选择不同堆密度的填充剂(无水磷酸氢钙)，组分和制备方法同实施例2。
得到片重差异和含量均匀度的结果对比如下表4：
表4不同堆密度的无水磷酸氢钙对片重和含量均匀度的影响
Figure BDA0002609934040000082
注*，含量均匀度在中国药典规定以A+2.2S作为对比，其中A是均值差值绝对值，S是标准差，药典规定一般A+2.2S小于15为符合标准。数值越小，表示含量越均匀，也就是片间差异越小。
可见，越接近本申请的优选堆密度，片重差异和含量均匀度越好。
实施例5速释效果(溶出度)试验
采用桨板法测定盐酸米那普仑速释制剂的溶出度，其具体步骤为：以0.1mol/L的盐酸溶液为溶出介质，溶出介质体积为900ml，温度为37±0.5℃，桨板转速为50转/分钟，在5分、10分、15分、20分、30分、45分和60分取样，弃去初滤液，取续滤液1ml，采用高效液相色谱法测定每个取样时间点的溶出度。
对实施例1制备得到的盐酸米那普仑速释制剂15min时累积溶出量≥85％，表明本发明制备得到的盐酸米那普仑速释制剂溶出速度快。
对比例1
现有工艺采用湿法制粒工艺，具体工序分为：(1)原辅料进行粉碎；
(2)原辅料在湿法制粒机中混合，加入润湿剂进行制备湿颗粒；(3)将制得的湿颗粒进行干燥；(4)干燥完全的颗粒进行整粒；(5)干颗粒与外加辅料进行总混；(6)压片和包衣，其中原辅料组分同实施例1。
将实施例1-3和对比例1样品在超加速条件(60℃，80％RH)下放置5天、10天、30天与现有工艺的有关物质杂质A增长对比如下表5：
表5工艺方法对杂质A增长的影响
杂质A 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1(现有工艺)
0天 0.00％ 0.00％ 0.01％ 0.01％
5天 0.07％ 0.05％ 0.06％ 0.18％
10天 0.15％ 0.16％ 0.17％ 0.30％
30天 0.20％ 0.21％ 0.19％ 0.83％
对比例2
选择不同粒径的盐酸米那普仑(表6)，其他组分及制备步骤同实施例2。
表6不同粒径的盐酸米那普仑作为原料
Figure BDA0002609934040000101
注*，含量均匀度在中国药典规定以A+2.2S作为对比，其中A是均值差值绝对值，S是标准差，药典规定一般A+2.2S小于15为符合标准。数值越小，表示含量越均匀，也就是片间差异越小。
如表6所示，不同粒径对制剂含量均匀度影响的数据，其原料粒径D90为231μm，D50为78μm得到的制剂均匀度最好。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (26)

1.一种含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述速释制剂的片芯的原料包括如下百分比的成分：盐酸米那普仑25~35%、填充剂50.5-60%、粘合剂3.5-10%、崩解剂3.0~8.0%、润滑剂1.5-2%，各组分含量之和为100%，所述百分比为各成分占所述速释制剂的片芯的原料的质量百分比；
所述填充剂的种类选自无机盐类填充剂、纤维素类填充剂、糖醇类填充剂的一种或多种；
所述粘合剂选自纤维素类粘合剂和/或聚维酮；
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、纤维素类崩解剂中的一种或多种；
所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁的一种或多种；
所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为50~1000 μm，D50为20~500 μm；所述速释制剂的片芯的原料不含润湿剂；所述填充剂的堆密度控制在0.2~1.2g/ml。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料包括如下成分：以质量百分比计，盐酸米那普仑25~35%、填充剂50.5-60%、粘合剂3.5-10%、崩解剂3-5%、润滑剂1.5-2%。
3.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑25%、填充剂60%、粘合剂10%、崩解剂3%、润滑剂2%。
4.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑30%、填充剂60%、粘合剂3.5%、崩解剂5%、润滑剂1.5%。
5.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述含有盐酸米那普仑的速释制剂的片芯的原料由如下质量百分比的成分组成：盐酸米那普仑35%、填充剂50.5%、粘合剂10%、崩解剂3%、润滑剂1.5%。
6.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为100~500 μm，D50为20~300 μm。
7.根据权利要求6所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为150~300 μm，D50为20~150 μm。
8.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述无机盐类填充剂为磷酸盐。
9.根据权利要求8所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述无机盐类填充剂为无水磷酸氢钙。
10.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述纤维素类填充剂为微晶纤维素。
11.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述糖醇类填充剂为乳糖或甘露醇。
12.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、无水磷酸氢钙和甘露醇中的一种或多种。
13.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述纤维素类粘合剂选自羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠。
14.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述纤维素类崩解剂为羧甲基纤维素钙。
15.根据权利要求1所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂还包括包衣层。
16.根据权利要求15所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述包衣层的制备方法为由包衣粉和溶剂配置成包衣液后，经干燥获得。
17.根据权利要求16所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述的溶剂的种类选自水、乙醇和质量浓度为2-30%的乙醇水溶液中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述包衣层的增重量为所述片芯的1~8%。
19.根据权利要求18所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂，其特征在于，所述包衣层的增重量为所述片芯的3~5%。
20.一种如权利要求1-19任一项所述的含有盐酸米那普仑的速释制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
（1）分散：将各原料分散处理；
（2）混合：将各原料混合均匀得到混合物；
（3）压片：将所述混合物进行压片。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）分散的步骤之前，还包括将所述盐酸米那普仑粉碎至D90为50~1000 μm，D50为20~500 μm的步骤；
和/或，所述混合的工序中对于润滑剂的加入时机选自内加、外加、内外混合加的任意一种；
和/或，在步骤（1）分散的步骤之后及步骤（2）混合的步骤之前，还包括制粒的步骤，具体为将原料进行无水操作制粒；
和/或，在步骤（3）压片的步骤之后，还进行包衣的步骤，具体操作为：利用包衣层中的原料混合均匀，形成包衣液，进行包衣工序处理。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎的步骤中，所述盐酸米那普仑的粒径范围控制在D90为150~300 μm，D50为20~150 μm。
23.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎的步骤中，所述盐酸米那普仑的粒径控制在D90为100~500 μm，D50为20~300 μm。
24.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述制粒的步骤具体为在干法制粒机中进行制粒。
25.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将盐酸米那普仑粉碎；将原料分散处理；
（2）混合，制粒；
（3）加入润滑剂与所述制粒后的颗粒混合均匀，然后压片制得片芯；
（4）利用包衣液对所述片芯进行包衣处理。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，在制备过程中，将填充剂的堆密度控制在0.2~0.9g/ml；
和/或，所述分散处理的工序为通过振荡筛进行分散；
和/或，所述制粒的工序为干法制粒；
和/或，所述压片的工序中控制片芯的直径为5~15mm，控制片芯的硬度为4~10kg；
和/或，所述包衣液的制备过程中将固含量控制在5%~25%。
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