CN112451499B - 苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法 - Google Patents

苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法，通过控制原料及辅料的粒度、制备过程，提高了苹果酸舒尼替尼的溶出度，并大大改善了制剂的溶出度均一性以及各批间差异。本发明获得的苹果酸舒尼替尼制剂稳定性好、溶出度高、溶出波动性小，有利于提高生物利用度，并且本发明生产工艺稳定，适合工业化生产。

Description

苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种苹果酸舒尼替尼制剂及其制备的方法。
背景技术
Figure BDA0002816956560000012
(Sunitinib Malate Capsules)是由辉瑞(Pfizer)开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，于2005年10月01日首次用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)适应症在西欧上市，于2006年01月29日以胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)两个适应症在美国上市，2010年12月EMA批准用于治疗新适应症胰腺内分泌肿瘤(pNET)，于2011年5月在美国获批。该药物于2008年6月在日本获准上市12.5mg规格，批准适应症为不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)、肾细胞癌(RCC)和胰腺内分泌肿瘤(pNET)。该药物于2007年10月在国内上市，用于治疗：(1)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；(2)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；(3)不可切除，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)。
苹果酸舒尼替尼化学式为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐，分子式为C22H27FN4O2·C4H6O5，分子量为532.56，结构式如下：
Figure BDA0002816956560000011
苹果酸舒尼替尼微溶于水，在水性介质(pH1.0-pH6.8)中表现出高溶解性，但原研制剂存在批内和批间溶出差异较大的缺点，对药物的吸收有一定的影响，同时患者出现不良反应风险较高。因而寻求一种安全有效且适合工业化生产的方法来提高苹果酸舒尼替尼的溶出均一性迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的提供了一种通过将活性成分及至少在一种辅料存在下通过适当方法以减小粒径的方式，提高了药物的溶出速度和药物各批次间溶出稳定性的苹果酸舒尼替尼制剂及其制备方法。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种苹果酸舒尼替尼制剂，所述的制剂含有苹果酸舒尼替尼和药学上可接受的辅料，苹果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤150μm，优选d(0.9)≤130μm；该辅料还包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及润湿剂中的一种或多种。
在本发明优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼重量占制剂总重量的5.00％～40.00％，优选占制剂总重量的15.00％～36.00％。
在本发明优选的实施方案中，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种，优选甘露醇；所述的填充剂占制剂总重量的50.00％～80.00％，优选占制剂总重量的50.00％～75.00％。
在本发明优选的实施方案中，填充剂控制的粒径d(0.9)为30～100μm，优选粒度d(0.9)为50～100μm。
在本发明优选的实施方案中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂占制剂总重量的2.00％～20.00％，优选占制剂总重量的4.00％～16.00％。
在本发明优选的实施方案中，崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述的崩解剂占制剂总重量的2.00％～10.00％，优选占制剂总重量的3.00％～7.00％。
在本发明优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁；其占制剂总重量的0.10％～2.00％，优选占制剂总重量的0.80％～1.20％。
在本发明优选的实施方案中，各组分的重量百分比如下：
Figure BDA0002816956560000021
Figure BDA0002816956560000031
优选地，各组分的重量百分比如下：
Figure BDA0002816956560000032
在本发明优选的实施方案中，润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种，优选纯化水。
在本发明优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼制剂为胶囊制剂。
一种苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)控制苹果酸舒尼替尼的粒度，并将其与部分辅料搅拌混合后，加入润湿剂进行制粒；
(2)将步骤(1)所得中间体物料进行干燥、整粒后，加入其余辅料；
(3)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行压片；
(4)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行灌装，制得。
在本发明优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼控制的粒度为d(0.9)≤150μm，优选d(0.9)≤130μm。
在本发明优选的实施方案中，步骤(1)中的制粒时间：I速制粒2min～6min，优选3min～5min；II速制粒0.5min～2min，优选0.5min～1.5min；制粒刀速度：I速1200rpm～2000rpm，优选1500rpm～1800rpm；II速1500rpm～2500rpm，优选1800rpm～2100rpm。本发明优选的实施方案中，步骤(2)中的辅料选自崩解剂或润滑剂中的一种或两种。
在本发明优选的实施方案中，先将步骤(1)中的辅料包括填充剂、粘合剂或崩解剂中的一种或多种。
在本发明优选的实施方案中，步骤(1)中，填充剂过50～120目筛进行预处理，优选过60～110目筛，更优选过60～80目筛，进一步优选过60目筛，更进一步优选过80目筛。
步骤(1)中的搅拌桨转速为100rpm～200rpm，优选120rpm～170rpm，更优选135rpm～145rpm。
在本发明优选的实施方案中，崩解剂的加入方式为全部内加、全部外加或内外加，优选内外加，且比例为1：1。
在本发明优选的实施方案中，步骤(2)中进行干燥，需要控制颗粒水分＜3.0％。
在本发明优选的实施方案中，步骤(2)中的整粒时间为5min～30min，优选10min～25min。
在本发明优选的实施方案中，步骤(2)中整粒的筛网孔径为1.0mm～2.0mm，优选1.2mm～1.8mm。
在本发明优选的实施方案中，步骤(2)中的中间体物料、崩解剂及润滑剂的混合时间为10min～25min，优选12min～20min。
在本发明优选的实施方案中，控制颗粒水分＜3.0％。
在本发明的一个实施方案中，具体包括如下步骤：
(1)将甘露醇、苹果酸舒尼替尼、粘合剂、崩解剂(内加)加入到湿法混合制粒机中混合；
(2)将纯化水加入至湿法混合制粒机制粒机中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)所得中间体物料进行干燥；
(4)将步骤(3)所得中间体物料进行整粒；
(5)将步骤(4)所得中间体物料和硬脂酸镁及崩解剂(外加)进行混合；
(6)将步骤(5)所得混合物进行胶囊灌装。
在本发明的另一个实施方案中，具体包括如下步骤：
(1)将甘露醇过80目筛网处理；
(2)将甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(内加)，加入到湿法混合制粒机中，混合20min；
(3)将处方量纯化水加入到湿法制粒机中进行制粒，I速制粒4分钟，II速制粒1分钟，湿法制粒搅拌桨速度：I速170rpm、II速200rpm；湿法制粒制粒刀速度：I速1500rpm、II速2000rpm；
(4)将步骤(3)所得中间体物料置于沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％；
(5)将步骤(4)所得的中间体物料加入整粒机中进行整粒，筛网孔径为1.5mm；
(6)将步骤(5)所得的中间体物料和交联羧甲基纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合15min，控制颗粒水分＜3.0％；
(7)将步骤(6)所得的混合物料加入胶囊灌装机中进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
本发明通过控制原辅料的粒度及制备过程，所得苹果酸舒尼替尼制剂稳定好、溶出度高且均一、体内生物利用度高、各批次间溶出差异小、生产工艺稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例7不同批次及市售产品在0.1mol/L盐酸介质下的溶出曲线
图2为实施例7不同批次及市售产品在pH＝4.5醋酸盐缓冲液介质下的溶出曲线
图3为实施例7不同批次及市售产品在pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液介质下的溶出曲线
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，以下实施例仅用于说明本发明，但本发明的保护范围并非限定于以下实施例。
实施例1
胶囊处方：
原辅料名称 300粒
苹果酸舒尼替尼 11.98g
甘露醇 17.03g
聚乙烯吡咯烷酮 1.68g
交联羧甲纤维素钠(内加) 0.99g
纯化水 适量
交联羧甲纤维素钠(外加) 0.99g
硬脂酸镁 0.33g
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤150μm，甘露醇d(0.9)为30～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例2
胶囊处方：
原辅料名称 300粒
苹果酸舒尼替尼 11.98g
甘露醇 17.03g
聚乙烯吡咯烷酮 1.68g
羧甲淀粉钠(内加) 0.99g
纯化水 适量
羧甲淀粉钠(外加) 0.99g
硬脂酸镁 0.33g
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤150μm，甘露醇d(0.9)为30～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量羧甲淀粉钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例3
胶囊处方：
Figure BDA0002816956560000061
Figure BDA0002816956560000071
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤130μm，甘露醇d(0.9)为30～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例4
胶囊处方：
原辅料名称 300粒
苹果酸舒尼替尼 5.01g
甘露醇 20.4g
聚乙烯吡咯烷酮 5.28g
交联羧甲纤维素钠(内加) 0.99g
纯化水 适量
交联羧甲纤维素钠(外加) 0.99g
硬脂酸镁 0.33g
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤140μm，甘露醇d(0.9)为50～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例5
胶囊处方：
原辅料名称 300粒
苹果酸舒尼替尼 5.01g
甘露醇 21.72g
聚乙烯吡咯烷酮 3.96g
交联羧甲纤维素钠(内加) 0.99g
纯化水 适量
交联羧甲纤维素钠(外加) 0.99g
硬脂酸镁 0.33g
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤130μm，甘露醇d(0.9)为50～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例6
胶囊处方：
Figure BDA0002816956560000081
Figure BDA0002816956560000091
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤130μm，甘露醇d(0.9)为50～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮(内加)、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将处方量的10％聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例7
胶囊处方：
原辅料名称 1500粒
苹果酸舒尼替尼 25.05g
甘露醇 120.00g
聚乙烯吡咯烷酮 8.40g
交联羧甲纤维素钠(内加) 4.95g
纯化水 适量
交联羧甲纤维素钠(外加) 4.95g
硬脂酸镁 1.65g
制备工艺：
(1)原辅料预处理：控制原料d(0.9)≤130μm，甘露醇d(0.9)为50～100μm。
(2)将处方量的甘露醇、苹果酸舒尼替尼、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠(内加)加入到湿法混合制粒机中，混合搅拌桨转速140rpm，混合20min。
(3)将适量纯化水加入到湿法混合制粒机中进行制粒，搅拌桨转速：I速170rpm、II速200rpm；制粒刀转速：I速1500rpm，II速2000rpm；制粒时间：I速4min、II速1min。
(4)将(3)所得中间体物料经沸腾制粒机中进行干燥，控制颗粒水分＜3.0％。
(5)将(4)所得中间体物料经整粒机进行整粒，筛网孔径：1.5mm。
(6)将(5)所得中间体物料和处方量交联羧甲纤维素钠(外加)、硬脂酸镁加入到料斗混合机中，混合转速为10rpm，混合时间15min。
(7)将(6)所得物料进行胶囊灌装，胶囊模具为4#。
实施例8药物溶出度考察
溶出介质：0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液，900ml。
溶出方法：桨法，50rpm。
介质温度：37.0℃±0.5℃。
取样：分别经5min、10min、15min、30min、45min时，取样10ml，经聚偏氟乙烯膜过滤，同时补加等温同种介质。
样品：从实施例1-7中随机抽取6个样品。
测定结果见表1。
表1溶出度考察结果
Figure BDA0002816956560000101
Figure BDA0002816956560000111
实施例9稳定性考察
按照实施例7的处方及工艺，连续生产3批制剂样品，对应为批次7-1、批次7-2、批次7-3，考察每批样品在40℃±2℃/RH75％±5％条件下稳定性。
具体结果见表2。
表2稳定性考察结果
Figure BDA0002816956560000112
实施例10批次间溶出度考察
按照实施例7的处方及工艺，连续生产3批制剂样品，对应为批次7-1、批次7-2、批次7-3，从每批中随机抽取36粒作为样品，考察每批样品在不同溶出介质中的溶出情况。
测定结果如附图1-3所示，具体结果见表3。
表3批次间溶出度考察结果
Figure BDA0002816956560000113
Figure BDA0002816956560000121
Figure BDA0002816956560000131
由各批次溶出曲线对比可以看出，市售Sutent批内及批间溶出差异较大，而本发明实施例7各批次溶出行为几乎相同，差异性很小，适宜工业化大生产。
实施例1-6批次间的溶出与实施例7的类似。

Claims (23)

1.一种苹果酸舒尼替尼制剂，包含苹果酸舒尼替尼和药学上可接受的辅料，其特征在于，苹果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤130μm；辅料包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及润湿剂中的一种或多种；所述填充剂为甘露醇，填充剂控制的粒径d(0.9)为50～100μm；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂为交联羧甲纤维素钠；润滑剂为硬脂酸镁；以总重量计，苹果酸舒尼替尼重量占制剂总重量的15.00％～36.00％，填充剂占制剂总重量的50.00％～75.00％，粘合剂占制剂总重量的4.00％～16.00％，崩解剂占制剂总重量的3.00％～7.00％，润滑剂其占制剂总重量的0.80％～1.20％。
2.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：
Figure FDA0003485557820000011
3.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，润湿剂选自纯化水或乙醇中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，润湿剂选自纯化水。
5.根据权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂，其特征在于，苹果酸舒尼替尼制剂为胶囊制剂。
6.一种制备如权利要求1所述的苹果酸舒尼替尼制剂的方法，包括如下步骤：
(1)控制苹果酸舒尼替尼的粒度，并将其与部分辅料搅拌混合后，加入润湿剂进行制粒；
(2)将步骤(1)所得中间体物料进行干燥、整粒后，加入其余辅料后混合；
(3)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行压片；
(4)任选地，将步骤(2)所得的中间体物料进行灌装，制得。
7.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的制粒时间：I速制粒2min～6min；II速制粒0.5min～2min；制粒刀速度：I速1200rpm～2000rpm；II速1500rpm～2500rpm。
8.根据权利要求7所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的制粒时间：I速制粒3min～5min；II速制粒0.5min～1.5min；制粒刀速度：I速1500rpm～1800rpm；II速1800rpm～2100rpm。
9.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，将步骤(1)中的填充剂过50～120目筛进行预处理。
10.根据权利要求9所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，将步骤(1)中的填充剂过60～110目筛进行预处理。
11.根据权利要求10所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，将步骤(1)中的填充剂过60～80目筛进行预处理。
12.根据权利要求11所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，将步骤(1)中的填充剂过60目筛进行预处理。
13.根据权利要求11所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，将步骤(1)中的填充剂过80目筛进行预处理。
14.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌桨转速为100rpm～200rpm。
15.根据权利要求14所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌桨转速为120rpm～170rpm。
16.根据权利要求14所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的搅拌桨转速为135rpm～145rpm。
17.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，崩解剂的加入方式为全部内加、全部外加或内外加，且比例为1：1。
18.根据权利要求17所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，崩解剂的加入方式为内外加，且比例为1：1。
19.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中进行干燥，需要控制颗粒水分＜3.0％。
20.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的整粒时间为5min～30min；整粒的筛网孔径为1.0mm～2.0mm。
21.根据权利要求20所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的整粒时间为10min～25min；整粒的筛网孔径为1.2mm～1.8mm。
22.根据权利要求6所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的混合时间为10min～25min。
23.根据权利要求22所述苹果酸舒尼替尼制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的混合时间为12min～20min。
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