CN102793683B - 一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，本发明组合物含有作为活性成分的左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；制备时，一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂充分混合均匀。本发明组合物能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果，并且其制作损失小，效率高，稳定性好，操作简单，易于推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体的涉及一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法。
背景技术
左旋体米那普仑于2009年11月在美国进入临床Ⅲ期，左旋米那普仑为目前国内外最新一代抗抑郁症药物。
药代动力学研究表明左旋米那普仑口服快速吸收，约1-2h小时血药浓度达到峰值，消除半衰期较短，普通的左旋米那普仑片通常需要每天服药3次以保持治疗。因此有必要提供一种持续释放的，每天给药1次或2次左旋米那普仑缓释组合物，以减少患者服药次数，增加用药的适应性。
目前国内已有消旋体形式的盐酸米那普仑制剂上市。消旋体形式上市，是指具有手性中心的化合物，上市药品中含有它的等量的左旋和右旋的光学异构体。大量药理和药效学实验都表明，有些药物左旋异构体和右旋异构体会表现出较大的药效学上的差异，以消旋形式上市的药品不能发挥出该药品最大的药效。左旋米那普仑的去甲肾上腺素抑制能力是右旋米那普仑的20倍，左旋米那普仑的5-HT再摄取抑制能力是右旋的3-4倍，具有开发成更加有效的抗抑郁药的潜力。所以研制左旋米那普仑的制剂很有必要。
申请号为CN97198442.5的发明专利申请公开了一种延长释放米那普伦的盖仑制剂，该制剂的微粒中含有羟丙基甲基纤维素，其外分布一层丙烯酸树脂薄膜，或使用丙烯酸树脂包衣，其中丙烯酸树脂与米那普伦微粒的各成分是分别各自起作用的，该制剂并不能实现在胃液与肠液中的释放行为一致的效果。并且随着大生产的应用同时也出现了一些问题：损失率较大；生产效率较低(一天产量也就60-100kg)；主要以膜控为主，稳定性不好；对工人操作的要求较高，需要较长时间的培训练习方能掌握。
目前，急需一种损失小，效率高，稳定性好，制作简单，并且能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果的含左旋米那普仑的缓释组合物。
发明内容
为解决上述领域的需求和不足，本发明提供了一种含左旋米那普仑缓释组合物，本发明组合物可以实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。本发明还提供了左旋米那普仑缓释片制备方法。
本发明中亲水凝胶骨架片与肠溶丙烯酸树脂相结合使用，其之间相辅相成，相互协作，共同调节左旋米那普仑活性成分在胃液和肠液中的缓释速度，使其在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果。
本发明一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分包括左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；
其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；
制备时,一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀。
还包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合剂0.1-10份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份。
所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0.5-5份。
所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用大于或等于50%的乙醇溶解配制。
所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙。
所述的助流剂为微粉硅胶。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。
上述组合物制成的包衣片，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。
上述组合物制成的冲剂、汤剂或片剂。
上述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将处方量的粘合剂溶解于水中，得粘合剂溶液；
（2）将活性成分、骨架材料羟丙甲纤维素和pH调节剂丙烯酸树脂混合均匀，混合转速设定为20-50转/分；
（3）将步骤（1）的粘合剂溶液加入到步骤（2）的混合物中制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为20-50转/分，切割刀转速为30-80转/分；
（4）将步骤（3）的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分钟，将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒；
（5）将步骤（4）的干颗粒与润滑剂一起混合均匀，混合转速设定为10-30转/分，混合时间为5-30分钟；
将上述混合物压制成片剂；压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
本发明的上述组合物片剂制成包衣片，采用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。
配制时，当丙烯酸树脂为液态时，首先将固态粉末状的左旋米那普仑和羟丙甲纤维素和其他优选的辅料混合均匀，再将上述混合物与液态的丙烯酸树脂混合均匀；当丙烯酸树脂为固态粉末时，将丙烯酸树脂与左旋米那普仑和羟丙甲纤维素以及其他优选辅料充分混合均匀。
本发明发明人在研究过程中发现，单独使用肠溶性聚合物或硬脂酸以及单独使用羟丙甲纤维素，或者组合使用做骨架材料的羟丙甲纤维素以及除丙烯酸树脂外的其他pH调节剂，都很难做到使组合物制剂在人工胃液与人工肠液中的释放行为一致。发明人惊喜的发现，以羟丙甲纤维素做骨架材料，并使用丙烯酸树脂作为pH调节剂，可以较好的解决前述的问题，并且得到12小时内持续释放的左旋米那普仑缓释片。
本发明羟丙甲基纤维素为陶氏公司的羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M，或等同粘度级别的其他公司相应产品。
本发明所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，例如K值在10-32之间的聚维酮，陶氏化学的甲基纤维素Methocel A15-LV、羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15或同等粘度级别的其他公司相应的产品，优选所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0.5-5份。
作为一种理想的缓释制剂，其在胃液中与肠液中的释放行为应该一致。由于左旋米那普仑缓释片具有pH依赖性，即在低pH的胃液（pH1~3）中溶解度比在正常pH值的肠液（pH5~7）中要高。如将左旋米那普仑制备成常规亲水凝胶骨架片，其在模拟胃液中的释放比在模拟的肠液中快。因此，要保证左旋米那普仑在胃液与肠液中释放行为一致，可在处方中加入部分pH调节剂，如肠溶性聚合物、有机酸。而这类pH调节剂在胃液中不溶解，而在肠液中溶解，使左旋米那普仑在模拟肠液中的释放度与模拟胃液中一致。
数据证明单独使用羟丙基甲基纤维素与左旋米那普仑结合而不使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂，药物在人工肠液中释放度比人工胃液慢，而单独使用肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑结合而不使用羟丙基甲基纤维素，则药物在人工胃液中释放度比人工肠液慢，并且现有技术并未有记载使用羟丙基甲基纤维素和肠溶性聚合物丙烯酸树脂与左旋米那普仑能实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，并且保持长达12小时持续释放的效果，并且二者的结合效果明显高于单独使用的效果。
本发明的制备方法为普通的湿法制粒，当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了GMP要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快、颗粒好、能耗省的设备，深受用户的欢迎。在目前几种固体制剂工艺已占全部固体制剂制粒设备中的70%。
本发明制备方法中的步骤（3），颗粒粒径的大小与分布与搅拌桨与切割刀转速直接相关，当切割刀转速慢时，颗粒粒径变大，而转速快则颗粒粒径变小；当搅拌桨转速慢时，颗粒粒径小，而转速逐快则颗粒粒径大，两者所起的作用相反，因此本产品制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分。
步骤（4）中的湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分。沸腾干燥机可实行自动化生产，是连续式干燥设备，干燥速度快，温度低，能保证产品质量，将干燥后的颗粒整粒得到均匀的干颗粒；
常规的左旋米那普仑亲水凝胶骨架片在人工胃液中的释放比人工肠液中快，而本发明含左旋米那普仑的组合物在胃液与肠液中释放行为是一致的。
本发明的有益效果：
1.能够实现人工胃液与人工肠液中的释放行为一致，保持长达12小时持续释放的效果；
2.损失小，效率高，稳定性好，制作简单，易于推广；
3.生物利用度高。
附图说明
图1为实施例5药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比
图2为实施例6药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比
图3为实施例7药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比
图4为实施例8药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比
图5为实施例9药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
本领域技术人员都熟知，药物制剂在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体外释放行为，而胃液环境和肠液环境的pH值相差颇大，对药物的释放行为影响也非常不同，本发明发明人为考查药物制剂是否具有预期的缓释效果，采用模拟胃液环境和肠液环境相当pH值的人工胃液和人工肠液来研制本发明药物制剂是否符合体外释放的标准。
本发明含左旋米那普仑缓释组合物可以做成片剂，冲剂，汤剂及缓释包衣胶囊的形式。
试剂来源：羟丙甲基纤维素购自陶氏公司的羟丙甲纤维素Methocel E3、E5、E6、E15、E50、E400、E10000、K3、K100、K4M、K15M、K100M。
羟丙纤维素（HPC-L-日本信越）
磷酸氢钙（湖州展望药业有限公司）
羟丙甲基纤维素（陶氏化学）
硬脂酸镁（安微山河药用辅料公司）
丙烯酸树脂（赢创德固赛（中国）有限上海分公司）
甘露醇（广西南宁化学制药有限公司）
乳糖（德国美剂乐）
实施例1
将左旋米那普仑与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素K4M混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中只采用羟丙甲纤维素做骨架材料，用磷酸氢钙做填充剂，未使用任何PH调节剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液（代替人工胃液，下同）、磷酸盐缓冲液（pH6.8）（代替人工肠液，下同）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表1：
表1左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据说明了一个潜在问题，使用常规的亲水凝胶型骨架材料制备左旋米那普仑缓释片，左旋米那普仑在0.1M盐酸中的释放度明显高于磷酸盐缓冲液（pH6.8）。当临床使用时，药物运行至小肠后，随着pH值的增加，会导致左旋米那普仑的释放变慢，生物利用度降低，疗效因此会受到影响。
实施例2
本实施例仅用于对比说明，并不是本发明的内容。
将左旋米那普仑与磷酸氢钙、丙烯酸树脂混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中只采用丙烯酸树脂做骨架材料，用磷酸氢钙做填充剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液（代替人工胃液，下同）、磷酸盐缓冲液（pH6.8）（代替人工肠液，下同）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表2：
表2左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据说明了一个潜在问题，使用常规的丙烯酸树脂作骨架材料制备左旋米那普仑缓释片，左旋米那普仑在磷酸盐缓冲液（pH6.8）明显高于0.1M盐酸中的释放度。
实施例1、2释放度结果表明，单独使用羟丙甲基纤维素做缓释骨架材料时，左旋米那普仑在0.1M盐酸溶液中释放度明显高于磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度，单独使用丙烯酸树脂作骨架材料，左旋米那普仑在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度明显高于在0.1M盐酸溶液中释放度，因此，单独使用羟丙甲基纤维素或丙烯酸树脂作骨架材料，左旋米那普仑在0.1M盐酸溶液和磷酸盐缓冲液（pH6.8）释放度均不能达到一致。
实施例3
将左旋米那普仑与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素K100M混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加入丙烯酸树脂（NE30D）并混合均匀，再加入5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中采用羟丙甲纤维素做骨架材料、磷酸氢钙做填充剂、丙烯酸树脂（NE30D）作pH调节剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表3：
表3左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据显示，处方中加入丙烯酸树脂（NE30D）作pH调节剂后，在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中，药物在12个小时内的释放度由实施例1的67%提高到84%，同时本发明发明人使用其他pH调节剂与羟丙甲基纤维素相结合，并不能达到这个效果。具体见实施例4
实施例4
将左旋米那普仑与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素K100M混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加入硬脂酸并混合均匀，再加入5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中采用羟丙甲纤维素做骨架材料、磷酸氢钙做填充剂、硬脂酸作pH调节剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表4：
表4.采用硬脂酸作为pH调节剂具体数据如下：
释放度数据显示，将处方中的pH调节剂丙烯酸树脂（NE30D）调整为硬脂酸后，不能使药物在12个小时内的释放度由实施例1的67%提高到84%或相当的数值。因此，可初步推断本发明中丙烯酸树脂与羟丙甲纤维素协同作用，使左旋米那普伦在人工胃液和人工肠液的释放释放行为一致。
实施例5
将左旋米那普仑与磷酸氢钙、羟丙甲纤维素K100M混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加入丙烯酸树脂（NE30D）并混合均匀，再加入6%的聚维酮K30的70%乙醇水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中采用羟丙甲纤维素做骨架材料、磷酸氢钙做填充剂、丙烯酸树脂（NE30D）作PH调节剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表5：
表5左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据显示，处方中加入的丙烯酸树脂（NE30D）比例加大后，在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中，药物在12个小时内的释放度实现药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中释放一致的目标。
实施例5药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比曲线图见附图1。
实施例6
本实施例仅用于对比说明，并不是本发明的内容。
将左旋米那普仑与甘露醇、羟丙甲纤维素K100M、丙烯酸树脂（EudragitL-100-55）混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加入5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁、微粉硅胶并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
此例处方中采用羟丙甲纤维素做骨架材料、甘露醇做致孔剂、丙烯酸树脂（EudragitL-100-55）作PH调节剂。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表6：
表6左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据显示，处方中加入丙烯酸树脂（EudragitL-100-55）作pH调节剂后，只是将填充剂磷酸氢钙换做为甘露醇，其药物在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中12个小时内的释放度数值与0.1M盐酸中无显著差异。
实施例6药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比曲线图见附图2。
实施例7
将左旋米那普仑与乳糖、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、丙烯酸树脂（EudragitL-100-55）混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加入5%的聚维酮水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表7：
表7左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据显示，处方中仍使用丙烯酸树脂（EudragitL-100-55）作pH调节剂，调整填充剂磷酸氢钙为乳糖，药物在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中12个小时内的释放度数值与0.1M盐酸中无显著差异。
实施例7药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比曲线图见附图3。
实施例8
将左旋米那普仑与乳糖、羟丙甲纤维素K100M、丙烯酸树脂（NE30D）混合均匀，混合转速设定为：20-50转/分；再加5%的羟丙纤维素的水溶液制备湿颗粒，制粒搅拌速度设定为：20-50转/分、切割刀转速为30-80转/分；将上述湿颗粒采用沸腾干燥，干燥温度设定为50-90度，干燥时间为10-30分；将干燥后的颗粒整理得到均匀的干颗粒，再加入硬脂酸镁并混合均匀，混合转速为10-30转/分、混合时间为5-30分钟；将上述混合物压制成片剂，压片速度为10-50转/分，硬度控制在5-13kg。
取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表8：
表8左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
释放度数据显示，与实施例7相比，本实施例处方各组分的种类没有改变，只是将乳糖、羟丙甲纤维素K100M和丙烯酸树脂（NE30D）的用量作了轻微调整，药物在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中12个小时内的释放度数值与0.1M盐酸中无显著差异。
实施例8药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比曲线图见附图4。
实施例9
实施例9药品的配方如上表，与实施例8配方完全相同，其制备过程完全采用申请号为CN97198442.5的发明专利的工艺的制备过程。
取上述片剂，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第一法的装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、磷酸盐缓冲液（pH6.8）为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2h、4h、8h、12h取样，照紫外-可见分光光法（中国药典2010年版二部附录IVA）在295nm的波长处分别测定吸光度，测定每片在不同时间的释放量，结果见表9：
表9左旋米那普仑在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的累计释放度（%）
实施例9药物在0.1M盐酸和磷酸盐缓冲液（pH6.8）中的释放度对比曲线图见附图5。
实施例8与实施例9的释放度数据对比表明，采用申请号为CN97198442.5的发明专利的方法制备左旋米那普仑缓释片不能够使左旋米那普仑在0.1M盐酸溶液和磷酸盐缓冲液（pH6.8）释放度达到一致。
原因在于，丙烯酸树脂是作为包衣的主要成分，分布在含有羟丙甲基纤维素的左旋米那普伦微丸的外表面，与羟丙甲基纤维素是分别各自起作用的，其在人工胃液中释放度比较低，在人工肠液中释放度较快，左旋米那普仑在0.1M盐酸溶液和磷酸盐缓冲液（pH6.8）释放度均不能达到一致。而本发明方法将羟丙甲基纤维素、左旋米那普伦和丙烯酸树脂三者之间充分混合，其中羟丙甲基纤维素和丙烯酸树脂之间相互支持，相互影响，协同起作用，能够使左旋米那普仑在0.1M盐酸溶液和磷酸盐缓冲液（pH6.8）释放度达到一致。
实施例4-8的片剂还可以采用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。
Claims (9)
1.一种含左旋米那普仑的缓释组合物，其活性成分为左旋米那普仑或其药学上可接受的盐，其特征在于，还包含作为亲水凝胶型缓释骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素和作为pH调节剂的丙烯酸树脂；
其各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份；
制备时,一定要将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀，并采用湿法制粒。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括如下重量份的低粘度的水溶性粘合剂0.1-10份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述低粘度的水溶性粘合剂所占重量份为0.5-5份。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述低粘度的水溶性粘合剂选自低粘度级别的聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，所述粘合剂用含量大于或等于50%的乙醇溶解配制。
5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、乳糖。
6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶。
7.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。
8.由权利要求1-7任一所述组合物为片芯制成的包衣片，其特征在于，所述包衣片使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。
9.由权利要求1-7任一所述组合物制成的片剂。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1232387A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-10-20 | 皮埃尔法博赫药品公司 | 延长释放米那普仑的盖伦制剂 |
| US20090018203A1 (en) * | 2002-10-25 | 2009-01-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| WO2011107921A2 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release composition of milnacipran |
-
2012
- 2012-09-04 CN CN 201210323131 patent/CN102793683B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1232387A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-10-20 | 皮埃尔法博赫药品公司 | 延长释放米那普仑的盖伦制剂 |
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| WO2011107921A2 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release composition of milnacipran |
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| CN102793683A (zh) | 2012-11-28 |
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