ES2615637T3 - Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de esomeprazol con una alta pureza óptica de fórmula (I): **Fórmula** que comprende las etapas siguientes: A. proporcionar una solución que contiene una mezcla enantioméricamente enriquecida de isómeros ópticos de fórmula (I) y (II): **Fórmula** en la que la proporción entre los isómeros ópticos (I) y (II) es de 60:40 a 99:1 y en la que el disolvente de dicha solución es diclorometano; B. favorecer la cristalización del compuesto de fórmula (Ill): **Fórmula** estando dicho compuesto sustancialmente en forma racémica. C. adicionar el disolvente etéreo a la suspensión preparada en la etapa B; D. filtrar la suspensión preparada en la etapa C para eliminar el compuesto de fórmula (Ill); E. aislar esomeprazol con una pureza óptica aumentada o sales del mismo a partir de la solución filtrada de la etapa D.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento mejorado para la purificacion optica del esomeprazol. Campo tecnico
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El objeto de la presente invencion es un procedimiento eficiente para aumentar la pureza optica del principio farmaceutico activo esomeprazol.
Estado de la tecnica
El esomeprazol es el enantiomero (S) del compuesto racemico y principio farmaceutico activo denominado omeprazol y, como el omeprazol, es de por si un principio activo clasificado como un inhibidor de la bomba de protones.
El esomeprazol es, por tanto, tambien llamado (S)-(-)-omeprazol o simplemente (S)-omeprazol.
en la que el atomo de azufre es el centro asimetrico que proporciona la quiralidad a la molecula, es decir, el centro quiral esta en el atomo de azufre.
El omeprazol, un compuesto constituido por una mezcla racemica de los enantiomeros (S)-omeprazol (p. ej.
en la que (S)-omeprazol y (R)-omeprazol tienen respectivamente las siguientes estructuras qufmicas (I) y (II):
Otros principios farmaceuticos activos (PFA) pertenecientes a la misma categorfa terapeutica y a la familia de los "prazoles" son, por ejemplo, los siguientes: lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, picoprazol, iraprazol, etc.
Todos los principios activos mencionados anteriormente actuan limitando la secrecion gastrica de acido.
El esomeprazol comercializado actualmente se caracteriza por determinadas formas solidas que son esomeprazol magnesio trihidrato con estequiometrfa (2:1:3) y esomeprazol sal sodica (1:1).
El esomeprazol se caracteriza por un sistema heterocfclico de 1H-benzimidazol, por un grupo (piridin-2-yl) metilo y un grupo sulfoxido opticamente activo, en particular, con una configuracion S y que proporciona la rotacion optica negativa.
Dichos grupos qufmicos constituyen el esqueleto de todos los principios farmaceuticos activos pertenecientes a la familia de los prazoles que, por lo tanto, difieren entre si en los sustituyentes de ambos sistemas aromaticos y en el grupo sulfoxido que puede o no ser opticamente activo.
Los nombres qufmicos que definen el esomeprazol son 1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-metil]sulfinil-piridinyl)]- o 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-metil]sulfinil piridinil)]-1 H-
benzimidazol.
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Un procedimiento conocido para la sfntesis del esomeprazol se divulga en la solicitud EP652872 y comprende la separacion de derivados diastomericos del omeprazol, separados por medio de cromatograffa o por cristalizacion fraccional. La eficiencia de dicho procedimiento es intrfnsecamente muy limitada.
El procedimiento desvelado en WO9602535 se basa en una eficiente oxidacion enantioselectiva de sulfuro heterocfclico proquiral realizada por medio de complejos quirales de titanio y en presencia de una base. Las condiciones tfpicas del procedimiento implican el uso de isopropoxido de titanio, L-(+)-dietiltartrato e hidroperoxido de cumeno. Este procedimiento proporciona mezclas enriquecidas de isomeros opticos del omeprazol que tienen una proporcion entre (S)-omeprazol y (R)-Omeprazol superior a 90:10 (peso/peso).
En los ultimos anos se ha desarrollado una nueva tecnologfa para la preparacion del esomeprazol con el objetivo de preparar esomeprazol a bajos costes industriales. Dicha tecnologfa se basa en la resolucion optica del omeprazol mediada por anfitriones quirales, como por ejemplo L-(+)-dietiltartrato como se desvela en el documento WO2006040635 u otros ligandos quirales.
En particular, la resolucion optica del compuesto racemico omeprazol se realiza por medio de la formacion y aislamiento del complejo esomeprazol (S)-(-)-BINOL, tambien llamado complejo esomeprazol (S)-BINOL, que tiene la siguiente formula:
Es bien conocido y esta descrito en la literatura que el complejo esomeprazol (S)-(-)-BINOL es un complejo de inclusion que puede ser muy adecuado como intermediario clave para la preparacion de esomeprazol y sales del mismo, como, por ejemplo, esomeprazol magnesico trihidrato o esomeprazol sodico.
La sfntesis del complejo esomeprazol (S)-(-)-BINOL por reaccion del omeprazol con (S)-(-)-BINOL seguido por el aislamiento de este complejo como solido, permite la separacion del isomero S, es decir, esomeprazol, del otro isomero (R)-omeprazol, que permanece en los licores madre.
Ya es parte del estado de la tecnica la preparacion del complejo esomeprazol (S)-(-)-BINOL a partir de mezclas racemicas de (S)-omeprazol y (R)-omeprazol (es decir, a partir de omeprazol), o tambien de mezclas enriquecidas de (S)- Omeprazol y (R)-omeprazol, estando dichas mezclas enriquecidas en (S)-omeprazol, en las que dichas mezclas se preparan por ejemplo mediante la oxidacion enantioselectiva desvelada en el documento WO9602535.
No obstante, la mayorfa de los procedimientos conocidos para la sfntesis del esomeprazol mediante la preparacion del complejo esomeprazol (S)-(-)-BINOL estan afectados por el problema de la relativamente baja pureza qufmica del producto, por lo que dichos procedimientos se siguen de recristalizacion y/o purificacion del producto.
Ademas, el uso del agente quiral (S)-(-)-BINOL para resolver el omeprazol o para aumentar la pureza optica del esomeprazol tiene la desventaja intrfnseca de la baja produccion molar y el coste industrial de dicho agente de resolucion.
Un procedimiento competitivo, en terminos de coste, para aumentar la pureza optica de un compuesto quiral o, en otras palabras, para aumentar la pureza enantiomerica de un compuesto quiral, consiste en la eliminacion del compuesto racemico donde dicha eliminacion se basa en el concepto de que un enantiomero tiene diferente solubilidad en comparacion con el compuesto racemico, compuesto racemico que es por lo tanto una impureza del compuesto de enantiomero puro.
El procedimiento para aumentar la pureza optica de un compuesto opticamente activo mediante la eliminacion del compuesto racemico es bien conocida en el sector qufmico y/o farmaceutico. Un ejemplo representativo de dicha tecnologfa se divulga en la publicacion de patente FR2863609.
Dicha tecnologfa tambien se ha aplicado con exito para la purificacion optica de APIs prazoles y tambien para la purificacion del esomeprazol.
La publicacion WO97/02261 de hecho divulga el aumento de la pureza optica de mezclas enriquecidas de (R)-omeprazol (ejemplos 1-3) y (S)-esomeprazol, es decir, esomeprazol (ejemplos 4-7), mediante precipitacion y filtracion del racemato (omeprazol) a partir de soluciones que contienen dichas mezclas opticamente enriquecidas en disolventes tales como acetonitrilo, 2-butanona, acetona, acetato de etilo, etanol y tolueno.
Los ejemplos del 8 al 9 del documento WO97/02261 muestran como dicho procedimiento para mejorar la pureza optica del (R)-omeprazol o del esomeprazol puede aplicarse como el paso posterior despues de la preparacion de mezclas opticamente enriquecidas de dichos compuestos por medio de sfntesis de oxidacion asimetrica.
En particular, el ejemplo 9 describe la preparacion a escala de laboratorio de kilo de esomeprazol con un 95 % de exceso enantiomerico (e.e.) por medio de oxidacion asimetrica, seguida de la eliminacion de la
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impureza del omeprazol racemico por precipitacion y filtracion a partir de una solucion de acetona. En este caso, la eliminacion del omeprazol ha supuesto un aumento de pureza optica del 80% (e.e.) al 95% (e.e.).
Se obtuvieron resultados similares en el ejemplo 8 para la purificacion, a escala de laboratorio de kilo, del enantiomero (R)-omeprazol, por precipitacion y eliminacion del omeprazol, aumentando asf la pureza optica del 72,9% al 96,3% (e.e.).
En ambos ejemplos a escala de laboratorio de kilo se selecciono la acetona como disolvente favorito para efectuar la eliminacion del omeprazol racemico.
Por ultimo, el ejemplo 12, ensena que repitiendo el procedimiento de purificacion optica otras dos veces, es posible lograr la pureza optica de otro derivado qufmico de formula (+)-(lb), hasta el nivel del 99,6% (e.e.). Aunque los procedimientos descritos en el documento WO97/02261, especialmente aquellos desvelados en los ejemplos 8 y 9, parecen muy sencillos e interesantes desde un punto de vista economico para aumentar la pureza optica del esomeprazol, por otro lado, la ensenanza descrita en el documento WO97/02261 no permite la preparacion en un solo paso del esomeprazol, con una alta pureza optica.
De hecho, la repeticion del procedimiento de purificacion muchas veces para alcanzar un mayor nivel de pureza optica es laboriosa y repercute fuertemente en el tiempo de ciclo del procedimiento. Ademas, no se describe ni se dice si, aplicando la ensenanza del ejemplo 12 al esomeprazol, por ejemplo al esomeprazol preparado como en el ejemplo 9, puede conseguirse o no un esomeprazol con una pureza optica del 99,8% (e.e.), dado que el ejemplo 12 se lleva a cabo en un compuesto distinto.
El procedimiento desvelado en el documento WO97/02261 sufre por tanto de una eficacia relativamente baja, de modo que, para alcanzar los estandares y requisitos de la farmacopea en terminos de pureza optica, necesita aplicarse muchas veces.
Sin embargo, no esta claro si, aplicando todas las ensenanzas del documento WO97/02261, por tanto, incluyendo la repeticion muchas veces del procedimiento de purificacion optica, puede o no prepararse esomeprazol con una alta pureza optica, por ejemplo esomeprazol con una pureza optica del 99,6% (e.e.).
Resumen de la invencion
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El problema que se aborda en la presente invencion es por lo tanto proporcionar un procedimiento mejorado, es decir, un procedimiento mas eficiente, que permita la preparacion de esomeprazol con una alta pureza optica.
Este problema se resuelve mediante un procedimiento tal y como se indica en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son parte integrante de la presente descripcion.
Otras caracterfsticas y ventajas del procedimiento de acuerdo con la invencion seran el resultado de la descripcion mostrada a continuacion en el presente documento de ejemplos de realizacion de la invencion, siempre como una indicacion y no como una limitacion de la invencion.
Descripcion de los modos de realizacion
El objeto de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de esomeprazol con una alta pureza optica de formula (I):
que comprende las etapas siguientes:
A. proporcionar una solucion que contiene una mezcla enantiomericamente enriquecida de isomeros opticos de formula (I) y (II):
en la que la proporcion entre los isomeros opticos (I) y (II) es de 60:40 a 99:1, y en la que el disolvente de dicha solucion es diclorometano;
B. favorecer la cristalizacion del compuesto de la formula (Ill):
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estando dicho compuesto sustancialmente en forma racemica.
C. adicionar el disolvente etereo a la suspension preparada en la etapa B;
D. filtrar la suspension preparada en la etapa C para extraer el compuesto de la formula (III);
E. aislar esomeprazol con una pureza optica aumentada o sales del mismo a partir de la solucion filtrada de la etapa D.
De hecho se ha descubierto sorprendentemente que es posible preparar esomeprazol que tenga una alta pureza optica, es decir, con un alto exceso enatiomerico, anadiendo un disolvente etereo a una solucion de diclorometano que contiene una mezcla enantiomericamente enriquecida de los isomeros opticos de formula
(I) y (II):
en la que la proporcion entre los isomeros opticos (I) y (II) es de 60:40 a 99:1, expresado por HPLC A/A%.
La adicion del disolvente etereo proporciona de hecho la precipitacion casi cuantitativa del omeprazol racemico, de modo que, sustancialmente toda la cantidad de la impureza (R)-omeprazol se precipita y luego se elimina. Como consecuencia de este efecto, el aumento de la pureza optica del esomeprazol es espectacular, pasando de, por ejemplo, el 60 % al 99,7 % (e.e.) en una sola etapa.
Ademas, como efecto adicional, la adicion del disolvente etereo proporciona la precipitacion selectiva del omeprazol racemico, teniendo asf en solucion, sustancial y cuantitativamente el esomeprazol, proporcionando asf el mejor rendimiento posible en terminos de producto purificado.
En otras palabras, la gran eficiencia en terminos de aumento de la pureza optica proporcionada por el procedimiento de la presente invencion se debe al efecto de la precipitacion casi completa o cuantitativa del omeprazol, por lo tanto, para la eliminacion sustancialmente completa de (R)-omeprazol.
Ademas, la precipitacion del omeprazol es selectiva, puesto que el omeprazol precipita casi cuantitativamente y, entretanto, el principal componente esomeprazol permanece casi cuantitativamente solubilizado en la fase organica.
Se cree que estos efectos de la precipitacion sustancialmente cuantitativa y la precipitacion selectiva del omeprazol estan relacionadas con la combinacion particular de disolventes de diclorometano con disolventes etereos.
El disolvente diclorometano tambien se llama cloruro de metileno.
El procedimiento de la presente invencion, al final de la etapa D., proporciona de este modo esomeprazol con una pureza optica alta, es decir, esomeprazol con una pureza optica mayor que 99,0% (e.e.), es decir, mayor que 99,5% expresado como HPLC A/A%.
Preferiblemente, el procedimiento de la presente invencion proporciona esomeprazol con una pureza optica alta, es decir, esomeprazol con una pureza optica mayor que 99,4% (e.e.), es decir, mayor que 99,7%, HPLC A/A%.
Obviamente y, opcionalmente, el procedimiento de la presente invencion puede reaplicarse sobre esomeprazol ya purificado opticamente de modo que se pueda preparar ese esomeprazol con una pureza optica del 100 %.
Sin embargo, al final de la etapa E., normalmente el procedimiento de la presente invencion proporciona esomeprazol aislado o sales del mismo como esomeprazol magnesico dihidrato, esomeprazol magnesico trihidrato o esomeprazol sodico, donde no se detecta el contenido del (R)-omeprazol, es decir, esomeprazol con una pureza optica del 100 % (HPLC A/A%).
La etapa A. consiste en proporcionar una solucion que contiene una mezcla enantiomericamente enriquecida de isomeros opticos de formula (I) y (II):
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en la que la proporcion entre los isomeros opticos (I) y (II) es de 60:40 a 99:1. Dicha solucion consiste asf en una mezcla enantiomericamente enriquecida de isomeros opticos de formula (I) y (II) disueltos en diclorometano.
Para preparar la solucion de la etapa A. se puede solubilizar una mezcla enantiomericamente enriquecida de los isomeros opticos de formula (I) y (ii) en diclorometano o, alternativamente y, preferiblemente, puede obtenerse al final de la preparacion sintetica de la molecula esomeprazol, por lo tanto, despues de una reaccion qufmica o durante los tratamientos posteriores de la mezcla de reaccion.
Preferiblemente, la solucion que contiene una mezcla enantiomericamente enriquecida de los isomeros opticos de formula (I) y (II) se puede preparar durante el tratamiento posterior de la mezcla de reaccion preparada por oxidacion asimetrica del precursor sintetico ufiprazol que tiene la siguiente estructura:
La proporcion de los isomeros opticos (I) y (II) de 60:40 a 99:1, esta pensada como una proporcion peso/peso que, sin embargo, corresponde a la cantidad determinada por HPLC A/A% con, por ejemplo, el procedimiento del ejemplo 13, dado que los dos enantiomeros de formula (I) y (II) proporcionan la misma respuesta para el detector de HPLC.
La proporcion de los isomeros opticos (I) y (II), expresada en terminos de exceso enantiomerico, de 60:40 a 99:1, significa del 20% (e.e.) al 98% (e.e.).
De acuerdo con un modo de realizacion preferido de la presente invencion, en la etapa A., la proporcion de los isomeros opticos (I) y (II) es de 75:25 a 85:15 ya que esta proporcion de isomeros es la que se consigue tfpicamente mediante un procedimiento de oxidacion asimetrica de ufiprazol.
De acuerdo con un modo de realizacion mas preferente de la presente invencion, en la etapa A., la proporcion de los isomeros opticos (I) y (II) es aproximadamente 80:20.
La cantidad de diclorometano para la etapa A. varfa desde 0,5 a 50 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos de formula (I) y (II).
La medida en volumenes significa unidad de volumen de disolvente por unidad, en peso, de la mezcla de isomeros opticos (I) y (II). Por lo tanto, por ejemplo, 1 volumen es 1 litro de disolvente por 1 kg de mezcla de isomeros opticos (I) y (II) o 1 ml por 1 g o 1 microlitro de 1 mg o 1 metro cubico de 1 tonelada de la sustancia. De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la invencion, la cantidad de diclorometano para la etapa A. varfa desde 0,8 a 20 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos de formula (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion mas preferido de la invencion, la cantidad de diclorometano para la etapa A. varfa desde 1 a 5 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos de formula (I) y (II), y mas preferiblemente aun de 1,5 a 2,0 volumenes, siendo lo mejor 1,8 volumenes.
La etapa B. del procedimiento de la presente invencion consiste en favorecer la cristalizacion del compuesto de formula (III):
en la que dicho compuesto esta sustancialmente en forma racemica.
La cristalizacion o precipitacion del compuesto de formula (III) proporciona el compuesto de formula (III) como un solido, y dicho solido se suspende en el solvente organico.
Por lo tanto, en la etapa B., se genera una suspension del compuesto de formula (III) en diclorometano.
El compuesto solido de formula (III) esta sustancialmente en forma racemica, es decir, es sustancialmente omeprazol, ya que contiene de un 48,0% a un 49,5% (HPLC A/A%) de la impureza no deseada (R)- omeprazol, siendo el resto (S)-omeprazol.
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La cantidad del 48,0% al 49,5% (HPLC% A/A) de la impureza indeseada (R)-omeprazol confirma que el compuesto solido precipitado de formula (III) es omeprazol, que contiene, como impureza del mismo, una pequena cantidad del producto esomeprazol que varfa del 4% al 1% (HPLC A/A%). Estos datos confirman la selectividad del procedimiento de precipitar casi exclusivamente el omeprazol, y de dejar casi cuantitativamente en solucion el producto esomeprazol, con un gran beneficio para el rendimiento del procedimiento.
En la etapa B., para favorecer la cristalizacion o precipitacion del compuesto de formula (III) hay disponibles varios procedimientos, por ejemplo, por concentracion de la solucion de diclorometano y/o por enfriamiento de dicha solucion y/o inoculando en dicha solucion una semilla del omeprazol.
De acuerdo con un modo de realizacion preferido de la invencion, la cristalizacion o precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo por concentracion de la solucion de diclorometano.
De acuerdo con un modo de realizacion preferido de la invencion, la etapa B. de cristalizacion o precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo por concentracion de la solucion de diclorometano de la etapa A., desde un rango de 20 a 3 volumenes hasta un rango de 5 a 1 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion mas preferente de la invencion, la cristalizacion o precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo por concentracion de la solucion de diclorometano de la etapa A., desde un rango de 6 a 4 volumenes hasta un rango de 2,0 a 1,5 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos (I) y (II), mas preferiblemente desde aproximadamente 5,4 volumenes hasta aproximadamente 1,8 volumenes.
La etapa C. del procedimiento de la presente invencion se lleva a cabo anadiendo un disolvente etereo a la suspension del compuesto de formula (III) en diclorometano preparada en la etapa B;
De acuerdo con un modo de realizacion mas preferido de la invencion, el disolvente etereo que contiene de 5 a 10 atomos de carbono pueden ser lineal o cfclico, y puede ser, por ejemplo, metil-t-butileter (MTBE), diisopropileter (IPE), metilisobutileter, dibutileter (DBE), ciclopentil metileter (CPME), metil-tetrahidrofurano, diisobutileter, n-butilmetileter, pentilmetileter, terc-amilmetileter, etc.
De acuerdo con un modo de realizacion aun mas preferido de la invencion, el disolvente etereo se selecciona entre el grupo de metil-t-butileter, diisopropileter, dibutileter, ciclopentilmetileter.
De acuerdo con un modo de realizacion aun mas preferido de la invencion, el disolvente etereo es metil-t- butileter.
La cantidad de disolvente etereo anadida en la etapa C. esta normalmente comprendida entre 0,5 y 20 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos de formula (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion preferido de la invencion, en la etapa C. se anade una cantidad de disolvente etereo comprendida entre 1 y 5 volumenes en comparacion con la mezcla de isomeros opticos de formula (I) y (II), preferiblemente de entre 1,5 y 2,0, siendo aproximadamente 1,8 volumenes, la mejor cantidad.
En la etapa C., la adicion del disolvente etereo a la suspension del compuesto de formula (III) en diclorometano se lleva a cabo en un solo reactor (one-pot) o, preferiblemente en un tiempo comprendido entre 1 y 60 minutos, mas preferiblemente, la adicion se realiza en un tiempo comprendido entre 20 y 40 minutos, siendo mas preferido un tiempo de unos 30 minutos. Al realizar la adicion en un tiempo comprendido entre 1 y 60 minutos, se obtienen mejores resultados en terminos de pureza optica del producto final. La adicion del disolvente etereo en un tiempo comprendido entre 20 y 40 minutos proporciona mejores resultados ya que esta adicion lenta permite una precipitacion mas cuantitativa y mas selectiva del omeprazol de formula (III), sin incorporar el esomeprazol en el cristal, evitandose asf perdidas de producto.
De acuerdo con un modo de realizacion preferido de la invencion, en la etapa B. la cristalizacion o la precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a partir de una solucion de entre 3 a 20 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden de 0,5 a 20 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion mas preferido de la invencion, en la etapa B., la cristalizacion o la precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a partir de una solucion de entre 1 a 5 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden de 1 a 5 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion aun mas preferido de la invencion, en la etapa B. la cristalizacion o la precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo mediante una solucion de entre 1,5 a 2,0 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden de 1,5 a 2,0 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
De acuerdo con un modo de realizacion aun mas preferido de la invencion, en la etapa B. la cristalizacion o la precipitacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a partir de una solucion de aproximadamente 1,8 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden aproximadamente 1,8 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
El procedimiento de la presente invencion puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre -10 °C y 50 °C, siendo preferible un intervalo de temperatura comprendido entre 0° y 25 °C.
La etapa E. de la presente invencion consiste en el aislamiento de esomeprazol habiendo aumentado la pureza optica de las sales del mismo a partir de la solucion filtrada de la etapa D.
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La etapa E. tambien aumenta la pureza optica del producto, de hecho, a partir de esomeprazol en solucion preparado como al final de la etapa D., que tiene normalmente una pureza optica mayor que 99,7% (HPLC A/A %), se preparan esomeprazol o sal del mismo aislados normalmente con una pureza optica del 100,0% (HPLC A/A %) o de aproximadamente el 100,0% (HPLC A/A %).
La solucion del esomeprazol opticamente enriquecida en una mezcla de diclorometano y disolvente etereo, preparada como en la etapa D, por ejemplo puede concentrarse para proporcionar esomeprazol aislado o puede extraerse con una solucion acuosa basica y la ultima se puede convertir a sal de magnesio o sal de sodio para proporcionar proporcionar respectivamente una sal de esomeprazol magnesico, siendo preferido el dihidrato o trihidrato de esomeprazol magnesico, o para proporcionar esomeprazol sodico.
Con el objetivo de llevar a cabo la etapa E., la preparacion de esomeprazol o de esomeprazol magnesico dihidrato o trihidrato aislado de una solucion organica o acuosa es parte del estado de la tecnica.
El esomeprazol base o el esomeprazol magnesico dihidrato o trihidrato o el esomeprazol sodico aislados preparados segun el procedimiento de la presente invencion, y en particular, obtenidos al final de la etapa E., tienen nromalmente una pureza optica del 100,0% (HPLC A/A %) o de aproximadamente el 100, 0% (HPLC A/A %).
El rendimiento molar del procedimiento de la presente invencion es sustancialmente cuantitativo, excepto la cantidad de impureza eliminada del omeprazol.
Todos los modos de realizacion preferidos mencionados anteriormente pueden combinarse en cada combinacion, proporcionando siempre el procedimiento de la presente invencion.
El material de partida del procedimiento de la presente invencion, es decir, las mezclas de isomeros opticos de la formula (I) y (II), se pueden preparar por oxidacion asimetrica del sustrato denominado ufiprazol. Dicha mezcla, con una proporcion de 80:20 (p/p) del (S) enantiomero versus el (R) enantiomero, se puede someter al procedimiento de la presente invencion que proporciona esomeprazol en solucion con una pureza optica superior al 99,7% (HPLC A/A%). El esomeprazol magnesico dihidrato o el esomeprazol magnesico trihidrato aislados de las soluciones que contienen esomeprazol enriquecido opticamente (solucion obtenida al final de la etapa D.), tienen una cantidad no detectable de (R)-omeprazol.
APARTADO EXPERIMENTAL
Las mezclas enantiomericamente enriquecidas de (S)- y (R)-omeprazol se pueden preparar por oxidacion asimetrica del ufiprazol segun los metodos de la tecnica anterior conocida.
DCM se refiere a diclorometano; MTBE se refiere a metil t-butil eter; CPME = ciclopentilmetileter; DIPE= diisopropileter; AcOH= acido acetico.
Ejemplo 1: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM - Entrada 1 de la Tabla 1. Ejemplo comparativo - sin disolvente etereo.
392 g de una solucion acuosa a un pH = 13,73 que contiene 102,89 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contiene un 16,32 % de (R)-omeprazol (HPLC A/A %) fueron tratados con 84 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,81 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,61 mediante la adicion de 14 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 25 °C bajo presion reducida hasta 120 ml. El residuo se diluyo con DCM (80 ml), se agito durante 1 h a 20-25 °C y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de DCM y se seco para obtener 15,7 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 100 ml de agua y se llevaron a pH 12 por adicion de 12 ml de NaOH al 30 %.
La fase organica se separo y lavo con 50 ml de agua. Las fases acuosas combinadas presentan esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 1 de la Tabla 1.
Ejemplo 2: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM - Entrada 2 de la Tabla 1. Ejemplo comparativo - sin disolvente etereo.
392 g de solucion acuosa a un pH = 13,73 que contenfa 102,89 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contenfa un 16,32% de (R)-omeprazol (HPLC A/A %) fueron tratados con 85 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,80 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,76 mediante la adicion de 16 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida hasta 200 ml.
El residuo se enfrfo hasta 0-5 °C se agito durante 1 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de DCM y se seco para obtener 17,2 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13 por adicion de NaOH al 30 %.
Las fases acuosas separadas presentan esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 2 de la Tabla 1.
Ejemplo 3: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 3 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
392 g de solucion acuosa a un pH = 13,73 que contenfa 102,89 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contenfa un 16,32% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 85 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,64 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,60 mediante la adicion de 17 ml de AcOH al 20 %, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 25 °C bajo presion reducida hasta 200 ml.
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50 [107]
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El residuo se agito durante 40 minutos a 25 °C (se produjo la cristalizacion) y despues se anadieron 200 ml de MTBE a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfno hasta 0-5 °C se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de MTBE y se seco para dar los 36,9 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13,24 por adicion de 37,5 g de NaOH al 30%. Se separaron las fases. La fase acuosa (300 ml) contema esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 3 de la Tabla 1.
Ejemplo 4: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 4 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
392 g de solucion acuosa a un pH = 13,73 que contema 102,89 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contema un 16,32% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 86 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,55 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,60 mediante la adicion de 16 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida hasta 200 ml (se produjo la cristalizacion).
Posteriormente, se anadieron 200 ml de MTBE al residuo (una suspension) a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfno hasta 0-5 °C se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de MTBE a 0 °C y se seco para dar los 37,7 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13,23 por adicion de 37,9 g de NaOH al 30 %. Se separaron las fases. La fase acuosa (310 ml) contema esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 4 de la Tabla 1.
Ejemplo 5: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 5 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
392 g de una solucion acuosa diferente a un pH = 13,60 que contema 111,58 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contema un 19,16% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 82 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,60 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,60 mediante la adicion de 13 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida a 200 ml (se produjo la cristalizacion).
Posteriormente se anadieron 200 ml de MTBE a 25 °C durante 30 minutos al residuo (una suspension). La mezcla se enfno hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de MTBE a 0 °C y se seco para obtener 40,5 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13,26 por adicion de 37,2 g de NaOH al 30 %. Se separaron las fases. La fase acuosa (300 ml) contema esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 5 de la Tabla 1.
Ejemplo 6: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 6 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
784 g de solucion acuosa a un pH = 13,72 que contema 223,16 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contema un 19,16% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 176 ml de AcOH al 20 % hasta pH 9,69 y despues se anadieron 712 ml de DCM. El pH se llevo a 8,70 mediante la adicion de 32 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 474 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida a 400 ml (se produjo la cristalizacion).
Posteriormente se anadio el residuo (una suspension) con 400 ml de MTBE a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfno hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x100 ml de MTBE a 0 °C y se seco para obtener 84,1 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 400 ml de agua y se llevaron a pH 13,28 por adicion de 70,7 g de NaOH al 30%. Se separaron las fases. La fase acuosa (605 ml) contema esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 6 de la Tabla 1.
Ejemplo 7: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 7 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
784 g de una solucion acuosa diferente a un pH = 13,46 que contema 217,58 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contema un 22,48% de (R)-omeprazol (HPLC A/A %) fueron tratados con 170 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,80 y despues se anadieron 712 ml de DCM. El pH se llevo a 8,75 mediante la adicion de 47 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 474 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida a 400 ml.
El residuo se agito durante 10 min (se produjo la cristalizacion) y despues se anadieron a la suspension 400 ml de MTBE a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfno hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x100 ml de MTBE a 0 °C y se seco para obtener 99,3 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 400 ml de agua y se llevaron a pH 13,3 por adicion de 90,5 g de NaOH al 30 %. Se separaron las fases. La fase acuosa (590 ml) contema esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 7 de la Tabla 1.
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Ejemplo 8: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 8 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion.
392 g de una solucion acuosa diferente a un pH = 13,60 que contenfa 111,58 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contenfa un 19,16% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 85 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,70 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,60 mediante la adicion de 22 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida a 200 ml.
El residuo se agito durante 10 min y posteriormente, para favorecer la cristalizacion, se inoculo la solucion con omeprazol. Despues de la inoculacion se produjo la cristalizacion y posteriormente se anadieron a la suspension 200 de MTBE a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrfo hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de MTBE y se seco para obtener 42,6 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH >13 por adicion de 36 g de NaOH al 30%. Se separaron las fases. La fase acuosa (299 ml) contenfa esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 8 de la Tabla 1.
Ejemplo 9: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+MTBE - Entrada 9 de la Tabla 1. A modo de ejemplo para la invencion.
392 g de una solucion acuosa diferente a un pH = 13,60 que contenfa 108,79 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contenfa un 22,48% de (R)-omeprazol (HPLC A/A%) fueron tratados con 85 ml de AcOH al 20% hasta pH 9,90 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,83 mediante la adicion de 17 ml de AcOH al 20%, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 30 °C bajo presion reducida a 200 ml.
El residuo se agito a 25 °C durante 15 minutos (se produjo la cristalizacion) y posteriormente se anadieron a la suspension 200 ml de MTBE a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrfo hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de MTBE y se seco para dar los 51,9 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13,08 por adicion de 28,3 g de NaOH al 30%. Se separaron las fases. La fase acuosa (285 ml) contenfa esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 9 de la Tabla 1.
Ejemplo 10: Preparacion de esomeprazol a partir de DCM+DIPE- Entrada 10 de la Tabla 1. A modo de ejemplo de la invencion, con eter de diisopropilo.
392 g de una solucion acuosa a un pH = 13,60 que contenfa 108,79 g de esomeprazol (preparado por oxidacion asimetrica de ufiprazol) que contenfa un 22,48% de (R)-omeprazol (HPLC A/A %) fueron tratados con 85 ml de AcOH al 20 % hasta pH 9,86 y despues se anadieron 356 ml de DCM. El pH se llevo a 8,81 mediante la adicion de 18 ml de AcOH al 20 %, despues se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con 237 ml de DCM a 25 °C. Las fases organicas se combinaron y concentraron a 20-25 °C bajo presion reducida a 200 ml.
El residuo se agito a 25 °C durante 15 minutos (se produjo la cristalizacion) y posteriormente se anaderon a la suspension 200 ml de eter de diisopropilo (DIPE) a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrfo hasta 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento se lavo con 2x50 ml de DIPE y se seco para dar los 49,9 g de un solido blanco. Los filtrados combinados se diluyeron con 200 ml de agua y se llevaron a pH 13,2 por adicion de 29,3 g de NaOH al 30%. Se separaron las fases. La fase acuosa (285 ml) contenfa esomeprazol enantiomericamente enriquecido.
Los datos sobre el producto estan en la Entrada 10 de la Tabla 1.
Ejemplo 11: La tabla de comparacion muestra el efecto de la invencion.
- Exp.
- Materiales de partida Producto en fase al final de la etapa D. Omeprazol eliminado
- ESO (g)
- R (%) ESO (g) R (%) Ome (g) R (%)
- 1
- 102,89 16,32 86,97 10,60 15,7 49,50
- 2
- 102,89 16,32 86,96 9,74 17,2 49,11
- 3
- 102,89 16,32 70,67 0,15 36,9 48,51
- 4
- 102,89 16,32 69,62 0,21 37,7 48,74
- 5
- 111,58 19,16 62,39 0,17 40,5 49,24
- 6
- 223,16 19,16 105,93 0,15 84,1 49,21
- 7
- 217,58 22,48 113,30 0,28 99,3 49,29
- 8
- 111,58 19,16 56,73 0,16 42,6 N/A
- 9
- 108,79 22,48 50,81 0,17 51,9 47,98
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[118]
10
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20
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[123] 25 [124]
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- Exp.
- Materiales de partida Producto en fase al final de la etapa D. Omeprazol eliminado
- ESO (g)
- R (%) ESO (g) R (%) Ome (g) R (%)
- 10
- 108,79 22,48 49,90 0,22 49,9 48,00
Tabla 1
Los valores de porcentaje para el isomero (R), es decir (R)-omeprazol de la Tabla 1 estan expresados como porcentaje en el area porcentual (HPLC A/A %) y se determinan usando el metodo HPLC del ejemplo 13. Eso se refiere a esomeprazol o a las mezclas de isomeros de la formula (I) y (II).
En la Tabla 1, el peso del esomeprazol presente en la solucion inicial y el peso presente en la fase al final de la etapa D. se determinaron mediante el ensayo de HPLC, por lo tanto dichos valores de peso estan afectados por un error estimado de aproximadamente el 10%.
Mediante la comparacion de las entradas 1-2 con las otras entradas 3-10, es posible observar el claro efecto del procedimiento de la presente invencion, de hecho el contenido de (R)-omeprazol disminuye a valores inferiores a 0,30 % en los experimentos donde se ha realizado la adicion de disolvente etereo.
Como se describe en la tabla 1, la eliminacion eficiente del R enantiomero solo puede lograrse mediante la adicion del disolvente etereo.
Ejemplo 12: Procedimiento general para la preparacion del esomeprazol con una alta pureza optica.
A una solucion acuosa de S y R enantiomeros de omeprazol (784 g) se anadio una solucion de acido acetico al 20% en agua a 20-25 °C para llevar el pH a 9,5-10. La mezcla resultante se diluyo con diclorometano (712 ml) y el pH de la mezcla se llevo a 8,5-9,0 por adicion de la solucion de acido acetico al 20% en agua. La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (474 ml) y las dos fases combinadas se concentraron a un residuo de 400 ml. El residuo se agito a 20-25 °C y se anadio TBME (400 ml) en 30 min. La mezcla resultante se enfrio a 0-5 °C, se envejecio durante 2 h y se filtro. El sedimento humedo se lavo con TBME (2 x 100 ml) y el solido se seco a 25-30 °C. El solido aislado contenfa una mezcla racemica del producto.
Los licores madre combinados y los lavados de la torta contenfan esomeprazol puro y se extrajeron con agua basica (pH > 13) y se almacenaron en solucion acuosa para la estabilidad conocida a bajos niveles de pH.
El esomeprazol se puede usar convenientemente para preparar esomeprazol magnesico o sales de sodio. Ejemplo 13: Metodo analftico para la determinacion de la pureza quiral por HPLC de las mezclas de los isomeros opticos de la formula (I) y (II).
Condiciones cromatograficas:
- Columna:
- Quiral-AGP, 100 x 4,0 mm, 5 pm o equivalente.
- Temp. de la colum.:
- Ambiente (25 °C)
- Fase movil:
- Solucion amortiguadora de fosfato a pH = 6/ acetonitrilo 425: 75 (v / v)
- Flujo:
- 0,6 ml/min
- Detector:
- UV a 302 nm, BW 4 nm
- Volumen de inyeccion:
- 20 pL
- Diluyente:
- Solucion amortiguadora a pH 11
- Tiempo de analisis:
- 30 min.
- Nota: las muestras tienen que ser analizadas inmediatamente y almacenadas/transportadas en un bano de hielo.
Los tiempos de retencion son como sigue:
- Compuesto
- TR (min) TRR
- (R)-omeprazol
- 3,5 0,8
- Esomeprazol
- 4,6 1,0
Claims (15)
- 510152025303540REIVINDICACIONES
imagen1 A. proporcionar una solucion que contiene una mezcla enantiomericamente enriquecida de isomerosimagen2 en la que la proporcion entre los isomeros opticos (I) y (II) es de 60:40 a 99:1 y en la que el disolvente de dicha solucion es diclorometano;imagen3 estando dicho compuesto sustancialmente en forma racemica.C. adicionar el disolvente etereo a la suspension preparada en la etapa B;D. filtrar la suspension preparada en la etapa C para eliminar el compuesto de formula (Ill);E. aislar esomeprazol con una pureza optica aumentada o sales del mismo a partir de la solucion filtrada de la etapa D. - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que la cantidad de diclorometano para la etapa A. oscila de 1 a 5 volumenes en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
- 3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que la etapa B. se lleva a cabo mediante concentracion de la solucion de diclorometano de la etapa A. a partir de un intervalo de 20 a 3 volumenes hasta un intervalo de 5 a 10 volumenes en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos (I) y (II).
- 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3 en el que la etapa B. se lleva a cabo mediante concentracion de la solucion de diclorometano de la etapa A. a partir de un intervalo de 6 a 4 volumenes hasta un intervalo de 2,0 a 1,5 volumenes en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos (I) y (II).
- 5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el disolvente etereo se selecciona dentro del grupo de metil-t-butileter, diisopropileter, dibutileter, ciclopentilmetileter.
- 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que el disolvente etereo es metil-t-butileter.
- 7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que la etapa C. la cantidad de disolvente etereo anadido se encuentra entre 1 y 5 volumenes en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II)
- 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7 en el que en la etapa C. la cantidad de disolvente etereo anadido se encuentra entre 1,5 y 2,0 volumenes en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
- 9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la etapa C. la adicion de disolvente etereo se realiza en un tiempo comprendido entre 20 y 40 minutos.
- 10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que en la etapa B. la cristalizacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a partir de una solucion de 1 a 5 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden de 1 a 5 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).1015
- 11. Procedimiento de acuerdo a la reivindicacion 10 en el que en la etapa B. la cristalizacion del compuesto de formula (III) se lleva a cabo a partir de una solucion de entre 1,5 a 2,0 volumenes de diclorometano y, en la etapa C., se anaden de 1,5 a 2,0 volumenes del disolvente etereo, ambos en comparacion con la mezcla de los isomeros opticos de formula (I) y (II).
- 12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el quetodos los pasos se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 25 °C.
- 13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que, al finalizar la etapa D. el esomeprazol tiene una pureza optica superior al 99,7 % (HPLC A/A %).
- 14. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 en el que en la etapa E. el esomeprazol se afsla como esomeprazol o esomeprazol magnesico dihidrato o trihidrato o esomeprazol sodico.
- 15. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que al finalizar la etapa E. el esomeprazol aislado o el esomeprazol magnesico dihidrato o trihidrato o esomeprazol sodico tiene una pureza optica del 100,0 % (HPLC A/A%).
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| ES2615637T3 true ES2615637T3 (es) | 2017-06-07 |
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