CN102850273A

CN102850273A - （R）-α-氨基-ε-己内酰胺的合成新方法

Info

Publication number: CN102850273A
Application number: CN2012103342336A
Authority: CN
Inventors: 王立明; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2013-01-02

Abstract

本发明属医药技术领域，具体涉及（R）-α-氨基-ε-己内酰胺的合成新方法，利用拆分外消旋α-氨基-ε-己内酰胺的方法得到（R）-α-氨基-ε-己内酰胺。

Description

(R)-α-氨基-ε-己内酰胺的合成新方法

技术领域

本发明涉及化合物（R）-α-氨基-ε-己内酰胺的合成新方法，属药物技术领域。

背景技术

（R）-α-氨基-ε-己内酰胺是合成治疗细菌性结膜炎的广谱抗菌剂贝西沙星的重要中间体，贝西沙星对革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌及其他对氟喹诺酮类药物耐药的致病菌均是一种有效的药剂外，除此之外，其还能平衡DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ的活性，减缓耐药性的发展，在临床应用上较之其他沙星类药物具有明显的优势。

Figure 2012103342336100002DEST_PATH_IMAGE002

结构式如I所示。

文献（Tertrahedron:Asymmetry 14(2003) 3713-3718)报道（±）-α-氨基-ε-己内酰胺的拆分，该方法用甲醇作溶剂，用N-(对甲苯磺酰)-L-苯丙氨酸作拆分剂，（S）-α-氨基-ε-己内酰胺作晶种，在48℃加晶种，36-38℃保持一小时，冷却到20℃，保持一小时析晶，抽滤，母液浓缩后干燥，加入异丙醇和水，搅拌，加热至75℃，冷却至66℃加晶种（R）-α-氨基-ε-己内酰胺，62-64℃保持一小时结晶,降温至20℃，抽滤。解盐用水作溶剂，30%氢氧化钠中和酸。总收率为36%，ee>99.9%。该方法需要单一构型的晶种，且操作复杂，收率较低，由于终产品紫外吸收很弱，不利于HPLC检测。针对上述缺陷，本方案另辟蹊径，改进了拆分方法，取得了较为理想的效果。

发明内容

本申请人现已开发了一种新的拆分（±）-α-氨基-ε-己内酰胺的方法，该拆分方法在得到较高ee值的（R）-α-氨基-ε-己内酰胺的同时，解决了用晶种拆分及拆分结果无法用HPLC检测的问题。

本发明中所述的氨基保护方法中，使用的保护试剂包括三苯基氯甲烷、溴化苄、氯甲酸苄酯，优选为三苯基氯甲烷。

本发明中所述的氨基保护方法中，所使用的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，优选使用三氯甲烷做反应溶剂。

本发明中所述的拆分方法中，所使用的拆分剂包括L-（+）-酒石酸、L-（+）-苹果酸、L-（+）-扁桃酸、L-（+）-樟脑磺酸，优选使用L-（+）-扁桃酸作拆分剂。

本发明中所述的拆分方法中，成盐所使用的溶剂为三氯甲烷。

本发明中所述的拆分方法中，成盐控制反应温度为0℃至70℃，优选为10℃至60℃。

本发明中所述的拆分方法中，解盐所用的试剂为氨水。

发明路线方程式：

Figure 2012103342336100002DEST_PATH_IMAGE004

4.具体实施方式

以下参照具体的实施实例来说明本发明，本领域技术人员能够理解。具体实施实例仅用以说明本发明，其不以任何方式限制本发明的实施范围。

实施例一：（±）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺的制备

氮气保护下，于500mL三口瓶中加入（±）-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐（8.3g,50mmol），三氯甲烷150mL，三乙胺(14.5mL,100mmol)，室温搅拌30分钟。搅拌条件下缓慢滴加含三苯基氯甲烷（13.9g,50mmol）的三氯甲烷（90mL）的溶液，15分钟滴加完毕后，继续反应3小时。抽滤，滤液用水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，浓缩的白色固体。常压40℃鼓风干燥，得白色固体15.1g,收率82%，m.p.：223-226℃。LC-MS：371.2 [M+1]⁺。

实施例二：（R）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺·L-(+)-扁桃酸盐的制备

于500mL三口瓶中加入（±）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺（14.8g，40mmol）,氯仿240mL，甲醇40mL，搅拌30分钟，体系变为澄清。加入L-(+)-扁桃酸（6.08g,40mmol）的甲醇（40mL）溶液，搅拌，加热至50℃，保持此温度1小时。冷却至20℃，保持此温度2小时。有白色固体析出，抽滤，滤饼常压40℃干燥后得白色固体8.78g，收率84%，m.p.：196-197℃。

实施例三：（R）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺制备

于250mL三口瓶中加入（R）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺·L-(+)-扁桃酸盐（4.39g,8.4mmol）,水100mL，氨水（0.6mL,8.4mmol）,搅拌加热至50℃。保持温度40分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用水洗两次，滤饼常压40℃干燥，得白色固体2.87g，收率92%，m.p.：223-224℃，LC-MS：371.2 [M+1]⁺。

实施例四：（R）-α-氨基-ε-己内酰胺制备

于250mL三口瓶中加入（R）-α-（N-三苯基甲基）氨基-ε-己内酰胺（2.87g,7.7mmol）,水100mL，氢氧化钠（0.31g,7.7mmol）水（20mL）溶液,室温搅拌2小时。氯仿萃取，6 N HCl萃取有机相三次，合并水相，减压蒸除水，得白色固体，常压40℃干燥，得白色固体1.20g,收率95%。m.p.：292-294℃（分解），[α]25D+26.5(c 4.01,1N HCl)，¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 1.21 (d,J= 14.4 Hz, 1H), 1.52-1.64 (m,2H), 1.74-1.78 (m,1H), 1.87-1.93 (m,2H), 3.05-3.10(m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.12 (br s, 2H), 8.18 (br s, 1H)。LC-MS：129.1 [M+1]⁺。[α]²⁵ _D= +26.5 (c 4.01,1N HCl)。

Claims

1.一种拆分外消旋α-氨基-ε-己内酰胺（式I）的方法，

Figure 2012103342336100001DEST_PATH_IMAGE002

其特征在于以常用的保护基保护外消旋α-氨基-ε-己内酰胺（式Ⅰ）的α-氨基，从而得到中间体（式Ⅱ），该中间体再与常见的具有光学活性的拆分剂成盐、解盐，然后脱保护，得到具有光学活性的（R）-α-氨基-ε-己内酰胺（式Ⅲ）。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于α-氨基的保护所用的保护基为三苯基氯甲烷、溴化苄、氯甲酸苄酯其中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于α-氨基保护反应所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环其中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于α-氨基保护的温度为0℃至溶剂的回流温度。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成盐所用的拆分剂选自L-（+）-苹果酸、L-（+）-扁桃酸、L-（+）-酒石酸、L-（+）-樟脑磺酸其中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于成盐所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇其中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于解盐所用的试剂为氨水或三乙胺。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于脱保护基所用的氨解试剂为氢氧化钠。