PL186342B1

PL186342B1 - Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego

Info

Publication number: PL186342B1
Application number: PL95318165A
Authority: PL
Inventors: Erik M. Larsson; Urban J. Stenhede; Henrik Sörensen; Unge Per O. Von; Hanna K. Cotton
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1994-07-15
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 2003-12-31
Also published as: SE9402510L; AU688074B2; ATE242233T1; US5948789A; NO312101B1; HRP950401B1; RU2157806C2; CA2193994A1; MY113180A; AR003443A1; SA95160294B1; TR199500861A2; IS4406A; ES2199998T3; IL114477A0; CZ6497A3; HU226361B1; NZ289959A; CA2193994C; JPH10504290A

Abstract

1 Sposób enancjoselektywnej syntezy zw iazku sulfotlenkow ego o wzorze (I) lub je g o soli alkalicznej, jak o pojedynczego enancjomeru lub w enancjom erycznie wzbogaconej formie O I I Het, - X - S - Het2 G dzie Het1 oznacza Het2 oznacza X oznacza gdzie N wewnatrz pierscienia benzenowego w grupie benzim idazolu oznacza, ze jeden z atom ów w egla podstawiony przez R6-R9 m oze byc zastapiony atomem azotu bez podstawników, R 1, R2 i R3 oznaczaja takie same lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilow a, alkilotio, alkoksylow a ewentualnie podstawiona fluorem, alkoksyalkoksylow a, dialkiloam inowa, piperydynow a, m orfolinowa, atom chlorowca, grupe fenyloalkilow a i fenyloalkoksylow a, R4 i R5 oznaczaja takie same lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru oraz grupe alkilow a i aryloal- kilowa, R6’ oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe trifluorom etylowe, alkilow a lub alkoksylow a, R6-R9 oznaczaja takie same lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilow a, alkoksylowa, atom chlorowca, grupe chlorow coalkoksylow a, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilow a i trifluoroalkilow a, albo tez sasiednie grupy R6-R9 tw orza struktury pierscieniowe, które m oga byc podstawione, R 10 oznacza atom wodoru lub tw orzy lancuch alkilenow y z R3 a R1 1 i R 1 2 oznaczaja takie same lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru i chlorow ca oraz grupe al- kilow a przy czym grupy alkilow e, alkoksylow e oraz podstawniki zawierajace takie grupy m oga byc grupami zawierajacym i rozgale- zione lub proste lancuchy C 1-C 9 , albo zawierac cykliczne grupy alkilow e, np jako grupy cykloalkiloalkilow e, znam ienny tym , ze prochiralny sulfid o w zorze II Het1 - X - S - Het2 w którym Het1 i Het2 maja znaczenie podane w yzej, utlenia sie w temperaturze od 20°C do 35°C PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób enancjoselektywnego wytwarzania pojedynczych enancjomerów podstawionych sulfotlenków albo takich związków w enancjomerycznie wzbogaconej formie. Takie podstawione sulfotlenki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią np. pojedyncze enancjomery omeprazolu, a także pojedyncze enancjomery sulfotlenków o podobnej budowie. Uzyskane produkty można następnie przekształcać w znany sposób w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Istnieje wiele patentów i zgłoszeń patentowych ujawniających różne podstawione 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazole. Dzięki swoim właściwościom związki te są przydatne jako inhibitory wydzielania kwasu żołądkowego. Tak np. 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol o nazwie rodzajowej omeprazol, ujawniony np. w EP 5129, jest przydatny jako środek przeciwwrzodowy. Do innych interesujących związków należą np. związki o nazwach rodzajowych lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol.

Związki takie, a także strukturalnie pokrewne sulfotlenki, zawierają stereogeniczne centrum przy atomie siarki i w związku z tym występują jako dwa izomery optyczne czyli enancjomery. Jeśli w cząsteczce znajduje się inne centrum stereogeniczne, związki te mogą występować jako pary enancjomerów. Odpowiednie sulfidy takich związków, które już zawierają centrum stereogeniczne, nie są związkami prochiralnymi, ale chiralnymi. Jednakże atom siarki w takich związkach nie wykazuje asymetrii i w związku z tym z punktu widzenia wynalazku określane są one jako prochiralne sulfidy.

Mimo iż ta klasa chiralnych sulfotlenków została obszernie opisana w literaturze naukowej od końca lat 70-tych, w dalszym ciągu brak jest jakiegokolwiek wydajnego asymetrycznego procesu wytwarzania ich pojedynczych enancjomerów. Pojedyncze enancjomery farmakologicznie czynnych związków spotkały się w ostatnich latach z coraz większym

186 342 zainteresowaniem z uwagi na korzystne właściwości farmakokinetyczne i biologiczne. Z tego względu istnieje zapotrzebowanie na enancjoselektywny proces, który można przeprowadzić w dużej skali, dotyczący wytwarzania pojedynczych enancjomerów farmakologicznie czynnych związków, takich jak np. optycznie czyste podstawione 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1 H-benzimidazole.

Znane są sposoby rozdzielania różnych podstawionych 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-1H-benzimidazoli. Takie sposoby rozdzielania opisano np. w DE 4035455 i w WO 94/27988. Procesy te obejmują etapy syntezy, w których wytwarza się diastereoizomeryczną mieszaninę z racematu odpowiednich podstawionych 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazoli. Diastereoizomery te następnie rozdziela się i na koniec jeden z wydzielonych diastereoizomerów przekształca się w etapie hydrolizy w optycznie czysty sulfotlenek.

Takie sposoby rozdzielania obejmujące wytwarzanie mieszanin diastereoizomerycznych obejmują co najmniej 3 podstawowe wady, a mianowicie:

1) Podstawiony 2-(2-pirydynylometylosulfnylo)-1H-benzimidazol stanowiący racemiczny półprodukt musi być poddany dalszej obróbce w dwóch etapach, zanim można będzie otrzymać pojedyncze enancjomery.

2) Opisane sposoby rozdzielania na enancjomery obejmują skomplikowane etapy rozdzielania.

3) Powstaje znaczna ilość odpadu o wysokim stopniu przetworzenia, gdy niepożądany stereoizomer w postaci przeciwnego diastereoizomeru oddziela się i wyrzuca.

Znana jest także enancjoselektywna synteza pojedynczych enancjomerów środka sulfotlenkowego Ro 18-5364, 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-5,5,j,7-tetrametyloindeno-[5.6-d]imid;azol-6(1H)-onu, patrz Eur. J. Biochem. 166 (1987), 453. Opisany sposób oparty jest na enancjoselektywnym utlenianiu odpowiedniego prochiralnego sulfidu do sulfotlenku. Stwierdzono, że utlenianie przeprowadza się w warunkach odpowiadających procesowi utleniania asymetrycznego sulfidu opracowanemu przez Kagana i współpracowników (P. Pitchen, M. Deshmukh, E. Dunach, H.B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Autorzy podają, że uzyskany surowy produkt sulfotlenkowy o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) około 30% można oczyścić do zasadniczo optycznie czystego sulfotlenku (e.e. > 95%) w szeregu etapach krystalizacji. Nie podano jednak wydajności i liczby etapów krystalizacji.

Należy zaznaczyć, że w przeprowadzonych przez zgłaszającego próbach powtórzenia syntezy pojedynczych enancjomerów Ro 18-5364 w opisanych i podanych powyżej warunkach eksperymentalnych uzyskano surowy sulfotlenek o nadmiarze enancjomerycznym zaledwie 16%.

Przy wytwarzaniu odpowiednich optycznie czystych 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-1H-benzimidazoli, np. jednego z pojedynczych enancjomerów omeprazolu, stosując wyżej opisany sposób zgłaszający uzyskał surowe sulfotlenki o typowym nadmiarze enancjomerycznym wynoszącym około 5% lub poniżej; patrz przykład porównawczy A, podany poniżej.

W wyżej wspomnianym procesie asymetrycznego utleniania sulfidów do sulfotlenków, opracowanym przez Kagana i współpracowników (J. Am. Chem. Soc. (1984), patrz wyżej), utlenianie przeprowadza się stosując wodoronadtlenek tert-butylu jako środek utleniający w obecności 1 równoważnika chiralnego kompleksu otrzymanego z Ti(O-iPr)4/(+)- lub (-)winianu dietylu/wody w stosunku molowym 1:2:1.

Kagan i współpracownicy podali, że produkty sulfotlenkowe o najwyższej enancjoselektywności uzyskać można w przypadku, gdy asymetrycznemu utlenianiu poddaje się sulfidy zawierające dwa podstawniki znacznie różniące się wielkością. Tak np. jeśli poddaje się utlenianiu sulfidy arylo-metylowe, uzyskać można sulfotlenki arylo-metylowe o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) ponad 90%.

Natomiast jeśli podstawniki przyłączone do atomu siarki w prochiralnym sulfidzie są bardziej zbliżone pod względem wielkości, uzyskiwano umiarkowaną lub złą enancjoselektyw-ność. Tak np. jeśli sulfid benzylo-p-tolilowy poddaje się utlenianiu w warunkach zaproponowanych przez Kagana i współpracowników, obserwuje się nadmiar enancjomeryczny wynoszącą jedynie 7%.

186 342

Usiłowano ulepszyć warunki asymetrycznego utleniania sulfidów. Tak np. Kagan i współpracownicy (S. Zhao, O. Samuel, H.B. Kagan, Tetrahedron (1987), 43, 5135) dzili, że wysoką enancjoselektywność można zazwyczaj uzyskać jeśli przy utlenianiu sulfidu w przedstawionym powyżej układzie wodoronadtlenek tert-butylu zastąpi się wodoronadtlenkiem kumenu. Tak np. przy asymetrycznym utlenianiu sulfidu metylo-p-tolilowego otrzymać można nadmiar enancjomeryczny 96%.

W związku z tym w zaproponowanym sposobie asymetrycznego utleniania Kagan zastosował wodoronadtlenek kumenu z układem Ti(O-iPr)4/winian dietylu/woda (1:2:1) w chlorku metylenu w -23°C. Autorzy podali, że enancjoselektywność zmniejsza się, gdy ilość odczynnika tytanowego wynosi poniżej 0,5 równoważnika (patrz Tetrahedron (1987), op.cit.).

Wykorzystując ulepszony sposób asymetrycznego utleniania z 1 równoważnikiem odczynnika tytanowego przy wytwarzaniu optycznie czystych 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)1H-benzimidazoli, np. jednego z pojedynczych enancjomerów omeprazolu zgłaszający uzyskał typowy nadmiar enancjomeryczny około 10%; patrz przykład porównawczy B, podany poniżej.

Warunki reakcji i ich odpowiedni wpływ na nadmiar enancjomeryczny uzyskiwany ogólnie dla chiralnych sulfotlenków zostały również zbadane przez Kagana i współpracowników (patrz Synlett (1990), 643). Tak np. stwierdzono, że dla uzyskania wysokiej enancjoselektywności niezbędna jest temperatura -20°C, a w pewnych przypadkach w celu uzyskania najwyższej enancjoselektywności Kagan i współpracownicy prowadzili proces nawet w -40°C. Ponadto autorzy stwierdzili, że enancjoselektywność obniży się w przypadku, gdy stosowany w procesie utleniania rozpuszczalnik organiczny w postaci chlorku metylenu zastąpi się np. toluenem. Podano, że jako korzystne rozpuszczalniki przy utlenianiu stosuje się chlorek metylenu i 1,2-dichloroetan. Należy podkreślić, że ani niskie temperatury ani proponowane rozpuszczalniki nie są korzystne z przemysłowego punktu widzenia.

Ostatnio asymetryczna synteza w dużej skali inhibitora acylotransferazy acylocholesterolowej (ACAT) opracowana została przez Pitchena i współpracowników (P. Pitchen, C. J. France, I.M. McFarlane, C.G. Newton, D.M. Thompson, Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). Wspomniany inhibitor ACAT, (ogólnie określany jako związek RP 73163) jest chiralnym sulfotlenkiem zawierającym jedną grupę 3,5-difenylo-2-imidazolilową i jedną grupę 5-(3,5-dimetylo-1-pirazolilo)-1-pentylową przy stereogenicznym centrum, czyli przy atomie siarki. Jednakże związek ten, nie będący związkiem typu 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazolu według wynalazku, zawiera dwie duże grupy przyłączone do stereogenicznego centrum, podobnie jak w przypadku związków według wynalazku.

Na wstępie przeprowadzono utlenianie odpowiedniego prochiralnego sulfidu RP 73163, zawierającego dwa duże podstawniki przy atomie siarki, w warunkach asymetrycznego utleniania zaproponowanych przez Kagana (patrz Tetrahedron (1987), op.cit.). Podano, że uzyskano dobrą wydajność chemiczną sulfotlenku, jednakże nadmiar enancjomeryczny sulfotlenku wynosił 0% (mieszanina racemiczną). Jednakże takie zniechęcające wyniki nie mogą stanowić zaskoczenia dla chemika, gdyż w literaturze chemicznej podano, że najwyższą enancjoselektywność w przypadku reakcji z udziałem winianu tytanu zawsze uzyskuje się w przypadku utleniania sztywnych (np. cyklicznych) sulfidów albo sulfidów zawierających dwa podstawniki o bardzo zbliżonych wielkościach. Autorzy doszli do wniosku, że enan-cjoselektywność w tego typu reakcjach utleniania jest głównie związana z efektami sterycznymi.

W świetle informacji ujawnionych w opublikowanej literaturze, aby uzyskać odpowiedni prochiralny substrat dla asymetrycznego utleniania Pitchen i współpracownicy (patrz Tetrahedron Letters (1994), op.cit.) zdecydowali się zmniejszyć wielkość jednego z podstawników przyłączonych do atomu siarki w sulfidzie. Wybranym półproduktem w takim procesie może być N-chroniony sulfid 4,5-difenylo-2-imidazolilo-metylowy, z którego w wyniku utleniania uzyskuje się odpowiedni sulfotlenek. Nadmiar enancjomeryczny uzyskanych sulfotlenków jest rzędu 98-99%. Jednakże przy zastosowaniu takiego półproduktu sposób syntezy staje się bardziej skomplikowany niż w oryginalnej metodzie zaproponowanej w przypadku utleniania 2-[5-(3,5-dimetylopirazol-1-ilo)pentylotio]-4,5-difenyloimidazolu. Jeśli wychodzi się z 4,5-difenylo-2-imidazolotiolu, synteza obejmuje następujące etapy:

186 342

1) Metylowanie grupy merkaptanowej.

2) Przyłączanie grupy chroniącej do jednego z atomów azotu w grupie imidazolilowej.

3) Asymetryczne utlenianie sulfidu do sulfotlenku.

Reakcja uzyskanej pochodnej metylo-sulfotlenkowej z mocną zasadą taką jak diizopropyloamidek litu (LDA) w celu oderwania protonu od grupy metylowej.

5) Alkilowanie soli litowej pochodnej metylo-sulfotlenkowej 4-chloro-1-jodobutanem prowadzące do pochodnej 5-chloropentylosulfotlenku.

6) Przyłączanie grupy pirazolowej do łańcucha n-pentylowego.

7) Usuwanie grupy chroniącej.

Oczywiste jest, że zaproponowane skomplikowane rozwiązanie obejmujące optymalizację podstawników nie jest odpowiednie do prowadzenia syntezy, zwłaszcza w dużej skali.

Należy podkreślić, że przy zastosowaniu sposobu według wynalazku w odniesieniu do prochiralnego sulfidu RP 73163 nieoczekiwanie uzyskuje się RP 73163 o nadmiarze enancjomerycznym > 85-90%; patrz zamieszczone poniżej przykłady porównawcze E i F.

W znanej literaturze nie ujawniono, ani nie zaproponowano odpowiedniego enancjoselektywnego sposobu, który można wykorzystać w dużej skali do wytwarzania pojedynczych enancjomerów 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazoli. Z tego względu w dalszym ciągu od dawna istnieje zapotrzebowanie na taki enancjoselektywny sposób wytwarzania podstawionych, optycznie czystych 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazoli, a także innych sulfotlenków o podobnej budowie.

Przedmiotem wynalazku jest sposób enancjoselektywnej syntezy pojedynczych enancjomerów omeprazolu, innych optycznie czystych podstawionych 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-1H-benzimidazoli oraz innych sulfotlenków o podobnej budowie, w przypadku którego nieoczekiwanie uzyskuje się wysoką enancjoselektywność. Nowy sposób charakteryzuje się tym, że prochiralny sulfid utlenia się asymetrycznie do pojedynczego enancjomeru lub do enancjomerycznie wzbogaconej formy odpowiedniego sulfotlenku. Takie nowe asymetryczne utlenianie nieoczekiwanie stwarza możliwość wytwarzania odpowiednich związków o wyjątkowo wysokim nadmiarze enancjomerycznym, nawet jeśli odpowiedni prochiralny sulfid zawiera przy atomie siarki podstawniki w przybliżeniu o takiej samej wielkości. Sposób jest prosty i obejmuje jeden etap reakcji, dzięki czemu nadaje się do wytwarzania w dużej skali związków enancjomerycznych z wysoką wydajnością i z wysokim nadmiarem enancjomerycznym.

Przedmiotem wynalazku jest sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze (I) lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie

O

Het, - X - S - Het, gdzie

Het, oznacza

186 342

gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez i^-R może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R,, R-2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R6-R9 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilowią alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoksykmóbony low<ą oksazolilową i trifluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R,_o oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R3a

R,, i R, oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-Cg, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, charakteryzujący się tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2 w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; i aminy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Przedmiotem wynalazku jest sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze I lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie

O

II

Het, - X - S - Het,

186 342 gdzie

Het, oznacza

lub

Het₂ oznacza

X oznacza ,R

-CH- lub gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-Rę może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R; R₂ i R₃ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową piperydynową morfolinową atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyll^^^ll^t^o^i^s^llo^w^;

R4 i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową alkilową lub alkoksylową

Rc.-R,, oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i trifluoroalkilowćą, albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R,1 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃a

R, 1 i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową

186 342 przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C9, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, charakteryzujący się tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2 w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w obecności prochiralnego sulfidu, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

O

II

Het, - X - S - Het, gdzie

Het, oznacza

X oznacza ,R

-CHR-io lub gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

186 342

R_b R₂ i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilow<ą alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R₆-R oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoksyk arb ony Iową, oksazolilową i trifluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy Rg-Rg tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃a

Rn i R,1 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C1C9 albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, charakteryzujący się tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het - X - S - Het₂ w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

O

Het,- X - S - Het₂ gdzie

Het, oznacza

R, 'Ν'

I

H

186 342

X oznacza

-CHlub gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-R^ może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R_b R₂ i R₃ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R₄ i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową

R₆' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R₆-R<, oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową atom chlorowcą grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i tnfluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R₆-R₉ tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃ a R„ i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, charakteryzujący się tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het₂ w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(lV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w obecności prochiralnego sulfidu i w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.

W sposobie według wynalazku korzystnie jako alkoholan tytanu(IV) stosuje się izopropanolan tytanu(IV).

W sposobie według wynalazku korzystnie jako chiralny diol stosuje się chiralny ester kwasu winowego.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się chiralny ester kwasu winowego wybrany z grupy obejmującej (+)-L-winian dietylu i (-)-D-winian dietylu.

W sposobie według wynalazku korzystnie chiralny kompleks tytanu stosuje się w ilości 0,05-0,5 równoważnika.

W sposobie według wynalazku korzystnie reakcję utleniania przeprowadza się w temperaturze od 20 do 35°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej toluen i octan etylu.

186 342

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę.

W sposobie według wynalazku korzystnie przedłużony czas syntezy chiralnego kompleksu tytanu wynosi 1-5 godzin.

W sposobie według wynalazku korzystnie podwyższona temperatura syntezy chiralnego kompleksu wynosi od 30 do 50°C.

Wyrażenie „prochiralny sulfid” używane jest w odniesieniu do sulfidów odpowiadających sulfotlenkom wytwarzanym spo sobem według wynalazku. Jeśli odpowiedni sulfid już zawiera w cząsteczce centrum stereogeniczne, taki sulfid nie jest związkiem prochiralnym, ale związkiem chiralnym. W związku z tym, że atom siarki w sulfidach nie wykazuje asymetrii, związek taki określa się w jako prochiralny sulfid.

W powyższych definicjach grupy alkilowe, grupy alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe.

Korzystnie sulfotlenki wytworzone sposobem według wynalazku stanowią sulfotlenki o wzorze I' w postaci pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie:

a RrRu mają znaczenie podane wyżej przy wzorze (I).

Do najkorzystniejszych sulfotlenkow wytwarzanych nowym sposobem należą sulfotlenki o wzorach Ia-Ih w postaci pojedynczych enancjomerów lub enancjomerycznie wzbogaconych form:

(Ia)

N/

H

186 342

(Ib) (Id) (Ic)

Z (Ie)

(If)

186 342

(Ig) (Ih)

Związki o powyższych wzorach I, I' i Ia-Ih przekształcać można znanymi sposobami w farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że asymetrycznie utlenia się w rozpuszczalniku organicznym prochiralny sulfid o wzorze II:

Het,- X - S - Het2 w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, za pomocą środka utleniającego i chiralnego kompleksu tytanu, ewentualnie w obecności zasady.

Zgodnie z jednym wykonaniem wynalazku asymetryczne utlenianie przeprowadza się w obecności zasady.

Utlenianie można również przeprowadzić bez udziału zasady, gdy wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu przeprowadzi się w odpowiedni sposób w odniesieniu do kolejności dodawania reagentów, temperatury syntezy i/lub czasu syntezy.

Zgodnie z jednym z korzystnych rozwiązań według wynalazku wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu przeprowadza się w obecności prochiralnego sulfidu, tak że prochiralny sulfid wprowadza się do reaktora przed wprowadzeniem składników stosowanych do wytwarzania chiralnego kompleksu tytanu.

Zgodnie z innym z korzystnych rozwiązań według wynalazku wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu przeprowadza się w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy.

Zgodnie z jeszcze innym z korzystnych rozwiązań według wynalazku wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu przeprowadza się w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, oraz w obecności prochiralnego sulfidu.

Zgodnie z najkorzystniejszym rozwiązaniem według wynalazku asymetryczne utlenianie przeprowadza się w obecności zasady, a wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu przeprowadza się w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, oraz w obecności prochiralnego sulfidu.

Utlenianie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym. Nieoczekiwanie okazało się, że rozpuszczalnik nie wpływa tak zdecydowanie na enancjoselektywność utleniania jak w przypadku sposobu według Kagana i współpracowników. Rozpuszczalnik można dobrać biorąc pod uwagę odpowiednie warunku z punktu widzenia przemysłu oraz ochrony środowiska. Do odpowiednich rozpuszczalników organicznych należy np. toluen, octan etylu, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon, węglan dietylu, eter tert-butylo-metylowy, tetrahydrofuran, chlorek metylenu itp. Z uwagi na ochronę środowiska korzystne są rozpuszczalniki niechlorowane.

186 342

Utlenianie korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej lub nieznacznie wyższej od temperatury pokojowej, np. w 20-40°C. Nieoczekiwanie nie ma potrzeby prowadzenia reakcji w temperaturze poniżej -20°C, uważanej przez Kagana i współpracowników jako istotną z punktu widzenia enancjoselektywności. Tak niskie temperatury powodują wydłużenie czasu reakcji. Jednakże zmieniając czas reakcję można prowadzić w temperaturze niższej lub wyższej od temperatur w pożądanym zakresie, 2040°C. Odpowiedni zakres temperatur ograniczony jest jedynie rozkładem związków, oraz tym, że czas reakcji jest zdecydowanie krótszy w temperaturze pokojowej niż w -20°C, gdyż sulfidy, których dotyczy wynalazek, utleniają się bardzo wolno w tak niskiej temperaturze.

Jako środek utleniający przydatny w nowym sposobie asymetrycznego utleniania zastosować można wodoronadtlenek taki jak np. wodoronadtlenek tert-butylu lub wodoronadtlenek kumenu, przy czym ten drugi jest korzystny.

Kompleks tytanu przydatny w katalizowaniu sposobu według wynalazku wytwarza się z chiralnego ligandu i związku tytanu (IV), korzystnie alkoholanu tytanu(IV), ewentualnie w obecności wody. Do szczególnie korzystnych alkohonanów tytanu(IV) należy izopropanolan lub propanolan tytanu(IV). Ilość chiralnego kompleksu tytanu nie ma decydującego znaczenia. Korzystnie stosuje się go w ilości poniżej 0,50 równoważnika, a szczególnie korzystnie w ilości 0,05-0,30 równoważnika. Nieoczekiwanie według wynalazku zastosować można nawet bardzo małe ilości kompleksu, np. 0,04 równoważnika, uzyskując doskonałe wyniki.

Kompleks tytanu można także wytwarzać w reakcji tetrachlorku tytanu z chiralnym ligandem w obecności zasady.

Chiralnym ligandem stosowanym do wytwarzania kompleksu tytanu jest korzystnie chiralny alkohol taki jak chiralny diol. Diolem może być rozgałęziony lub nie rozgałęziony diol alkilowy albo diol aromatyczny. Do korzystnych chiralnych dioli należą estry kwasu winowego, a zwłaszcza (+)-L-winian dietylu lub (-)-D-winian dietylu.

Jak to zaznaczono powyżej i dokładniej przedstawiono poniżej, chiralny kompleks tytanu można wytwarzać w obecności prochiralnego sulfidu, albo przed dodaniem prochiralnego sulfidu do reaktora.

Jak to zaznaczono powyżej, w jednym wykonaniu według wynalazku utlenianie przeprowadza się w obecności zasady. Nie oczekiwanie wysoką enancjoselektywność obserwuje się w przypadku, gdy zasada jest obecna podczas utleniania. Znacząco wysoką enancjoselektywność obserwuje się nawet wtedy, gdy substraty stanowią prochiralne sulfidy, w których przy atomie siarki znajdują się podstawniki o zbliżonej wielkości.

Zasadę może stanowić zasada nieorganiczna lub organiczna taka jak np. wodorowęglan, amid lub amina. Jako aminy stosuje się guanidynę lub amidynę. Korzystne są zasady organiczne, przy czym szczególnie korzystnymi zasadami są aminy, zwłaszcza trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina. Ilość aminy dodawanej do mieszaniny reakcyjnej nie ma decydującego znaczenia, z tym że należy ją dopasować do mieszaniny reakcyjnej.

Konkretny wpływ dodawania aminy do mieszaniny reakcyjnej w celu zwiększenia enancjoselektywności utleniania przedstawiono na przykładzie dwóch doświadczeń z 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolem stosowanym w reakcji jako prochiralny sulfid - patrz przykłady porównawcze D i E. W obydwu doświadczeniach warunki reakcji były takie same, z tym że w jednym z doświadczeń do mieszaniny reakcyjnej dodano zasadę. W przykładzie porównawczym D asymetryczne utlenianie przeprowadzono zgodnie ze sposobem według zastrz. 1 wynalazku, to znaczy w obecności zasady. W przykładzie porównawczym C reakcję przeprowadzano bez stosowania zasady bez jakiejkolwiek zmiany w parametrach procesu. Wyniki wskazują, że przy utlenianiu bez stosowania zasady, w przykładzie porównawczym C, uzyskuje się produkt sulfotlenkowy o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 23%, natomiast przy utlenianiu w obecności zasady takiej jak diizopropyloetyloamina, w przykładzie porównawczym D, uzyskuje się produkt sulfotlenkowy o nadmiarze enancjomerycznym 78%.

Sposób według wynalazku można także prowadzić bez stosowania aminy. W takich warunkach istotne znaczenie odgrywa sposób wytwarzania chiralnego kompleksu tytanu.

186 342

Chiralny kompleks tytanu korzystnie wytwarza się w obecności prochiralnego sulfidu. Zmieniając kolejność wprowadzania składników w porównaniu ze znanymi sposobami nieoczekiwanie zwiększa się enancjoselektywność utleniania.

Inną istotną cechą wytwarzania chiralnego kompleksu tytanu jest to, że kompleks wytwarza się w podwyższonej temperaturze i/lub przez dłuższy czas. Jako podwyższoną temperaturę należy uważać temperaturę wyższą od pokojowej, np. 30-70°C, korzystnie 40-60°C. Przedłużony czas wytwarzania stanowi okres czasu dłuższy od 20 minut, korzystnie 2-5 godzin. Odpowiedni okres czasu etapu wytwarzania zależy od temperatury reakcji oraz od prochiralnego sulfidu, który ewentualnie jest obecny podczas wytwarzania chiralnego kompleksu tytanu.

Produkty powstałe w reakcji utleniania można wyekstrahować wodnym roztworem amoniaku lub innej zasady azotowej, tak aby uniknąć wytrącenia się i/lub powstania nierozpuszczalnych soli tytanu. Fazę wodną oddziela się od fazy organicznej w uzyskanej mieszaninie, po czym oddzieloną fazę wodną zobojętnia się dodając środek zobojętniający, co powoduje protonowanie optycznie czynnego sulfotlenku.

W związku z tym inna zaleta sposobu według wynalazku związana jest z tym, że sole tytanu, które mogą powstać, można utrzymać w roztworze w wyniku dodania roztworu wody amoniakalnej. W przypadku znanego, opisanego w literaturze sposobu wymywania soli tytanu przez obróbkę mieszaniny reakcyjnej wodą lub wodnymi roztworami wodorotlenku sodowego tworzy się żel, który bardzo trudno sączy się. Inny znany sposób wymywania soli tytanu obejmuje np. zastosowanie IM HCl, zaproponowane przez Pitchena i współpracowników (Tetrahedron Letters (2994), op. cit.). Metody takiej nie można zastosować w przypadku produktów wrażliwych na działanie kwasu, takich jak np. 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-2H-benzimidazole, które prawie natychmiast rozkładają się w kwaśnych roztworach.

Uzyskany surowy produkt można wyekstrahować rozpuszczalnikiem organicznym. Można go także przekrystalizować z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika uzyskując optycznie czysty produkt, taki jak np. pojedynczy enancjomer 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-2H-benzimidazolu w postaci obojętnej. Kwaśny proton w grupie benzimidazolu można odszczepić działając na surowy produkt zasadą taką jak NaOH, po czym przeprowadza się krystalizację powstałej soli z rozpuszczalnika, dzięki czemu otrzymać można produkt o zwiększonej czystości optycznej.

Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady.

Przykład 1. Asymetryczna synteza soli sodowej (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfinylo]- 2 H-benzimidazolu, (-)-(Ia)-Na g (280 mmoli) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyło]tio]lH-benzimidazolu rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Do roztworu dodano 0,3 ml (27 mmoli) wody. Do mieszaniny tej dodano 37 g (280 mmoli) (+)-L-winianu dietylu, 25 g (290 mmoli) izopropanolanu tytanu(IV) i 26 ml (90 mmoli) diizopropyloetyloaminy w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 30 ml (260 mmoli) wodoronadtlenku kumenu (80%) w ciągu 90 minut w 34°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej pobrano po 120 minutach małą próbkę mieszaniny do wykonania chiralnej i achiralnej analizy chromatograficznej. Mieszanina zawierała 82% sulfotlenku o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 87%. Mieszaninę rozcieńczono 60 ml izooktanu i 40 ml octanu etylu, po czym produkt wyekstrahowano trzykrotnie roztworem wody amoniakalnej (22%) o łącznej objętości 480 ml. Połączone fazy wodnej zobojętniono dodając 50 ml stężonego kwasu octowego. W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie, dodanie wodorotlenku sodowego i krystalizację uzyskano 32,7 g tytułowego związku o czystości 95,2% (analiza achiralna) i nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 99,8% (analiza chiralna). Ogólna wydajność wyniosła 47,2%.

Przykład 2. Asymetryczna synteza (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia)

Izopropanolan tytanu(IV) (1,3 ml, 45 mmoli) i wodę (42 pl, 2,3 mmola) dodano do mieszanego roztworu (+)-L-winianu dietylu (2,5 ml, 9,0 mmola) w toluenie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piiydynylo)metylo]tio]-2H-benzimidazol (3,0 g, 9 mmoli) i

186 342 diizo-propyloetyloaminę (0,45 ml, 2,6 mmola). W 30°C dodano wodoronadtlenek kumenu (techniczny, 80%, (8 ml, 2,6 mmola). Po 3 godzinach w 30°C mieszanina zawierała 24% sulfidu, 8,8% sulfonu i 86,8% sulfotlenku o nadmiarze enancjomerycznym 74%. ,

Przykład 3. Asymetryczna synteza (+)-5-metoksy-2- [[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylojmetylojsulfinylo]-, H-benzimidazolu, (+)-(Ia)

Do mieszaniny (+)-L-winianu dietylu (4,2 g, 20 mmoli), izopropanolanu tytanu(IV) (2,9 g, W mmoli) i octanu etylu dodano wodę (048 ml, ,0 mmoli). Roztwór mieszano przez 20 minut, po czym dodano 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]1H-benzimiduzol (3,4 g, W mmoli) wraz z KHCO3 (0,3, g, 34 mmola) i wodoronadtlenkiem kumenu ((8 g, K0 mmoli). Składniki dodawano w temperaturze pokojowej. Po (5 godzinie przeprowadzono analizę HPLC, która wykazała zawartość sulfotlenku 63,3% z nadmiarem enancjomerycznym 39,8%.

Przykład 4. Asymetryczna synteza soli sodowej (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimiduzolu, (-)-(Ia)-Na

Wodę (0,45 ml, 25 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu (+)-Lwinianu dietylu (8,5 ml, 50 mmoli) i izopropanolanu tytanu(IV) (7,4 ml, 25 mmoli) w 250 ml dichlorometan. Po 20 minutach dodano (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimiduzol (8,2 g, 25 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (,,3 ml, 7 mmoli) i roztwór schłodzono do -20°C. Po dodaniu wodoronadtlenku kumenu (5,, ml 80% roztworu, 28 mmoli) mieszaninę reakcyjną, utrzymywano w +2°C przez 66 godzin. Przeprowadzono obróbkę 2 x E25 ml roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie fazę wodną zobojętniono chlorkiem amonu. W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie, chromatografię rzutową, dodanie wodorotlenku sodowego i krystalizację uzyskano ,,23 g G3,4%) tytułowego związku o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 99,8% (analiza chiralna).

Przykład 5. Asymetryczna synteza (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2piIydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimiduzolu (-)-(Ia)

5-nictoksy-2-[[(4-me‘toksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]4H-benzimidazol (4,0 g, ,24 mmola) zawieszono w toluenie Q2 ml). Do mieszanej zawiesiny dodano w 50°C (-)-D-winian dietylu (0J7 mol, ,,0 mmola) i izopropanolan tytanu(IV) (0J5 ml, 0,50 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 50 minut, po czym dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,085 ml, 0,50 mmola) w około 30°C. Z kolei dodano wodoronadtlenek kumenu (83%, 2,, ml, U,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez ,5 minut w 30°C. Surowa mieszanina zawierała 3,6% sulfidu, 2,7% sulfonu i 93% sulfotlenku o czystości optycznej 9,% e.e. Produktu nie wydzielano.

Przykład 6. Asymetryczna synteza (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu (+)-(Ia) (+)-L-winian dietylu (,,7, ml, W mmoli) i izopropanolan tytanu(IV) (,,5 ml, 5 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do mieszanego roztworu dodano wodę (90 gl, 5 mmoli) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez , godzinę. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano 5-metoksy-2-[[(4-metoksy3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimiduzol (,,65 g, 5 mmoli) i wodoronadtlenek kumenu (80%, ,,05 g, 5,5 mmola) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Surowa mieszanina wykazywała zawartość 42,8% sulfidu, 44% sulfonu i 48,3% sulfotlenku o czystości optycznej 43% e.e. Produktu nie wydzielano.

Przykład 7. Asymetryczna synteza (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2pirydynylojmetylo|sulf nyloj-bH-benzimidazolu, (+)-(Ia)

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol (,,65 g, 5 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml). Do mieszanego roztworu dodano (+)-L-winian dietylu ((7, ml, ,0 mmoli), izopropanolan tytanu (IV) Q,5 ml, 5 mmoli) i wodę (90 gl, 5 mmoli). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie dodano wodoronadtlenek kumenu (80%, ,,05 g, 5,5 mmola) w temperaturze pokojowej i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut.

186 342

Surowa mieszanina wykazywała zawartość 38,9% sulfidu, 8,4% sulfonu i 47,6% sulfotlenku o czystości optycznej 32% e. e. Produktu nie wydzielano.

Przykład 8. Asymetryczna synteza (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (+)-(Ia)

5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol (0,5 g, 1,5 mmola) zawieszono w toluenie (2,5 ml). W 50°C dodano wodę (9,2 pl, 0,5 mmola), (+)-L-winian dietylu (0,39 ml, 2,3 mmola) i izopropanolan tytanu(TV) (0,27 ml, 0,91 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez 90 minut, po czym 0,25 ml roztworu przeniesiono do probówki. Do probówki tej dodano następnie 0,25 pl wodoronadtlenku kumenu (80%); prawie natychmiast potem mieszanina zawierała 41% pożądanego sulfotlenku o czystości optycznej 69,5% e.e. Produktu nie wydzielano.

Przykład 9. Asymetryczna synteza soli sodowej (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]- 1H-benzimidazolu, (-)-(Ia)-Na

1,6 kg (5,0 mola) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]1H-benzimidazolu rozpuszczono w 7,5 litra octanu etylu. Do roztworu dodano 31 ml (1,7 mola) wody. Do uzyskanej mieszaniny dodano 860 ml (5,0 mola) (+)-L-winianu dietylu, 740 ml (2,5 mola) izopropanolanu tytanu(IV) i 430 ml (2,5 mola) diizopropyloetyloaminy w temperaturze pokojowej. 830 ml (4,5 mola) wodoronadtlenku kumenu (80%) dodano w ciągu 50 minut w 30°C. Po dodatkowym mieszaniu przez 1 godzinę w 30°C reakcja przebiegła do końca. Chiralna i achiralna analiza chromatograficzna wykazały, że mieszanina zawiera 75% sulfotlenku o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 80%, 19% nieprzereagowanego sulfidu i 3,8% sulfonu. Mieszaninę schłodzono do 10°C i po dodaniu 1,5 litra izooktanu i 0,5 litra octanu etylu produkt wyekstrahowano trzykrotnie wodnym roztworem amoniaku (12%) o łącznej objętości 14 litrów. Połączone fazy wodne zobojętniono dodając 1,5 litra stężonego kwasu octowego. W wyniku przeprowadzonej następnie obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie, dodanie wodorotlenku sodowego i krystalizację otrzymano 0,80 kg tytułowego związku o czystości 99,3% (analiza achiralna) i o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 99,8% (analiza chiralna). Ogólna wydajność wyniosła 44%.

Przykład 10. Asymetryczna synteza soli sodowej (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy3.5- dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (+)-(Ia)-Na

1,6 kg (5,0 mola) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]1H-benzimidazolu rozpuszczono w 6,1 litra octanu etylu. Do roztworu dodano 31 ml (1,7 mola) wody. Do uzyskanej mieszaniny dodano 860 ml (5,0 mola) (-)-D-winianu dietylu, 740 ml (2,5 mola) izopropanolanu tytanu(IV) i 430 ml (2,5 mola) diizopropyloetyloaminy w temperaturze pokojowej. 830 ml (4,5 mola) wodoronadtlenku kumenu (80%) dodano w ciągu 25 minut w 30°C. Po dodatkowym mieszaniu przez 30 minut w 30°C reakcja przebiegła do końca. Chiralna i achiralna analiza chromatograficzna wykazały, że mieszanina zawiera 71% sulfotlenku o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 73%. Mieszaninę schłodzono do 10°C i po dodaniu 1,7 litra izooktanu i 0,5 litra octanu etylu produkt wyekstrahowano trzykrotnie wodnym roztworem amoniaku (12%) o łącznej objętości 14 litrów. Połączone fazy wodne zobojętniono dodając 1,5 litra stężonego kwasu octowego. W wyniku przeprowadzonej następnie obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie, dodanie wodorotlenku sodowego i krystalizację otrzymano 0,45 kg tytułowego związku o czystości 99,9% (analiza achiralna) i o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 99,8% (analiza chiralna). Ogólna wydajność wyniosła 4,6%.

Przykład 11. Asymetryczna synteza soli sodowej (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy3.5- dimetylo-2-pirydy nylo)mety lo Jsu lfinylo] -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia)-Na

6,2 kg (18,8 mola) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]1H-benzimidazolu w postaci zawiesiny w toluenie (25 litrów) ogrzano do 54°C. Do mieszanej zawiesiny dodano wodę (44 ml, 2,4 mola), (-)-D-winian dietylu (2,35 kg, 11,4 mola) i izopropanolan tytanu(IV) (1,60 kg, 5,6 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 54°C przez 30 minut. Temperaturę doprowadzono do 30°C, po czym do roztworu dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (720 g, 5,6 mola). Z kolei dodano wodoronadtlenek kumenu (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 30°C. Surowa mie-szanina wykazywała zawartość 7% sulfidu, 1,2% sulfonu i 90,6% sulfotlenku o czystości optycznej

186 342

94,3% e. e. Dodano wodę amoniakalną (12,5%, 20 litrów). Roztwór wyekstrahowano 3 razy wodą amoniakalną (3 x 20 litrów). Do połączonych warstw wodnych dodano metyloizobutyloketon (9 litrów). pH warstwy wodnej nastawiono kwasem octowym, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dodatkową porcją metyloizobuty-loketonu (9 litrów). W celu uzyskania soli sodowej do roztworu dodano wodny roztwór NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mola) i acetonitryl (70 litrów). Roztwór zatężono, aż produkt zaczął krystalizować. Wydzielono 3,83 g (+)-enancjomeru soli sodowej omeprazolu o czystości optycznej 99,6%.

Przykład 12. Asymetryczna synteza (+)-5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (+)-(Ib)

Izopropanolan tytanu(IV) (8,9 ml, 30 mmoli) i wodę (0,54 ml, 30 mmoli) dodano z mieszaniem do mieszaniny (+)-L-winianu dietylu (10,3 ml, 60mmoli) i chlorku metylenu (60 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 5-fluoro-2[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu (9,9 g, 30 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (1,50 ml, 8,7 mmola). W temperaturze pokojowej dodano wodoronadtlenek kumenu (techniczny, 80%, 6,0 ml, 33 mmole). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała surowy sulfotlenek o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 60%. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym z zastosowaniem eluentu metanol/chlorek metylenu, a następnie powtarzanej krystalizacji z etanolu otrzymano 1,1 g (11%) tytułowego związku o nadmiarze enancjomerycznym 98,6%.

Przykład 13. Asymetryczna synteza (-)-5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-prrydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol (15,0 g, 45 mmoli) zawieszono w toluenie (60 ml). Do mieszanej zawiesiny dodano w 50°C wodę (34 pl, 1,9 mmola), (-)-D-winian dietylu (1,60 ml, 9,3 mmola) i izopropanolan tytanu(IV) (1,3 ml, 4,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 50 minut, po czym dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,79 ml, 4,5 mmola). Temperaturę doprowadzono do 35°C i dodano wodoronadtlenek kumenu (83%, 8,1 ml, 45 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 35 minut w 35°C. Surowa mieszanina wykazywała zawartość 6,5% sulfidu, 2,7% sulfonu i 90% sulfotlenku o czystości optycznej 87,7% e.e. W czasie utleniania produkt zaczął krystalizować, tak że wydzielono go z mieszaniny reakcyjnej przez odsączenie. Otrzymano 11,7 g pożądanego produktu o czystości optycznej 98,8% e.e. Materiał ten zawierał również 2,2% sulfidu i 0,9% sulfonu. Wydajność: 71,2%.

Przykład 14. Asymetryczna synteza (-)-5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5,0 g (15 mmoli) 5-fluoro-2-[[(4-cykloprokylometoosy-2-kiiydynylo)metylo]tio]llHbenzimidazolu wymieszano z toluenem (30 ml). Do mieszaniny dodano 32 pl (1,8 mmola) wody, 1,3 ml (6,7 mmola) (-)-D-winianu dietylu i 0,90 ml (3,0 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w 50°C, po czym schłodzono do 30°C. Z kolei do roztworu dodano 2,8 ml (15 mmoli) wodoronadtlenku kumenu (80%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30°C przez 1 godzinę, po czym schłodzono ją do 0°C. Do mieszaniny dodano octan etylu (20 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 60 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając 17 ml stężonego kwasu octowego, po czym wyekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym odparowano uzyskując surowy produkt o czystości optycznej 59% e.e. Pozostałość w postaci oleju (3,2 g) rozpuszczono w acetonie (8 ml). Wytrącony osad odsączono. Otrzymano 1,6 g surowego produktu pożądanego związku w postaci białej substancji stałej. Stwierdzono, że czystość optyczna wynosi 87% e.e.

Przykład 15. Asymetryczna synteza (+)-5-fluoro-2-[[(4-cokloprooylometokso-20irodonolo)metylo] sulfinylo] -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ib) r-fluoro-2-[[(4-cokloprooolometoksy-2-pirydynolo)^metylo]tio]-1H-benzimidazol (3,6 kg,

10,9 mola) zawieszono w toluenie (15 litrów). Do mieszanej zawiesiny dodano w 40°C wodę (8,9 ml, 0,49 mola), (+)-L-winian dietylu (460 g, 2,2 mola) i izopropanolan tytanu(IV) (310 g, 1,09 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 50 minut, po czym dodano N,N186 342 diizopropyloetyloaminę (190 ml, 1,09 mola). Temperaturę doprowadzono do 35°C i dodano wodoronadtlenek kumenu (83%, 2,0 kg, 11 moli); po 30 minutach reakcja przebiegła do końca. Surowa mieszanina wykazywała zawartość 8,9% sulfidu, 3,3% sulfonu i 87% sulfotlenku o czystości optycznej 86% e.e. W czasie utleniania produkt zaczął krystalizować, tak że wydzielono go z mieszaniny reakcyjnej przez odsączenie. Otrzymano 2,68 kg pożądanego produktu o czystości optycznej 96% e.e. Materiał ten zawierał również 2,3% sulfidu i 1,7% sulfonu. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny metanol/toluen. Otrzymano 1,66 kg (wydajność: 44%) pożądanego produktu o czystości optycznej 99,7%. Zawartość sulfidu i sulfonu wynosiła odpowiednio poniżej 0,1% i 0,3%.

Przykład 16. Asymetryczna synteza (-)-5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazol (3,6 kg,

10,9 mola) zawieszono w toluenie (14,4 litra). Do mieszanej zawiesiny dodano w 40°C wodę (10 ml, 0,55 mola), (-)-D-winian dietylu (460 g, 2,2 mola) i izopropanolan tytanu(IV) (310 g,

1,1 molaa. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 50 minut, po ccym dodano N,Ndiizopropyloetyloaminę (190 ml, 1,1 mola). Temperaturę doprowadzono do 30°C i dodano wodoronadtleąsk kumenu (83%, 2,0 kg, 11 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez 1 godzinę. Surowa mieszanina wykazywała zawartość 8,7% sulfidu, 4,8% sulfonu i 85% sulfotleąCu o czystości optycznej 78% e.e. W czasie utleniania produkt zaczął krystalizować, tak że wydzielono go z mieszaniny reakcyjnej przez odsączenie. Otrzymano 2,78 kg pożądanego produktu o czystości optycznej’ 97% e.e. Materiał ten zawierał również 1,9% sulfidu i 2,5% sulfonu. Produkt rekrystalizowano z mieszaniny metanol/toluen. Otrzymano 1,67 kg (wydajność: 44%) pożądanego produktu o czystości optycznej 99,8%. Zawartość sulfidu i sulfonu wynosiła odpowiednio poniżej 0,1% i 0,6%.

Przykład 17. Asymetryczna synteza (+)-0-karbomstoksy-6-metylo-2-[[(3,4dimetokzy-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-iH-benzimidkzolu (+)-(Ic)

3,4 g (9,1 rnmo la) a-karbomarokays6-me-ylo-2tj[(3,4-dimetok)y-2-kijyd-riyjo)melyla)tio]-1H-benaimidkaolu zawieszono w toluenie (20 ml). Do mieszaniny dodano 41 pl (2,3 mmola) wody, 1,7 ml (10 mmoli) (+)-L-winianu dietylu i 1,3 g (4,6 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym dodano 0,78 ml (4,5 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę schłodzono do 30°C i dodano toluen (10 ml). Następnie do mieszaniny dodano 1,7 ml (80%, 9,2 mmola) wodoronadtlenku kumenu. Po kilku minutach dodano więcej toluenu (70 ml), a po godzinie w 30°C mieszanina wykazywała zawartość 12,5% sulfidu, 3,5% sulfonu i 84% sulfotlenku o czystości optycznej 95,6% e.e. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony osad odsączono. Otrzymano 2,5 g pożądanego związku w postaci stałego surowego produktu o czystości optycznej 98,2% e.e.

Przykład 18. Asymetryczna synteza (+)-5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benaimidaaolu (+)-(Ic)

Iaorropknolan tytanu(IV) (7,5 ml, 25 mmoli) i wodę (0,45 ml, 25 mmoli) dodano do mieszanej mieszaniny (-)-D-winianu dietylu (8,6 ml, 50 mmoli) i chlorku metylenu (50 ml). Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]tio]-iH-bsnzimidkaol (9,3 g, 25 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (1,25 ml, 7,2 mmola). W temperaturze pokojowej dodano wodoronadtlenek kumenu (techniczny, 80%, 5,1 ml, 27 mmoli) i reakcję prowadzono przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt zawierał surowy sulfotlenek o nadmiarze enancjomerycanym (e.e.) 71%. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym z zastosowaniem do eluowania mieszaniny metanol/chlorek metylenu, a następnie powtarzanej krystalizacji z etanolu otrzymano 2,9 g (30%) tytułowego związku o nadmiarze enancjomerycznym 99,4%.

Przykład 19. Asymetryczna synteza (-)-5-karbomstoksy-6-metylo-2-[[(3,4dimstokzy-2-rirydynylo)mstylo] sulfinylo] -1 H-benzimidazolu (-)-(Ic)

4,7 g (12,5 nunola) 5-karbometok)ytO-metyla-2-jll3,4-dimetokay-2-piI·ydynylojmjtolo]tio]-iH-benaimidkaolu rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Do roztworu dodano

186 342 μΐ (4,5 mmola) wody, 3,2 ml (19 mmoli) (-)-D-winianu dietylu i 2,2 ml (7,5 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 0,88 ml (5,0 mmola) N,Ndiizopropyloetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano 2,15 ml (12 mmoli) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała 23% sulfidu i 72% sulfotlenku o czystości optycznej 88% e.e. Do mieszaniny dodano chlorek metylenu (100 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 300 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając 50 ml stężonego kwasu octowego, po czym zaczęły wytrącać się białe kryształy. Kryształy odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono uzyskując 2,34 g (48%) białych kryształów tytułowego związku, zawierających 1,5% sulfidu i 1,8% sulfonu, o czystości optycznej 92% e.e.

Przykład 20. Asymetryczna synteza (+)-5-karbometoksy-6-metylo-2-[[(3,4dimetoksy-2-pirydynylo)metylo] sulfmylo] -1 H-benzimidazolu (+)-(Ic)

4,7 g (12,5 nM^oim 5-karbometoknyt0-metyln-2-[l(3,4-dime-okny-0-p^-ydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Do roztworu dodano 80 μl (4,5 mmola) wody, 3,2 ml (19 mmoli) (+)-L-winianu dietylu i 2,2 ml (7,5 mmola) izopropanolanu tytanu(TV). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 1,1 ml (6,3 mmola) N,Ndiizopropyloetyloaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano 2,15 ml (12 mmoli) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała 19% sulfidu i 77% sulfotlenku o czystości optycznej 90% e.e. Do mieszaniny dodano chlorek metylenu (100 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 300 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając 50 ml stężonego kwasu octowego, w wyniku czego zaczęły wytrącać się białe kryształy. Kryształy odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono uzyskując 3,29 g (68%) białych kryształów tytułowego związku o czystości optycznej 93% e.e. Materiał zawierał ponadto 2,2% sulfidu i 0,9% sulfonu.

Przykład 21. Asymetryczna synteza (-)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu, (-)-(Id)

2,1 g (6,0 mmola) 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylo]tio]-1Hbenzimidazolu rozpuszczono w toluenie (50 ml). Do roztworu dodano następnie 65 μ) (3,6 mmola) wody, 2,6 ml (15,0 mmola) (-)-D-winianu dietylu i 1,8 ml (6,0 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 1,05 ml (6,0 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i 1,1 ml (6,0 mmola) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała (na podstawie achiralnej HPLC) 11% sulfidu, 7% sulfonu i 78% sulfotlenku. Do mieszaniny dodano 150 ml toluenu i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 150 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając stężony kwas octowy (30 ml). W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie i chromatografię rzutową otrzymano 1,2 g tytułowego związku o czystości 99,9% (analiza achiralna), o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 55% (analiza chiralna). Po obróbce pozostałości acetonitrylem uzyskano osad, który odsączono. Po odparowaniu przesączu otrzymano olej o zwiększonej czystości optycznej. Powtarzając tą procedurę 2 razy uzyskano 0,63 g (29%) pożądanego związku w postaci oleju o czystości optycznej 99,5% e.e.

Przykład 22. Asymetryczna synteza (+)-2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2pirydynylo)metylojsulfinylo]-1H-benzimidazolu, (+)-(Id)

2,1 g (6,0 mmola) 2-[[[3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylo]tio]-1Hbenzimidazolu rozpuszczono w toluenie (50 ml). Do roztworu dodano następnie 65 μl (3,6 mmola) wody, 2,6 ml (15,0 mmola) (+)-L-winianu dietylu i 1,8 ml (6,0 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 1,05 ml (6,0 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i 1,1 ml (6,0 mmola) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po mieszaniu przez 16 godzin w tem186 342 peraturze pokojowej mieszanina zawierała (na podstawie achiralnej HPLC) 13% sulfidu, 8% sulfonu i 76% sulfotlenku. Do mieszaniny dodano toluen (50 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 150 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając stężony kwas octowy (30 ml). W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie i chromatografię rzutową otrzymano 0,85 g tytułowego związku o czystości 99,9% (analiza achiralna), o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 46% (analiza chiralna). Po obróbce pozostałości acetonitrylem uzyskano osad, który odsączono. Po odparowaniu przesączu otrzymano olej o zwiększonej czystości optycznej. Powtarzając tą procedurę 2 razy uzyskano 0,31 g (14%) pożądanego związku w postaci oleju o czystości optycznej 99,6% e.e.

Przykład 23. Asymetryczna synteza (-)-5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu. (-)-(Ie)

1,1 g (3,0 mmola) 5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]tio]-1Hbenzimidazolu rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml). Do roztworu dodano 20 pl (1,1 mmola) wody, 0,81 ml (4,7 mmola) (-)-D-winianu dietylu i 0,56 ml (1,9 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 0,22 ml (1,3 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 0,57 ml (80%, 3,1 mmola) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po 21 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała 10% sulfidu i 89% sulfotlenku o czystości optycznej 86% e.e. Do mieszaniny dodano chlorek metylenu (25 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 300 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając 25 ml stężonego kwasu octowego, po czym wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Pozostałość w postaci oleju (1,16 g) rozpuszczono w gorącym acetonitrylu (20 ml). Biały osad wytrącił się przy chłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, tak że po odsączeniu otrzymano 0,35 g (29%) pożądanego związku. Z odparowanego przesączu uzyskano także 0,71 g pożądanego związku o niższej czystości optycznej. Stwierdzono, że czystość optyczna kryształów i przesączu wynosi odpowiednio 97,4% e.e. i 75% e.e.

Przykład 24. Asymetryczna synteza (+)-5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu. (+)-(Ie)

1.1 g (3,0 mmola) 5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]tio]-1Hbenzimidazolu rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml). Do roztworu dodano 20 pl (1,1 mmola) wody, 0,81 ml (4,7 mmola) (+)-L-winianu dietylu i 0,56 ml (1,9 mmola) izopropćamku^u tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 0,22 ml (1,3 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, a następnie 0,57 ml (80%, 3,1 mmola) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po 21 godzinach w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała 8% sulfidu i 92% sulfotlenku o czystości optycznej 87% e.e. Do mieszaniny dodano chlorek metylenu (25 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (12%) w łącznej objętości 300 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając 25 ml stężonego kwasu octowego, po czym wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 100 ml). Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość w postaci oleju (0,86 g) rozpuszczono w gorącym acetonitrylu (20 ml). Biały osad wytrącił się przy chłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, tak że po odsączeniu otrzymano 0,36 g (30%) pożądanego związku. Z odparowanego przesączu uzyskano także 0,48 g pożądanego związku o niższej czystości optycznej. Stwierdzono, że czystość optyczna kryształów i przesączu wynosi odpowiednio 97,4% e.e. i 78% e.e.

Przykład 25. Asymetryczna synteza (-)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, (-)-(If)

2.1 g (6,3 mmola) 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1Hbenzimidazolu rozpuszczono w toluenie (50 ml). Do roztworu dodano następnie 40 pl (2,2 mmola) wody, 1,6 ml (9,4 mmola) (-)-D-winianu dietylu i 1,1 ml (3,8 mmola) izopropanooanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 0,44 ml (2,6 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy i 1,1 ml (6,0 mmola) wodoronadtlenku kumenu (80%). Po mieszaniu przez 2 godziny w tem28

186 342 peraturze pokojowej mieszanina zawierała (na podstawie achiralnej HPLC) 9% sulfidu, 4% sulfonu i 86% sulfotlenku. Do mieszaniny dodano toluen (50 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (22%) w łącznej objętości 250 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając stężony kwas octowy (30 ml). W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie i chromatografię rzutową otrzymano 1,62 g tytułowego związku o czystości 99,9% (analiza achiralna), o nadmiarze enancjomerycznym (e.e.) 90% (analiza chiralna). Po obróbce materiału acetonitrylem uzyskano osad, który można było odsączyć. Po zatężeniu przesączu otrzymano 1,36 g (60%) pożądanego związku w postaci oleju o czystości optycznej 92,5% e.e.

Przykład 26. Asymetryczna synteza (+)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylo-2pirydynylo)metylo] sulfinylo] -1 H-benzimidazolu, (+)-(If)

2,1 g (6,3 nunola) m-[[[4 -(3-metoksnpropoksy[-3-me)ylo-2-pirndynylo)mety[o]tio]-[Hbenzimidazolu rozpuszczono w toluenie (50 ml) . Do roztworu dodano następnie 00 μΐ (2,2 mmola) wody, 2,6 ml (9,4 mmola) O-L-winianu dietylu i 2,1 ml (3,8 mmola) ioopropanolnau tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano 0,44 ml (2,6 mmola) N,Ndiioopropyloetylonmipy i 2,2 ml (6,0 mmola) wo0rrrnndtlepku kumenu (80%). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszanina zawierała (na podstawie nchirnlnej HPLC) 9% sulfidu, 4% sulfonu i 85% sulfrtlepku. Do miesonpipy dodano toluen (50 ml) i uzyskany roztwór wyekstrahowano 3 razy wodnym roztworem amoniaku (22%) w łącznej objętości 250 ml. Połączone warstwy wodne zobojętniono dodając stężony kwas octowy (30 ml). W wyniku obróbki obejmującej ekstrakcję, odparowanie i chromatografię rzutową otrzymano 2,63 g tytułowego związku o czystości 99,9% (analiza achimlna), o nadmiarze ennpcjomerycopym (e.e.) 92% (analiza chiralna). Po obróbce materiału ncetopitrylem uzyskano osad, który można było odsączyć. Po zwężeniu przesączu otrzymano 1,2 g (49%) pożądanego związku w postaci oleju o czystości optycznej 96,0% e.e.

Przykład 27. Asymetryczna synteza (-)-2-[2-(N-izobutylo-N-metylonmipo)bepzylnsrlfipylo]bepoimiOnoolu, (-)-(Ig)

2,0 g (6,2 mmola) 2-[2-(N-ioobutylo-N-metyloamino)benzylotio]benzimi0noolu rozpuszczono w toluenie (6 ml). Do mieszanego roztworu dodano 40 pl (2,2 mmola) wody,

1,6 ml (9,3 mmola) O-L-winianu dietylu i 1,2 ml (3,7 mmola) io([propaaolanu tytan^IY) w 50°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godzinę, po czym dodano 0,53 ml (3,0 mmola) N,N-diizopropyloetylrnmipy. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30°C, po czym dodano 2,2 ml (6,2 mmola) wo0orrpadtlenku kumenu (80%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30°C przez 50 minut. Analiza mieszaniny reakcyjnej wykazała, że czystość optyczna powstałego sulfotlenku wynosi 92% e.e. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono niewielką ilością chlorku metylenu. W kolumnie chromatograficznej [żel krzemionkowy, eluowapie 4% NeOH/CH₂Cl2 (nasycony NH₃)] uzyskano olej, który ponownie chromatografowapo (żel krzemionkowy, eluownpie 20% EHAc/heksan). Otrzymany surowy produkt (2,6 g) w postaci oleju zadano niewielką ilością acetonitrylu w celu zwiększenia czystości optycznej. Wytrącony osad odsączono. Rozpuszczalnik z przesączu usunięto otrzymując 2,2 g pożądanego związku w postaci oleju. Czystość optyczna materiału wynosiła 96% e.e.

Przykład 28. Asymetryczna synteza (+)-2-[2-(N-izobutylo-N-metyloamipn)benoylosulfϊpylo]bepoimiOaoolu, (+)-(Ig)

2,0 g (6,2 mmola) 2-[2-(N-ioobutylo-N-metyloamino)bepoylotio]bepoimidnoolu rozpuszczono w toluenie (6 ml). Do mieszanego roztworu dodano 40 pl (2,2 mmola) wody,

1,6 ml (9,3 mmola) (-)-D-wipinau dietylu i 1,2 ml (3,7 mmola) ioopropnaolnpu tytan^W) w 50°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 2 godzinę, po czym dodano 0,53 ml (3,0 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 30°C, po czym dodano 2,2 ml (6,2 mmola) wrdorrpadtlepku kumenu (80%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30°C przez 50 minut. Analiza mieszaniny reakcyjnej wykazała, że czystość optyczna powstałego sulfotlenku wynosi 92% e.e. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono niewielką ilością chlorku metylenu. W kolumnie chromatogra186 342 ficznej [żel krzemionkowy, eluowanie 4% NcOH/CH₂Cl₂ (nasycony NH₃)] uzyskano surowy produkt w postaci oleju. Do materiału tego dodano octan etylu i heksan (10% EtOAc). Wytrącony osad (140 mg) odsączono. Rozpuszczalnik z przesączu usunięto otrzymując 0,95 g pożądanego związku w postaci oleju. Czystość optyczna materiału wynosiła 96% e.e.

Przykład 29 Asymetryczna synteza dwóch stereoizomerów 2-[(4-metoksy-6,7,8,9tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-9-ylo)sulfinylo]-1H-benzimidazolu (Ih)

W poniższym przykładzie pierwszy diastereoizomer tytułowego związku eluowany z fazy nieruchomej (żelu krzmionkowego) określono jako diastereoizomer A, a drugi jako diastereoizomer B.

Synteza: 0,51 g (1,57 mmola) racematu 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyklohepta[b]pirydyn-9-ylo)tio]-1 H-benzimidazolu zawieszono w 20 ml toluenu. Do mieszanej zawiesiny dodano w temperaturze pokojowej 0,34 g (1,6 mmola) (+)-L-winianu dietylu, 7 pl (0,4 mmola) wody i 0,22 g (0,78 mmola) izopropanolanu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 50 minut, po czym dodano 100 mg (0,78 mmola) N,Ndiizopropyloetyloaminy w temperaturze pokojowej. W ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej dodano 0,33 g (160 mmoli) wodoronadtlenku kumenu (80%) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Skład stereoizomeryczny tytułowego związku w mieszaninie reakcyjnej był następujący: stosunek diastereoizomerów 4:3 na korzyść diastereoizomeru A. Czystość optyczna (+)-enancjomeru diastereoizomeru A wynosiła 76% e.e., a czystość optyczna (-)-enancjomeru diastereoizomeru B wynosiła 68% e.e. Mieszaninę produktów przemyto wodą (3 x 25 ml), wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto. W wyniku chromatografii rzutowej pozostałości (metanol-chlorek metylenu 0-5%) otrzymano 0,25 g (47%) wzbogaconego enancjomerycznie diastereoizomerycznego sulfotlenku w postaci syropu.

Rozdzielanie diastereoizomerów. W wyniku dwukrotnej chromatografii preparatywnej (metanol-chlorek metylenu 0-5%) osiągnięto rozdział dwóch diastereoizomerów. I tak (-)enancjomer diastereoizomeru A uzyskano w postaci syropu (0,14 g) o czystości optycznej 77% e.e. (+)-enancjomer diastereoizomeru B uzyskano również w postaci syropu (0,085 g) o czystości optycznej 68% e. e., z tym że diastereoizomer B był zanieczyszczony około 10% diastereoizomeru A.

Zwiększanie czystości optycznej. Czystość optyczną (-)-enancjomeru diastereoizomeru A zwiększono dodając około 2 ml acetonitrylu do enancjomerycznie wzbogaconego preparatu diastereoizomeru A (0,14 g). Po mieszaniu przez noc wytrącony osad (prawie racemiczny diastereoizomer A) odsączono, a ·rozpuszczalnik z przesączu usunięto w wyparce cienkowarstwowej. Uzyskano w ten sposób 85 mg (-)-enancjomeru diastereoizomeru A w postaci syropu o czystości optycznej 88% e.e. W podobny sposób zwiększono czystość optyczną diastereoizomeru B. I tak w wyniku dodania acetonitrylu (2 ml) do enancjomerycznie wzbogaconego preparatu diastereoizomeru B (0,085 g), a następnie mieszania wytrącił się osad, który odsączono. Otrzymano 0,050 g (-) (+)enancjomeru diastereoizomeru B o czystości optycznej 95% e.e.

Uważa się, że obecnie najlepszym sposobem realizacji wynalazku jest sposób opisany w przykładzie 11.

Przykład porównawczy A

Utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu za pomocą wodoronadtlenku tert-butylu w środowisku obojętnym (Zastosowano sposób wykorzystany w Euro. J. Biochem. 166 (1987), 453-459, opisany w J. Am. Chem. Soc. 106(1984), 8188).

Wodę (90 pl, 5 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu (+)-L-winianu dietylu (1,7 ml, 10 mmoli) i izopropanolanu tytanu(IV) (1,5 ml, 5 mmoli) w 50 ml chlorku metylenu. Po 20 minutach 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]1H-benzimidazol rozpuszczono w mieszaninie reakcyjnej i roztwór schłodzono do -20°C. Dodano 3M roztwór wodoronadtlenku tert-butylu w toluenie (1,8 ml, 5,5 mmola) i mieszaninę utrzymywano w -20°C przez 120 godzin. Mieszanina zawierała wówczas 28% sulfidu (materiału wyjściowego), 8,6% sulfonu, 30,6% (-)-enancjomeru sulfotlenku i 28,1% (+)enancjomeru sulfotlenku (czyli e.e. = 4%). W podobnym doświadczeniu prowadzonym

186 342 w +8°C przez 7 godzin uzyskano mieszaninę zawierającą 32,4% sulfidu, 8,7% sulfonu, 24,6% (-)-enancjomeru sulfotlenku i 26,7% (+)-enancjomeru sulfotlenku (czyli e.e. = 4%).

Przykład porównawczy B

Utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyloJtio]-1H-benzimidazolu wodoronadtlenkiem kumenu w -22°C bez dodawania zasady (Sposób utleniania opisany w Tetrahedron (1987), 43, 5135).

Doświadczenie przeprowadzono w takich samych warunkach jak w przykładzie porównawczym A, z tym że zastosowano wodoronadtlenek kumenu zamiast wodoronadtlenku tertbutylu. Po 120 godzinach w -22°C mieszanina zawierała 29% sulfidu, 3,8% sulfonu, 29,1% (-)-enancjomeru sulfotlenku i 35,5% (+)-enancjomeru sulfotlenku, czyli e.e. = 10%.

Przykład porównawczy C

Utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu wodoronadtlenkiem kumenu w warunkach obojętnych

Wodę (450 μζ 25 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do roztworu (+)-L-winianu dietylu (8,5 ml, 50 mmoli) i izopropanolanu tytanu(IV) (7,4 ml, 25 mmoli) w 50 ml chlorku metylenu. Po 20 minutach dodano w trzech porcjach 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo2-pirydynylo)metylo]tio]-nH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmoli). Do jednej porcji dodano wodoronadtlenek kumenu (1,7 ml 80% roztworu, 9,2 mmola) w temperaturze pokojowej i po 3 godzinach 20 minutach pobrano próbkę. Mieszanina zawierała 29,4% sulfidu, 6,3% sulfonu, 22,0% (-)-enancjomeru sulfotlenku i 35% (+)-enancjomeru sulfotlenku (czyli e.e. = 23%).

Przykład porównawczy D

Utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)met.ylo]tio]-1H-benzimidazolu wodoronadtlenkiem kumenu z dodatkiem zasady, zgodnie z wynalazkiem

Doświadczenie przeprowadzono w tych samych warunkach co w przykładzie porównawczym C, ale dodatkowo wraz z wodoronadtlenkiem kumenu wprowadzono 1 równoważnik diizopropyloetyloaminy. Po 3 godzinach 20 minutach mieszanina zawierała 17,2% 5 sulfidu, 3,5% sulfonu, 8,7% (-)-enancjomeru sulfotlenku i 69,3% (+)-enancjomeru sulfotlenku (czyli e.e. = 78%).

Przykład porównawczy E

Asymetryczna synteza (+)-2-[5-(3,5-dimetylopirazol- n-ilo)pentylosulfinylo]-4,5-difenyloimidazolu

10,8 g (1,9 rmnoU) 2-[5-(3,5-dime-dinpπ·yzol-l-ilo)pentylotio]l0t5-difenyloimidaznlu rozpuszczono w toluenie (20 ml). Roztwór zatężono w wyparce rotacyjnej aż do usunięcia połowy objętości. Do mieszaniny dodano w podanej kolejności 20 μl (1,1 mmola) wody, 1,0 g (4,8 mmola) ( t-))L-winianu dieeylu i 0,54 g (1,9 mmola) izoprooanolonu tytanu(IV). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut, po czym dodano 0,25 g (1,9 mmola) N, N-dπoopropylpetylonmiuy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano 0,36 g (80%, 1,9 mmola) wodoroundtleuku kumenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, gdy stwierdzono, że reakcja przebiegła do końca. Roztwór przemyto wodą (2 ml), po czym warstwę organiczną oddzielono. Oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (metanol-chlorek metylenu 0-5%). Otrzymano 0,7 g pożądanego produktu w postaci oleju o czystości optycznej 87% e.e.

Przykład porównawczy F

Asymetryczna synteza (-)-2-[5-l3,5-dimetylopirinzol-1 -ilo)pentylosul finylo] -4.5-di fenyloimidazolu

1,5 g (3,6 mmotam m-la- (3,5-d-me4yienieayolri-)lo-pnnlp-rtiuttU,a-difenylolmiylpe)hi rozpuszczono w toluenie (40 ml). Roztwór zwężono w wyparce rotacyjnej aż do usunięcia połowy objętości. Do mieszaniny dodano w podanej kolejności 38 μl (2,1 mmola) wody, 1,85 g (9,0 mmola) (-)-D-wiuinuu dietylu i 1,01 g (3,6 mmoln- iooprornuolnuu tytan^W). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 60 minut. Mieszaninę podzielono na 2 części, po czym do połowy mieszaniny dodano 0,23 g (1,9 mmola) N,N-diioorropylpetyloamiuy. Mieszaninę tą mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano 0,35 g (80%, 1,8 mmola) wodoronadtlenku kumenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny

186 342 w temperaturze pokojowej, gdy stwierdzono, że reakcja przebiegła do końca. Roztwór przemyto wodą (2 ml), po czym warstwę organiczną oddzielono. Oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (metanol-chlorek metylenu 0-5%). Otrzymano 0,65 g pożądanego produktu w postaci oleju o czystości optycznej 92% e.e.

Wniosek:

Przykłady wykazały, że najwyższy nadmiar enancjomeryczny uzyskuje się w przypadku, gdy uwzględni się wszystkie aspekty wynalazku. Zgodnie z jednym aspektem wynalazku dodawanie zasady podczas utleniania wywiera decydujący wpływ na uzyskanie wysokiej enancjoselektywności. Jednakże wysoki nadmiar enancjomeryczny można także uzyskać zgodnie z innymi aspektami wynalazku, gdy zmieni się kolejność dodawania składników do reaktora i/lub zmieni się czas, l/lub temperaturę w czasie wytwarzania chiralnego kompleksu tytanu. Wytwarzanie chiralnego kompleksu tytanu korzystnie przeprowadza się w obecności prochiralnego sulfidu oraz w podwyższonej temperaturze i w dłuższym czasie.

Oznaczanie nadmiaru enancjomerycznego w przykładach i przykładach porównawczych

Podana wielkość nadmiaru enancjomerycznego w każdym przykładzie jest miarą względnych ilości każdego z uzyskanych enancjomerów. Wielkość tą określa się jako różnicę względnych ilości procentowych dwóch enancjomerów. Tak np. jeśli zawartość (-)enancjomeru powstałego sulfotlenku wynosi 97,5%, a zawartość (+)-enancjomeru wynosi 2,5%, to nadmiar enancjomeryczny (-)-enancjomeru wynosi 95%.

Skład enancjomeryczny uzyskanego sulfotlenku oznaczano metodą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w kolumnie Chiralpak AD Column® lub Chiral AGP Column®, w następujących warunkach określonych dla każdego związku:

Związek o wzorze (Ia)

Kolumna	Chiralpak AD) 50 x 4,6 mm
Eluent	izoheksan (,00 ml), etanol 000 ml) i kwas octowy 00 gl)
Przepływ	0,,5 ml/minutę
Wstrzykiwana objętość	50 gl
Długość fali	302 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	4,0 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	5,8 minuty
Związek o wzorze (Ib)
Kolumna	Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluent	izoheksan 025 ml), 2-propanol (25 ml), etanol (50 ml) i kwas octowy (30 gl)
Przepływ	0,4 ml/minutę
Wstrzykiwana objętość	50 gl
Długość fali	287 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	6,5 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	B,8 mmuty
Związek o wzorze (Ic)
Kolumna	Chiralpak AD 50 x 41,6 mm
Eluent	izoheksan (W0 ml), etanol (W0 ml) i kwas octowy 00 gl)
Przepływ	0,4 ml/mmutę
Wstrzykiwana objętość	50 gll
Długość fali	300 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	6,4 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	9,4 minuty
Związek o wzorze (Id)
Kolumna	Chiral-AGP W0 x 4,0 mm

186 342

Eluent	Roztwór buforu, fosforanu sodowego (pH 7,0) i = 0,025 (500 ml) i acetonitryl (70 ml)
Przepływ	0,5 ml/minutę
Wstrzykiwana objętość	20 p.1
Długość fali	210 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	6,2 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	7,2 minuty
Związek o wzorze (Ie)
Kolumna	Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluent	iz.ohcksan (150 mil, eetanoO (55) mil
Przepływ	i kwas octowy (10 pl) O55 m//mmutę
Wstrzykiwana objętość 50 pl
Długość fali	290 nmi
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	9,5 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	13,3 mmuty
Związek o wzorze (If)
Kolumna	Chrral-AGP 100 x 4,0 m
Eluent	Roztwór bufoni, fosforanu sodo-
Przepływ	wego (pH 7,0) i = 0,025 (430 ml) i acetonitryl (70 ml) 0,5 mj/mn^ufo
Wstrzykiwana objętość	220 pl
Długość fali	2.10 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	4,1 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	6,8 minuty
Związek o wzorze (Ig)
Kolumna	Chiralpik AD 50 x 4,6 m
Eluent	izoheksin (200 ml( (eamo((10 ml)
Przepływ	0,5 m/^mń^u^
Wstrzykiwana objętość 50 pl
Długość fali	285 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru	9,0 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru	9,8 minuty
Związek o wzorze (Ih)
Kolumna	Cbiralp^c AD 50 x 4,6 mm
Eluent	izoheksarn (200 ml) i 2-propanol
Przepływ	(10 ml) 0.4 ml/minutę
Wstrzykiwana objętość	50 μΐ
Długość fali	285 nm
Czas retencji dla (-)-enancjomeru diastereoizomeru A	6,9 min^^y
Czas retencji dla (+)-enancjomeru diastereoizomeru A	81 minuty
Czas retencji dla (+)-enancjomeru diastereoizomeru B	8,8 minuty
Czas retencji dla (-)-enancjomeru diastereoizomeru B	11,0 mmuty
Pierwszy diastereoizomer związku (Ih) eluowany z fazy nieruchomej (achiralnego
żelu krzmionkowego, patrz poniżej) określono jako diastereoizomer A, a drugi jako diaste-
reoizomer B. Przykłady porównawcze E i F
W przykładach porównawczych E i F skład enancjomeryczny produktów oznaczano
metodą chiralnej HPLC w następujących warunkach:

186 342

Kolumna Eluent	Chirałpik) AD) 5 0 x 4,6 mmn ^^[>^-^lc^^n (200 m)) , etanol (110 ml),
Przepływ Wstrzykiwana objętość Długość fali Czas retencji dla (-)-enancjomeru Czas retencji dla (+)-enancjomeru	kwas octowy (10 pl) ) mVminutę 50 pl 280 im 13,5 mmutę 17,3 mu^itty

Należy podkreślić, że w przykładach dotyczących pojedynczych enancjomerów omeprazolu lub jego soli alkalicznych znak rotacji optycznej pojedynczej formy enancjomerocznej soli sodowej omeprazolu oznaczany w wodzie jest przeciwny do znaku w przypadku, gdy wykonuje się pomiar dla związku w formie obojętnej w chloroformie.

186 342

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze (I) lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie gdzie

Het, oznacza

Het₂ oznacza

X oznacza

-CH

I

R lub gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R„ R₂ i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R₄ i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R₆' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

186 342

R₆-R<, oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkil<^owćą alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoksykabonylową oksazolilową i trifluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy rU-R tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃a

R,, i R,2 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C_rC₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, znamienny tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2 w którym Het, i Het2 mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; i aminy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alkoholan tytanu(IV) stosuje się izopropanolan tytanu(IV).
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chiralny diol stosuje się chiralny ester kwasu winowego.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się chiralny ester kwasu winowego wybrany z grupy obejmującej (+)-L-winian dietylu i (-)-D-winian dietylu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chiralny kompleks tytanu stosuje się w ilości 0,05-0,5 równoważnika.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję utleniania przeprowadza się w temperaturze od 20 do 35°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej toluen i octan etylu.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przedłużony czas syntezy chiralnego kompleksu tytanu wynosi 1 -5 godzin.
10. Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze I lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie

O

II

Het, - X - S - Het, gdzie

Het, oznacza

186 342

Het₂ oznacza

X oznacza li ^XL2

-CH- lub

R-10 gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R^-Rg może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R,, R2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R,,-R oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoksykarbonylową, oksazolilową i trifluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R,i oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R3a

R,, i R,i oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, znamienny tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2 w którym Het, i Het2 mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w obecności prochiralnego sulfidu, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako alkoholan tytanu(IV) stosuje się izopropanolan tytanu(IV).

186 342
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako chiralny diol stosuje się chiralny ester kwasu winowego.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się chiralny ester kwasu winowego wybrany z grupy obejmującej (+)-L-winian dietylu i (-)-D-winian dietylu.
14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że chiralny kompleks tytanu stosuje się w ilości 0,05-0,5 równoważnika.
15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję utleniania przeprowadza się w temperaturze od 20 do 35°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej toluen i octan etylu.
17. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę.
18. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że przedłużony czas syntezy chiralnego kompleksu tytanu wynosi 1-5 godzin.
19. Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze (I) lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie gdzie

Het[ oznacza

Het₂ oznacza

X oznacza

-CH- łub

R-10 gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-Rę może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

186 342

R„ R2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową morfolinową, atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową

R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R6 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R₆-Rę, oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową, alkoksykarbonylową, oksazolilową i trifluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R6-R9 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃, a

Rh i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub prostołańcuchy C,-C₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, znamienny tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2 w którym Het, i Het2 mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
20. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako alkoholan tytanu(IV) stosuje się izopropanolan tytanu(IV).
22. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako chiralny diol stosuje się chiralny ester kwasu winowego.

22. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że stosuje się chiralny ester kwasu winowego wybrany z grupy obejmującej (+)-L-winian dietylu i (-)-D-winian dietylu.
23. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że chiralny kompleks tytanu stosuje się w ilości 0,05-0,5 równoważnika.
24. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że reakcję utleniania przeprowadza się w temperaturze od 20 do 35°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
25. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej toluen i octan etylu.
26. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę.
27. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że przedłużony czas syntezy chiralnego kompleksu tytanu wynosi 2 -5 godzin.
28. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że podwyższona temperatura syntezy chiralnego kompleksu wynosi od 30 do 50°C.
29. Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego o wzorze I lub jego soli alkalicznej, jako pojedynczego enancjomeru lub w enancjomerycznie wzbogaconej formie

O

II

Het, - X - S - Het,

186 342 gdzie

Het, oznacza

R gdzie

N wewnątrz pierścienia benzenowego w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R6-R9 może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R,, R2 i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkilotio, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową, piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenyloalkilową i fenyloalkoksylową;

R4 i R5 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

R/ oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

R6-R9 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową, alkoks^yki^bt^on^llo^w^, oksazolilową i trifluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy R6-Rg tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R, oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R3 a

R,, i R,2 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową przy czym grupy alkilowe, alkoksylowe oraz podstawniki zawierające takie grupy mogą być grupami zawierającymi rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C₉, albo zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. jako grupy cykloalkiloalkilowe, znamienny tym, że prochiralny sulfid o wzorze II:

Het, - X - S - Het2

186 342 w którym Het, i Het₂ mają znaczenie podane wyżej, utlenia się w temperaturze od 20°C do 35°C w rozpuszczalniku organicznym za pomocą środka utleniającego w postaci wodoronadtlenku kumenu w obecności kompleksu tytanu, wytwarzanego z alkoholanu tytanu(IV) i chiralnego alkilodiolu; ewentualnie w obecności aminy, przy czym kompleks tytanu został wytworzony w obecności prochiralnego sulfidu i w podwyższonej temperaturze i/lub przy przedłużonym czasie syntezy, a uzyskany sulfotlenek ewentualnie poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku, po czym zobojętnia się i/lub krystalizuje z organicznego lub wodnego rozpuszczalnika, po czym wytrąca się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako alkoholan tytanu(IV) stosuje się izopropanolan tytanu(IV).
31. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako chiralny diol stosuje się chiralny ester kwasu winowego.
32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że stosuje się chiralny ester kwasu winowego wybrany z grupy obejmującej (+)-L-winian dietylu i (-)-D-winian dietylu.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że chiralny kompleks tytanu stosuje się w ilości 0,05-0,5 równoważnika.
34. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że reakcję utleniania przeprowadza się w temperaturze od 20 do 35°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
35. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy obejmującej toluen i octan etylu.
36. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej N,N-diizopropyloetyloaminę.
37. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że przedłużony czas syntezy chiralnego kompleksu tytanu wynosi 1-5 godzin.
38. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że podwyższona temperatura syntezy chiralnego kompleksu wynosi od 30 do 50°C.