NO312101B1 - Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser - Google Patents
Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO312101B1 NO312101B1 NO19970153A NO970153A NO312101B1 NO 312101 B1 NO312101 B1 NO 312101B1 NO 19970153 A NO19970153 A NO 19970153A NO 970153 A NO970153 A NO 970153A NO 312101 B1 NO312101 B1 NO 312101B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chiral
- alkyl
- hydrogen
- mmol
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 title claims description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 51
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 49
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 32
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 32
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical group CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 sulfoxide compound Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 106
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 12
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfinyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCS(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVAJOLFRLWQQQL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C HVAJOLFRLWQQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1SCC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 KTXVWWXXGRAFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1S(=O)CC(N=CC=1)=CC=1OCC1CC1 DIUOJMLXZJHNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 4
- UUPITLNVYVCTFW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfanyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCSC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 UUPITLNVYVCTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 3
- JSSNZRRZJATBLR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 JSSNZRRZJATBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)=C1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-4-iodobutane Chemical compound ClCCCCI JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMADTQZCBWKAB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylsulfanyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SCC1=CC=CC=C1 VCMADTQZCBWKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-(5-chloropentylsulfinyl)pentane Chemical class ClCCCCCS(=O)CCCCCCl PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOVHZUQZANCPI-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)OC)=C1C HFOVHZUQZANCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIABEETXTKSDLE-UHFFFAOYSA-J 2,3-dihydroxybutanedioate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O AIABEETXTKSDLE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UCUIRNGEPTXZBS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-cyclopropyl-3-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)N=CC=C1C1CC1 UCUIRNGEPTXZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound N1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N methyl p-tolyl sulfide Chemical compound CSC1=CC=C(C)C=C1 VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerer av substituerte sulfoksider eller nevnte forbindelser i en enantiomerisk anriket form. Slike substituerte sulfoksider som er egnet for fremstilling ved den nye fremgangsmåten er for eksempel enkeltenantiomerene av omeprazol samt enkeltenantiomerene av andre strukturelt beslektede sulfoksider. De oppnådde produktene kan deretter omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav ved hjelp av konvensjonelle prosesser. Videre angår oppfinnelsen også noen nye enkeltenantiomere forbindelser som kan fremstilles ved den nye fremgangsmåten for anvendelse innen medisin.
Det forekommer et stort antall patenter og patentsøknader som beskriver forskjellige substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. Denne klassen av forbindelser har egenskaper som gjør forbindelsene nyttige som inhibitorer av mavesyresekresjon. For eksempel er forbindelsen (5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol) med det generiske navnet omeprazol, beskrevet i f. eks. EP 5129, nyttig som et antiulcusmiddel. Andre forbindelser av interesse er for eksempel forbindelsene med de generiske navnene lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol.
Disse forbindelsene samt strukturelt beslektede sulfoksider har et stereogent senter ved svovelatomet og eksisterer således som to optiske isomerer, dvs. enantiomerer. Dersom det er et annet stereogent senter i molekylet, så kan disse forbindelsene eksistere som par av enantiomerer. Tilsvarende sulfider av slike forbindelser som allerede inneholder et stereogent senter er ikke pro-chirale forbindelser, men chirale forbindelser. Svovelatomet i disse forbindelsene har imidlertid ikke asymmetri og de refereres derfor til som pro-chirale sulfider i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
Selv om denne klassen av chirale sulfoksider har blitt omtalt i den vitenskapelige litteraturen siden sent i 1970-årene, er det ikke enda beskrevet noen effektiv symmetrisk prosess for syntese av enkeltenantiomerene derav. Enkeltenantiomerene av farmakologisk aktive forbindelser har fått en forøket interesse i de siste årene på grunn av forbedrede farmakokinetiske og biologiske egenskaper. Det er derfor en etterspørsel og et behov for en enantioselektiv fremgangsmåte som kan anvendes i stor målestokk for fremstilling av enkeltenantiomerene av farmakologisk aktive forbindelser, slik som for eksempel optisk rene, substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler.
Det er i den tidligere teknikk beskrevet fremgangsmåter for adskillelse av forskjellige substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfmyl)-lH-benzimidazoler. Slike adskillelsesprosesser er for eksempel beskrevet i DE 4035455 og WO 94/27988. Disse fremgangsmåtene involverer syntesetrinn hvor en diastereomer blanding syntetiseres fra racematet av de tilsvarende substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene. Diastereomerene blir deretter separert og til slutt blir en av de separerte diastereomerene om-dannet til det optisk rene sulfoksidet i et hydrolytisk trinn.
Disse adskillelsesmetodene som involverer diastereomere mellomprodukter har minst tre fundamentale ulemper, nemlig: 1) Den substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolen, som et racemisk mellomprodukt, må ytterligere bearbeides i et par reaksjonstrinn før enkeltenantiomerene kan oppnås.
2) De beskrevne adskillelsesprosessene innebærer kompliserte separeringstrinn.
3) Det forekommer et stort spill av høyraffinert materiale når den uønskede stereoisomeren, i form av den motsatte diastereomeren, separeres og kasseres.
Videre beskriver tidligere teknikk for eksempel enantioselektive synteser av enkeltenantiomerene av et sulfoksidmiddel Ro 18-5364, (5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)meryl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno-[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-on), kfr. Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453. Den beskrevne prosessen er basert på en enantioselektiv oksidasjon av det tilsvarende pro-chirale sulfid til nevnte sulfoksid. De eksperimentelle betingelsene som benyttes under oksidasjonen angis å være i overensstemmelse med den asymmetriske sulfidoksidasjonsprosessen utviklet av Kagan og medarbeidere (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H. B. J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Forfatterne rapporterer at det oppnådde råproduktet av sulfoksidet, som viser et enantiomert overskudd ( e. e.) på ca. 30%, kan renses til et vesentlig optisk rent sulfoksid [(eie.)>95%] ved hjelp av flere krystallisasjonstrinn. Utbyttene og antallet av krystallisasjonstrinn er imidlertid ikke rapportert.
Det er interessant å notere at forsøk foretatt i foreliggende sammenheng for å gjenta de eksperimentelle betingelser som er beskrevet og rapportert ovenfor i fremstillingen av enkeltenantiomerene av Ro 18-5364 ga urent sulfoksid med et enantiomert overskudd på kun 16%.
For å oppnå de optisk rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene av interesse, f. eks. en av enkeltenantiomerene av omeprazol, oppnådde man i foreliggende sammenheng urene sulfoksider med et typisk enantiomert overskudd på ca. 5% eller enda lavere med den ovenfor beskrevne metoden; kfr. referanseeksempel A i det nedenstående.
I ovennevnte fremgangsmåte for asymmetriske oksidasjoner av sulfider til sulfoksider utviklet av Kagan og medarbeidere (J. Am. Chem. Soc. (1984) angitt ovenfor), utføres oksidasjonen ved bruk av tert. butylhydroperoksid som oksidasjonsmiddel i nærvær av en ekvivalent av et chiralt kompleks oppnådd fra Ti(OiPr)4/(+)-eller(-)-dietyltartrat-/vann i molarforholdet 1:2:1.
Kagan og medarbeidere rapporterte at sulfoksidprodukter med den høyeste enantioselektivitet kunne oppnås da sulfider som bar to substituenter av meget forskjellig størrelse ble underkastet en asymmetrisk oksidasjon. For eksempel, da arylmetylsulfider ble underkastet oksidasjon, var det mulig å oppnå arylmetylsulfoksidene i et enantiomert overskudd ( e. e.) på over 90%.
Når substituentene festet til svovelatomet i det pro-chirale sulfidet har en mer lik størrelse, ble imidlertid en moderat eller dårlig enantioselektivitet oppnådd. Når for eksempel benzyl-p-tolylsulfid underkastes oksidasjon under betingelsene foreslått av Kagan og medarbeidere, er den observerte e. e.-verdien kun 7%.
Det har vært foretatt forsøk på å forbedre betingelsene for asymmetrisk oksidasjon av sulfider. Kagan og medarbeidere (Zhao, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron
(1987), 43, 5135) fant for eksempel at en høyere enantioselektivitet generelt kunne oppnås dersom tert-butylhydroperoksidet i det ovenfor omtalte systemet ble erstattet med kumenhydroperoksid i oksidasjonen av sulfidet. For eksempel kunne det oppnås et enantiomert overskudd på 96% i den asymmetriske oksidasjonen av metyl-p-tolylsulfid.
Således, som en foreslått fremgangsmåte for asymmetrisk oksidasjon av sulfider, benyttet Kagan kumenhydroperoksid med systemet Ti(0-iPr)4/dietyltartrat/vann (1:2:1) i metylenklorid ved -23°C. Forfatterne rapporterte en nedsatt enantioselektivitet da mengden av titanreagens var lavere enn 0,5 ekvivalenter (se Tetrahedron (1987) angitt ovenfor).
Ved bruk av denne forbedrede asymmetriske oksidasjonsprosessen med en ekvivalent titanreagens for oppnåelse av de rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene, f. eks. en av enkeltenantiomerene av omeprazol, oppnådde man i foreliggende sammenheng et typisk enantiomert overskudd på ca. 10%; se referanseeksempel B i det nedenstående.
Reaksjonsbetingelsen og deres relevans med hensyn til det enantiomere overskuddet oppnådd for chirale sulfoksider generelt, har også blitt omtalt av Kagan og medarbeidere, se Synlett (1990), 643. Det ble for eksempel funnet at en temperatur på -20°C var nødvendig for en høy enantioselektivitet og i visse tilfeller ble en temperatur så lav som -40°C benyttet av Kagan og medarbeidere for å oppnå den høyeste enantioselektiviteten. Videre angir forfatterne at enantioselektiviteten vil bli nedsatt når det organiske opp løsningsmidlet som benyttes i oksidasjonen forandres fra metylenklorid til for eksempel to luen. Metylenklorid og 1,2-dikloretan er omtalt som foretrukne opp-løsningsmidler for oksidasjonen. Det skal påpekes at verken de lave temperaturene eller de foreslåtte oppløsningsmidlene er tilstrekkelig ut fra et industrielt synspunkt.
En asymmetrisk syntese av en acylkolesterolacyltransferase (ACAT) -inhibitor i stor målestokk har nylig blitt utviklet av Pitchen og medarbeidere (Pitchen, P.; France, C. J.; McFarlane, I. M.; Newton, C. G.; Thompson, D. M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). Den omtalte ACAT-inhibitoren, generelt betegnet "forbindelse RP 73163", er et chiralt sulfoksid som bærer en 4,5-difenyl-2-imidazolylgruppe og en 5-(3,5-dimetyl-l-pyrazolyl)-l-pentylgruppe på det stereogene senteret, dvs. svovelatomet. Forbindelsen, som ikke er en forbindelse av typen substituert 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol ifølge foreliggende oppfinnelse, har imidlertid to store substituentgrupper festet til det stereogene senteret akkurat som forbindelsene oppnådd i foreliggende oppfinnelse.
Til å begynne med ble det tilsvarende pro-chirale sulfidet av RP 73163, som bærer disse to store substituentene på svovelatomet, oksidert ved bruk av ovennevnte asymmetriske oksidasjonsmetode foreslått av Kagan (se Tetrahedron (1987) angitt ovenfor). Det rapporteres at det fremstilte sulfoksidet oppnås i et godt kjemisk utbytte, men det enantiomere overskuddet av sulfoksidet var 0% (racemisk blanding). Disse nedslående resultatene er imidlertid ikke overraskende for en kjemiker fordi i litteraturen har de høyeste enantioselektivitetene for de titantartrat-formidlede reaksjonene alltid vært rapportert i tilfellet for oksidasjon av rigide (f. eks. cykliske) sulfider eller sulfider som bærer to substituenter av meget forskjellig størrelse. Forfatterne konkluderer med at enantioselektiviteten for denne type av oksidasjoner hovedsakelig bestemmes av steriske effekter.
Når det gjelder den informasjon som er angitt i publisert litteratur og for å ha et egnet pro-chiralt substrat for en asymmetrisk oksidasjon, har Pitchen og medarbeidere (se Tetrahedron Letters (1994) angitt ovenfor) besluttet å redusere størrelsen på en av substituentene festet til svovelatomet i sulfidet. Et mellomprodukt som kan velges for en slik fremgangsmåte kan være et N-beskyttet 4,5-difenyl-2-imidazolylmetylsulfid som etter oksidasjon oppnås som det tilsvarende sulfoksid. Det enantiomere overskuddet av de dannede sulfoksidene er i området 98-99%. Den syntetiske veien blir imidlertid mer komplisert ved bruk av et mellomprodukt enn den opprinnelige metoden foreslått for asymmetrisk oksidasjon av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimida-zol. Ved å starte fra 4,5-difenyl-2-imidazoltiol må den syntetiske veien innbefatte følgende syntesetrinn:
1) Metylering av merkaptogruppen.
2) Festing av en beskyttelsesgruppe til ett av nitrogenatomene i imidazolgruppedelen.
3) Asymmetrisk oksidasjon av sulfidet til et sulfoksid.
4) Omsetning av det oppnådde metylsulfoksidderivatet med en sterk base, slik som litiumdiisopropylamid (LDA), for å fjerne et proton fra metylgruppen. 5) Alkylering av litiumsaltet av metylsulfoksidderivatet med 4-klor-l-jodbutan for oppnåelse av et 5-klorpentylsulfoksidderivat.
6) Festing av pyrazolylgruppen til n-pentylkjeden.
7) Fjerning av beskyttelsesgruppen.
Det er åpenbart at den foreslåtte kompliserte metoden ved optimalisering av størrelsen på substituentene ikke er egnet for fremstilling, spesielt ikke i en stor målestokk.
Det skal påpekes at foreliggende fremgangsmåte benyttet på det pro-chirale sulfidet av RP 73163 overraskende gir RP 73163 i et enantiomert overskudd på > 85-90%, se referanseeksempler E og F i det nedenstående.
Den tidligere kjente litteratur verken beskriver eller foreslår en egnet enantioselektiv fremgangsmåte som kan anvendes i stor målestokk for oppnåelse av enkeltenantiomerene av 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. Det er derfor fremdeles et lenge følt behov for en slik enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av substituerte optisk rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler samt andre strukturelt relaterte sulfoksider.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerene av omeprazol, av andre optisk rene substituerte 2-(2-pyridinyl-metylsulfinyl)-lH-benzimidazoler samt av andre strukturelt relaterte sulfoksider, i hvilken fremgangsmåte det oppnås en overraskende høy enantioselektivitet. Den nye fremgangsmåten er kjennetegnet ved at et pro-chiralt sulfid oksideres asymmetrisk til en enkeltenantiomer eller en enantiomerisk anriket form av det tilsvarende sulfoksidet. Denne nye asymmetriske oksidasjonen gjør det overraskende mulig å oppnå forbindelsene av interesse med et ekstremt høyt enantiomert overskudd, selv om det tilsvarende pro-chirale sulfidet har substituenter på svovelatomet av omtrent samme størrelse. Fremgangsmåten er enkel med reaksjon i et trinn hvilket gjør fremgangsmåten egnet for produksjon i stor målestokk av enantiomere forbindelser i et høyt utbytte og med et høyt enantiomert overskudd.
Uttrykkene "pro-chiralt sulfid(er)" er benyttet for sulfidene av de tilsvarende sulfoksidene som er egnet for fremstilling ved den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis det tilsvarende sulfidet allerede inneholder allerede et stereogent senter i molekylet, så er et slikt sulfid ikke en pro-chiral forbindelse, men en chiral forbindelse. Siden svovelatomet i sulfidene ikke har asymmetri, er en slik forbindelse referert til som et pro-chiralt sulfid i foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også optisk rene forbindelser fremstilt ifølge den definerte fremgangsmåten og noen nye enantiomere enkeltforbindelser.
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra det med-følgende krav 1 og noen alternative fremgangsmåter er beskrevet i de medfølgende uavhengige krav 2-4. De medfølgende underkrav 5-22 definerer visse spesielt foretrukne utførelser av oppfinnelsen, og foretrukne produkter fremstilt ved den nye fremgangsmåten er definert i medfølgende krav 23-26.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
hvor Hetj er Het2 er og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy;
Rg-Ro. er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R^-Ro. danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Ri 0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3 ; og Ri 1 og Ri 2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen og alkyl.
I definisjonene ovenfor kan alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav være forgrenede eller rette Ci-Ccj-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl.
Sulfoksidene som fremstilles ved den nye fremgangsmåten er fortrinnsvis sulfoksider av formel I' enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
hvor Ar er
og Ri-Ri o er som definert ovenfor i forbindelse med formel I.
Mest foretrukket er sulfoksidene som fremstilles ved den nye fremgangsmåten sulfoksider av hvilke som helst av formlene Ia til Di enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form: Forbindelsene definert ved de ovenfor angitte formler I, I' og Ia-fli kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved en asymmetrisk oksidasjon i et organisk oppløsningsmiddel av et pro-chiralt sulfid ifølge formel It
hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor,
med et oksidasjonsmiddel og et chiralt titan(IV)kompleks, eventuelt i nærvær av en base.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen utføres den asymmetriske oksidasjonen således i nærvær av en base.
Oksidasjonen kan alternativt utføres i fravær av en base dersom fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres på en spesiell måte med hensyn til tilsetningsrekkefølgen, fremstillingstemperatur og/eller fremstillingstid.
Ifølge et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir således fremstillingen av det chirale titankomplekset utført i nærvær av det pro-chirale sulfidet, dvs. det pro-chirale sulfidet anbringes i reaksjonsbeholderen før komponentene som benyttes for fremstillingen av det chirale titankomplekset tilsettes.
Ifølge et annet foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir fremstillingen av det chirale titankomplekset utført ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer.
Ifølge nok et annet foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir fremstillingen av det chirale titankomplekset utført ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer, og i nærvær av det pro-chirale sulfidet.
Ifølge det mest foretrukne aspektet ved oppfinnelsen blir den asymmetriske oksidasjonen utført i nærvær av en base og fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer, og i nærvær av det pro-chirale sulfidet.
Oksidasjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel. Overraskende nok er opp-løsningsmidlet ikke vesentlig for oksidasjonens enantioselektivitet, som rapportert av Kagan og medarbeidere. Oppløsningsmidlet kan velges med henblikk på egnede betingelser fra et industrielt synspunkt samt ifølge miljømessige aspekter. Egnede organiske oppløsningsmidler er for eksempel toluen, etylacetat, metyletylketon, metylisobutylketon, dietylkarbonat, tert.butylmetyleter, tetrahydrofuran, metylenklorid og lignende. Fra et miljømessig synspunkt er ikke-klorerte oppløsningsmidler foretrukket.
Oksidasjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller like over romtemperatur, f. eks. mellom 20 og 40°C. Overraskende nok krever fremgangsmåten ikke en temperatur under -20°C, som beskrevet av Kagan og medarbeidere som vesentlig for god enantioselektivitet. En slik lav temperatur resulterer i lange reaksjonstider. Dersom reaksjonstiden varieres, kan det imidlertid velges en reaksjonstemperatur under samt over de foretrukne temperaturer 20-40°C. Et egnet temperaturområde begrenses kun avhengig av forbindelsenes dekomponering, og reaksjonstiden blir dramatisk kortere ved romtemperatur enn ved -20°C fordi sulfidene av interesse blir oksidert meget langsomt ved en slik lav temperatur.
Et oksidasjonsmiddel som er egnet for den nye asymmetriske oksidasjonen kan være et hydroperoksid, slik som for eksempel tert.-butylhydroperoksid eller kumenhydroperoksid, fortrinnsvis sistnevnte.
Titankomplekset som er egnet for katalyse av foreliggende fremgangsmåte fremstilles fra en chiral ligand og en titan(IV)forbindelse slik som fortrinnsvis titan(rV)alkoksid, og eventuelt i nærvær av vann. Et spesielt foretrukket titan(IV)alkoksid er titan(TV)isoprop-oksid eller -propoksid. Mengden av det chirale titankomplekset er ikke kritisk. En mengde på mindre enn ca. 0,50 ekvivalenter foretrekkes og en spesielt foretrukket mengde er 0,05-0,30 ekvivalenter. Selv meget lave mengder av kompleks, slik som for eksempel 0,04 ekvivalenter, kan overraskende nok benyttes i foreliggende fremgangsmåte med utmerket resultat.
Titankomplekset kan også fremstilles ved omsetning av titantetraklorid med en chiral ligand i nærvær av en base.
Den chirale liganden som benyttes i fremstillingen av titankomplekset er fortrinnsvis en chiral alkohol slik som en chiral diol. Diolen kan være en forgrenet eller uforgrenet alkyldiol, eller en aromatisk diol. Foretrukne chirale dioler er estere eller vinsyre, spesielt er (+)-dietyl L-tartrat eller (-)-dietyl D-tartrat foretrukket.
Som omtalt ovenfor og mer detaljert i det nedenstående, kan det chirale titankomplekset fremstilles i nærvær av det pro-chirale sulfidet eller før det pro-chirale sulfidet tilsettes til reaksjonsbeholderen.
Som nevnt ovenfor blir ifølge et aspekt ved oppfinnelsen oksidasjonen utført i nærvær av en base. En overraskende høy enantioselektivitet observeres når en base er til stede under oksidasjonen. Denne bemerkelsesverdige høye enantioselektiviteten observeres selv om substratene er pro-chirale sulfider med substituenter på svovelatomet av omtrent samme størrelse.
Basen kan være en uorganisk eller en organisk base slik som for eksempel et hydrogen-karbonat, et amid eller et amin. Amin inkluderer en guanidin- eller en amidinfor-bindelse.
Organiske baser foretrekkes og spesielt egnede baser er aminer, fortrinnsvis trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin. Mengden av base som tilsettes til reaksjonsblandingen er ikke kritisk, men bør justeres med henblikk på reaksjonsblandingen.
Dette spesifikke trekket med tilsetning av en base til reaksjonsblandingen for å forbedre oksidasjonens enantioselektivitet eksemplifiseres ved to forsøk med 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol benyttet som det pro-chirale sulfidet for reaksjonen. Se referanseeksempler D og E. Reaksjonsbetingelsene er de samme i begge forsøk med unntagelse for tilsetningen av en base til reaksjonsblandingen i ett av forsøkene. Referanseeksempel D utføres i overensstemmelse med krav 1 ifølge oppfinnelsen, dvs. den asymmetriske oksidasjonen utføres i nærvær av en base. Referanseeksempel C utføres i fravær av en base uten noen endring av prosess-parametrene. Resultatene viser at oksidasjonen uten noen tilsetning av en base ifølge referanseeksempel C gir et sulfoksidprodukt med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 23%, mens oksidasjonen i nærvær av en base, slik som diisopropyletylamin, ifølge referanseeksempel D, gir et sulfoksidprodukt med et enantiomert overskudd på 78%.
Foreliggende fremgangsmåte kan alternativt utføres i fravær av en base. Under slike betingelser er fremgangsmåtene for fremstilling av det chirale titankomplekset vesentlig.
Fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres fortrinnsvis i nærvær av det pro-chirale sulfidet. Ved å endre tilsetaingsrekkefølgen sammenlignet med de fremgangsmåter som er beskrevet i den tidligere teknikk blir oksidasjonens enantioselektivitet overraskende forbedret.
Andre vesentlige trekk ved fremstillingen av det chirale titankomplekset er at fremstillingen av komplekset utføres ved en temperatur over romtemperatur, slik som for eksempel 30-70°C, fortrinnsvis 40-60°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lengre enn 20 minutter, fortrinnsvis 1-5 timer. En egnet tidsperiode for fremstillingstrinnet avhenger av fremstillingstemperaturen og av det pro-chirale sulfidet, som eventuelt er til stede under fremstillingen av det chirale titankomplekset.
Produktene som dannes under oksidasjonsreaksjonen kan ekstraheres med en vandig oppløsning av ammoniakk eller en annen N-holdig base for å unngå utfelling og/eller dannelse av uoppløselige titansalter. Den vandige fasen separeres fra den organiske fasen i den oppnådde blandingen og den isolerte vandige fasen nøytraliseres ved tilsetning av et nøytraliseirngsmiddel hvilket resulterer i en protonering av det optisk aktive sulfoksidet.
Et annet foretrukket trekk ved foreliggende fremgangsmåte er således at titansaltene som kan dannes under prosessen kan holdes i oppløsning ved tilsetning av en vandig ammoniakkoppløsning. Den konvensjonelle prosedyren som er beskrevet i litteraturen for utvasking av titansalter er en behandling av reaksjonsblandingen med vann eller vandige natriurnhydroksidoppløsninger hvilket resulterer i dannelsen av en gel som er meget vanskelig å frafiltrere. En annen prosedyre for utvasking av titansaltene og beskrevet i den tidligere teknikk er for eksempel bruk av IM HC1, foreslått i arbeidet til Pitchen og medarbeidere (Tetrahedron Letters (1994) angitt ovenfor). Denne prosedyren kan anvendes for produkter som er syrelabile, slik som for eksempel 2-(2-pyridinyl-metylsulfinyl)-lH-berizimidazoler som ødelegges nesten umiddelbart i sure opp-løsninger.
Det oppnådde råproduktet kan ekstraheres i et organisk oppløsningsmiddel. Det kan også krystalliseres i et organisk eller vandig oppløsningsmiddel hvilket resulterer i et optisk rent produkt, slik som for eksempel en av enkeltenantiomerene av en 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol i den nøytrale formen. Det sure protonet i benzimidazolgruppedelen kan fjernes ved behandling av råproduktet med en base slik som NaOH fulgt av krystallisering av det dannede saltet i et oppløsningsmiddel hvilket kan resultere i et produkt med en forbedret optisk renhet.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert av følgende eksempler:
EKSEMPLER
Eksempel 1
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na 59 g (180 mmol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 200 ml etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,3 ml (17 mmol) vann. Til blandingen ble 37 g (180 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 25 g (90 mmol) titan(IV)isopropoksid og 16 ml (90 mmol) diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 30 ml (160 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 90 minutter ved 34°C. Etter avkjøling til romtemperatur i 120 minutter ble det tatt en liten prøve av blandingen for chirale og achirale kromatografiske analyser. Blandingen besto av 82% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 87%. Blandingen ble fortynnet med 60 ml isooktan og 40 ml etylacetat hvoretter produktet ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) oppløsning med et totalvolum på 480 ml. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 50 ml konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 32,7 g av tittelforbindelsen med en renhet på 95,2% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse). Det totale utbytte var 47,2%.
Eksempel 2
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Titan(IV)isopropoksid (1,3 ml, 4,5 mmol) og vann (41 ul, 2,3 mmol) ble tilsatt under
omrøring til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (1,5 ml, 9,0 mmol) oppløst i toluen (10 ml). Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,0 g, 9 mmol) og diisopropyletylamin (0,45 ml, 2,6 mmol) innført. Ved 30°C ble kumenhydroperoksid (tek., 80%, 1,8 ml, 9,9 mmol) tilsatt. Etter 3 timer ved 30°C besto blandingen av 2,1% sulfid, 8,8% sulfon og 86,8% sulfoksid med et enantiomert overskudd på 74%.
Eksempel 3
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Til en blanding av (+)-dietyl L-tartrat (4,2 g, 20 mmol), titan(IV)isopropoksid (2,9 g, 10 mmol) og etylacetat ble vann (0,18 ml, 10 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter hvoretter 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,4 g, 10 mmol) ble tilsatt sammen med KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) og kumenhydroperoksid (1,8 ml, 10 mmol). Tilsetningen ble foretatt ved romtemperatur. HPLC-analyse ble utført etter 1,5 time hvilket viste 63,3% sulfoksid med et enantiomert overskudd på 38,9%.
Eksempel 4
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na
Vann (0,45 ml, 25 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (8,5 ml, 50 mmol) og titan(IV)isopropoksid (7,4 ml, 25 mmol) i 250 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)-metyl]-tio]-lH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) og diisopropyletylamin (1,3 ml, 7 mmol) tilsatt og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. Etter tilsetning av kumenhydroperoksid (5,1 ml
80% oppi. 28 mmol) ble reaksjonsblandingen holdt ved +2°C i 66 timer. Opparbeidelse ved tilsetning av 2 x 125 ml natriumhydroksidoppløsmng ble etterfulgt av nøytralisering av den vandige fasen med ammomumklorid. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, flashkromatografiske, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 1,23 g (13,4%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse).
Eksempel 5
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) ble suspendert i to luen (12 ml) (-)-dietyl D-tartrat (0,17 ml, 1,0 mmol) og titan(rV)isopropoksid (0,15 ml, 0,50 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 50°C. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (0,085 ml, 0,50 mmol) tilsatt ved ca. 30°C. Deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 30°C. Det ble påvist at den rene blandingen besto av 3,6% sulfid, 2,7% sulfon og 93% sulfoksid med en optisk renhet på 91% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 6
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
(+)-dietyl L-tartrat (1,71 ml, 10 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) ble
oppløst i metylenklorid (50 ml). Vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt under omrøring og den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)metyl]-tio]-lH-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) og kumenhydroperoksid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Den urene blandingen viste seg å bestå av 42,8% sulfid, 4,1% sulfon og 48,3% sulfoksid med en optisk renhet på 43% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 7
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) ble oppløst i metylenklorid (50 ml). (+)-dietyl L-tartrat (1,71 ml, 10 mmol), titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) og vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt under omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter.
deretter ble kumenhydroperoksid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) tilsatt ved romtemperatur og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Den urene blandingen viste seg å bestå av 38,9% sulfid, 8,4% sulfon og 47,6% sulfoksid med en optisk renhet på 32% ej^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 8
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (0,5 g,
1.5 mmol) ble suspendert i toluen (2,5 ml). Vann (9,2 ul, 0,5 mmol), (+)-dietyl L-tartrat (0,39 ml, 2,3 mmol) og titan(IV)isopropoksid (0,27 ml, 0,91 mmol) ble tilsatt ved 50°C. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 90 minutter hvoretter 0,25 ml av oppløsningen ble overført til et reagensrør. Til dette reagensrøret ble det deretter tilsatt 25 ul kumenhydroperoksid (80%) og nesten umiddelbart deretter besto denne blandingen av 41% ønsket
sulfoksid med en optisk renhet på 69,5% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 9
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na
1.6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 7,5 1 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7 mol) vann. Til blandingen ble 860 ml (5,0 mol) (+)-dietyl L-tartrat, 740 ml (2,5 mol) titan(IV)isopropoksid og 430 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 50 minutter ved 30°C. Etter ytterligere en time ved 30°C var reaksjonen fullført. Chirale og achirale kromatografiske analyser viste at blandingen besto av 75% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 80%, 19% ureagert sulfid og 3,8% sulfon. Blandingen b le avkjølt til 10°C og etter tilsetning av 1,5 1 isooktan og 0,5 1 etylacetat ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) oppløsning med et totalvolum på 141. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 0,80 kg av tittelforbindelsen med en renhet på
99,3% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse). Det totale utbytte var 44%.
Eksempel 10
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (+)-(Ia)-Na
1,6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 6,1 1 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7 mol) vann. Til blandingen ble det tilsatt 860 ml (5,0 mol) (-)-dietyl D-tartrat, 740 ml (2,5 mol) titan(rV)isopropoksid og 430 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin ved romtemperatur. Tilsetningen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 25 minutter ved 30°C. Etter ytterligere 30 minutter ved 30°C var reaksjonen fullført. Chirale og achirale kromatografiske analyser viser at blandingen består av 71% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 73%. Blandingen ble avkjølt til 10°C og etter tilsetning av 1,7 1 isooktan, ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 141. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer og dette ga 0,45 kg av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8%
(chiral analyse). Det totale utbytte var 24,6%.
Eksempel 11
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (+)-(Ia)
6,2 kg (18,8 mol) metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol i toluensuspensjon (25 1) ble oppvarmet til 54°C. Vann (44 ml, 2,4 mol), (-)-dietyl D-tartrat (2,35 kg, 11,4 mol) og titan(IV)isopropoksid (1,60 kg, 5,6 mol) ble tilsatt under omrøring og deretter ble blandingen omrørt ved 54°C i 50 minutter. Temperaturen ble justert til 30°C hvoretter N,N-diisopropyletylamin (720 g, 5,6 mol) ble tilsatt til oppløsningen. Deretter ble kumenhydroperoksid (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i en time ved 30°C. Den urene blandingen ble vist å bestå av 7% sulfid, 1,2% sulfon og 90,6% sulfoksid med en optisk renhet på 94,3% e^e.
Vandig ammoniakk (12,5%, 201) ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med vandig ammoniakk (3 x 201). Til de kombinerte vandige lagene ble metylisobutylketon (91) tilsatt. Det vandige laget ble pH-justert med eddiksyre og deretter ble lagene
separert. Det vandige laget ble ekstrahert med en ytterligere porsjon metylisobutylketon (9 1). For å fremstille natriumsaltet, ble det til oppløsningen tilsatt en vandig oppløsning av NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mol) og acetonitril (70 1). Oppløsningen ble konsentrert og produktet begynte å krystallisere. 3,83 kg av (+)-enantiomeren av natriumsaltet av omeprazol ble isolert med en optisk renhet på 99,6% e.e.
Eksempel 12
Asymmetrisk syntese av (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ib)
Titan(rV)isopropoksid (8,9 ml, 30 mmol) og vann (0,54 ml, 30 mmol) ble tilsatt under omrøring til en blanding av (+)-dietyl L-tartrat (10,3 ml, 60 mmol) og metylenklorid (60 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyltio]-l H-benzimidazol (9,9 g, 30 mmol) og diisopropyletylamin (1,50 ml, 8,7 mmol) innført. Ved romtemperatur ble kumenhydroperoksid (tek. 80%, 6,0 ml, 33 mmol) tilsatt. Etter 3 timer ved romtemperatur besto blandingen av urent sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 60%». Etter rensing på silisiumdioksidgel med metanol/metylenklorid som elueringsmiddel fulgt av gjentatte krystalliseringer fra etanol ble det oppnådd 1,1 g (11%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd på 98,6%.
Eksempel 13
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropyl-metoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (15,0 g, 45 mmol) ble suspendert i toluen (60 ml). Vann (34 ul, 1,9 mmol), (-)-dietyl D-tartrat (1,60 ml, 9,3 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,3 ml, 4,5 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 50°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (0,79 ml, 4,5 mmol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 35°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 8,1 ml, 45 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30 minutter ved 35°C. Den urene blandingen ble vist å besto av 6,5% sulfid, 2,7% sulfon
og 90% sulfoksid med en optisk renhet på 87,7% e^e. Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 11,7 g av det ønskede produktet med en optisk renhet på 98,8% e^e. Det ble vist at materialet besto av 2,2% sulfid og 0,9% sulfon. Utbytte: 71,2%.
Eksempel 14
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ib)
5,0 g (15 mmol) av 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble blandet med toluen (30 ml). Til blandingen ble det tilsatt 32 ul (1,8 mmol) vann, 1,3 ml (7,6 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 0,90 ml (3,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til 30°C. Deretter ble 2,8 ml (15 mmol) kumenhydroperoksid (80%) tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt i en time ved 30°C og deretter avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat (20 ml) og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 60 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 17 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med etylacetat (4 x 60 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fjernet og dette ga et råprodukt med en optisk renhet på 59% e^ Resten, som en olje, (3,2 g) ble oppløst i aceton (8 ml). Et dannet bunnfall ble frafiltrert. Det ble oppnådd 1,6 g av et råprodukt av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff. Den optiske renheten ble vist å være 87% e^
Eksempel 15
Asymmetrisk syntese av (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) ble suspendert i toluen (15 1). Vann (8,9 ml, 0,49 mol), (+)-dietyl L-tartrat (460 g, 2,2 mol) og titan(IV)isopropoksid (310 g, 1,09 mol) ble tilsatt under omrøring vd 40°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (190 ml, 1,09 mol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 30°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,0 kg, 11 mol) tilsatt og oksidasjonen ble fullført i løpet av 30 minutter. Det ble vist at den urene blandingen besto av 8,9% sulfid, 3,3%
sulfon og 87% sulfoksid med en optisk renhet på 86% e^ Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 2,68 kg av produktet med en optisk renhet på 96% e^e. Det ble vist at materialet besto av 2,3% sulfid og 1,7% sulfon. Produktet ble omkrystallisert i metanol/toluen. Det ble oppnådd 1,66 kg (utbytte: 44%) av det ønskede produktet med en optisk renhet på 99,7%. Innholdet av sulfid og sulfon var mindre enn henholdsvis 0,1% og 0,3%.
Eksempel 16
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) ble suspendert i toluen (14,41). Vann (10 ml, 0,55 mol), (-)-dietyl D-tartrat (460 g, 2,2 mol) og titan(iV)isopropoksid (310 g, 1,10 mol) ble tilsatt under omrøring ved 40°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (190 ml, 1,1 mol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 35°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,0 kg, 11 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 35°C. Det ble vist at den urene blandingen besto av 8,7% sulfid, 4,8% sulfon og 85% sulfoksid med en optisk renhet på 78% e^e. Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 2,78 kg av produktet med en optisk renhet på 97% e^e. Det ble vist at materialet besto av 1,9% sulfid og 2,5% sulfon. Produktet ble omkrystallisert i metanol/toluen. Det ble oppnådd 1,67 kg (utbytte: 44%) av det ønskede produktet som gråhvite krystaller, 99,8% ( e. e.). Innholdet av sulfid og sulfon var mindre enn henholdsvis 0,1% og 0,6%.
Eksempel 17
Asymmetrisk syntese av (+)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ic)
3,4 g (9,1 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol ble suspendert i toluen (20 ml). Til blandingen ble det tilsatt 41 ul (2,3 mmol) vann, 1,7 ml (10 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,3 g (4,6 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter ble 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 30°C og toluen (10
ml) ble tilsatt. Til blandingen ble det deretter tilsatt 1,7 ml (80%, 9,2 mmol) kumenhydroperoksid. Etter noen minutter ble mer toluen (70 ml) tilsatt og etter en time ved 30°C besto blandingen av 12,5% sulfid, 3,5% sulfon og 84% sulfoksid med en optisk renhet på 95,6% e^ Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et dannet bunnfall ble frafiltrert. Det ble oppnådd 2,5 g av et råprodukt av den ønskede forbindelsen som et fast stoff som ble vist å ha en optisk renhet på 98,2% e^e.
Eksempel 18
Asymmetrisk syntese av (-)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ic)
Titan(rV)isopropoksid (7,5 ml, 25 mmol) og vann (0,45 ml, 25 mmol) ble tilsatt under omrøring til en blanding av (-)-dietyl D-tartrat (8,6 ml, 50 mmol) og metylenklorid (50 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-karbo-metoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (9,3 g, 25 mmol) og diisopropyletylamin (1,25 ml, 7,2 mmol) innført. Ved romtemperatur ble kumenhydroperoksid (tek. 80%, 5,1 ml, 27 mmol) tilsatt og reagert i 3 timer ved romtemperatur. Råproduktet besto av et urent sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 71%. Etter rensing på silisiumdioksidgel med metanol/metylenklorid som elueringsmiddel fulgt av gjentatte krystalliseringer fra etanol ble det oppnådd 2,9 g (30%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd på 99,4%.
Eksempel 19
Asymmetrisk syntese av (-)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 80 ul (4,5 mmol) vann, 3,2 ml (19 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 2,2 ml (7,5 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,88 ml (5,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt og etter 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 23% sulfid og 72% sulfoksid med en optisk renhet på 88% e^e. Til blandingen ble det tilsatt metylenklorid (100 ml) og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger
med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 50 ml konsentrert eddiksyre, hvoretter hvite krystaller begynte å utfelles. Krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket og dette ga 2,34 g (48%) hvite krystaller av tittelforbindelsen bestående av 1,5% sulfid og 1,8% sulfon med en optisk renhet på 92% e. e.
Eksempel 20
Asymmetrisk syntese av (+)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. (+)-(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]-tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 80 ul (4,5 mmol) vann, 3,2 ml (19 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 2,2 ml (7,5 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,1 ml (6,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt og etter 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 19% sulfid og 77% sulfoksid med en optisk renhet på 90% e^e. Til blandingen ble metylenklorid (100 ml) tilsatt og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (50 ml) hvilket ga hvite krystaller. Krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket og dette ga 3,29 g (68%) hvite krystaller av tittelforbindelsen med en optisk renhet på 93% e^e. Materialet besto også av 2,2% sulfid og 0,9% sulfon.
Eksempel 21
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Id)
2,1 g (6,0 mmol) av 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyrimnyl]-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i toluen (50 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 65 ul (3,6 mmol) vann, 2,6 ml (15,0 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,8 ml (6,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,05 ml (6,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur
besto blandingen av 11% sulfid, 7% sulfon og 78% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble 50 ml toluen tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,2 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 55% (chiral analyse). Etter behandling av resten med acetonitril ble det oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentagelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,63 g (29%) av den ønskede forbindelsen som en olje med en optisk renhet på 99,5% e^
Eksempel 22
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Id)
2,1 g (6,0 mmol) av 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 65 ul (3,6 mmol) vann, 2,6 ml (15,0 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,8 ml (6,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,05 ml (6,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur besto blandingen av 13% sulfid, 8% sulfon og 76% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi hvilket ga 0,85 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 46% (chiral analyse). Etter behandling av resten med acetonitril ble det oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Inndampmng av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentagelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,31 g (14%) av den ønskede forbindelsen som en olje med en optisk renhet på 99,6% e^
Eksempel 23
Asyrnmemtrisk syntese av (-)-5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) av 5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (25 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 0,81 ml (4,7 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 0,56 ml (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 0,22 ml (1,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt fulgt av tilsetning av 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%). Etter 21 timer ved romtemperatur besto blandingen av 10% sulfid og 89% sulfoksid med en optisk renhet på 86% e^e. Til blandingen ble metylenklorid (25 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) - oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 25 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Resten, som en olje, (1,16 g) ble oppløst i varm acetonitril (20 ml). Et hvitt bunnfall ble dannet da oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det ble oppnådd 0,35 g (29%) av den ønskede forbindelsen ved filtrering. Det ble også oppnådd 0,71 g av den ønskede forbindelsen med en lavere optisk renhet fra filtratet ved inndampning derav. Den optiske renheten til krystallene og filtratet ble vist å være henholdsvis 97,4% e^e. og 75% e^e.
Eksempel 24
Asymmetrisk syntese av (+)-5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) av 5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (25 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 0,81 ml (4,7 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 0,56 ml (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 0,22 ml (1,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt fulgt av tilsetning av 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%). Etter 21 timer ved romtemperatur besto blandingen av 8% sulfid og 92% sulfoksid med en optisk renhet på 87% e^ Til blandingen ble metylenklorid (25 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -
oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 25 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten, som en olje, (0,86 g) ble oppløst i varm acetonitril (20 ml). Et hvitt bunnfall ble dannet da oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det ble oppnådd 0,36 g (30%) av den ønskede forbindelsen ved filtrering. Det ble også oppnådd 0,48 g av den ønskede forbindelsen med en lavere renhet fra filtratet ved inndampmng derav. Den optiske renheten til krystallene og filtratet ble vist å være henholdsvis 97,4% e^ og 78% e^
Eksempel 25
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(If)
2,1 g (6,3 mmol) av 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,4 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,1 ml (3,8 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 9% sulfid, 4% sulfon og 86% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) - oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,62 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 90% (chiral analyse). Etter behandling av materialet med acetonitril ble det dannet et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,36 g (60%) av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 91,5% e^e.
Eksempel 26
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(If)
2,1 g(6,3 mmol) av 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,4 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,1 ml (3,8 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 9% sulfid, 4% sulfon og 85% sulfoksid ifølge HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,63 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9%
(achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 91% (chiral analyse). Etter behandling av materialet med acetonitril ble det dannet et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,1 g (49%) av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 96,0% e^
Eksempel 27
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (-)-(Ig)
2,0 g (6,1 mmol) av 2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzyltio]-benzimidazol ble oppløst i toluen (6 ml). Under omrøring ble 40 ul (2,2 mol) vann, 1,6 ml (9,3 mmol)
(+)-dietyl L-tartrat og 1,1 ml (3,7 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt ved 50°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i en time og deretter ble 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C hvoretter 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30°C i 50 min. Analyse av reaksjonsblandingen viste at den optiske renheten til det dannede sulfoksidet var 92% e^e. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med en liten mengde metylenklorid. Kolonnekromatografi [silisiumdioksidgel, eluert med 4% MeOH/CH2Cl2(NH3 mettet)] ga en olje som ble rekromatografert
(silisiumdioksidgel, eluert med 20% EtOAc/heksan). Det oppnådde (1,6 g) råproduktet, som en olje, ble behandlet med en liten mengde acetonitril for å forøke den optiske renheten. Et dannet bunnfall (270 mg) ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet og dette ga 1,2 g av den ønskede forbindelsen som en olje. Den optiske renheten til materialet var 96% e^e.
Eksempel 28
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (+)-(Ig)
2,0 g (6,1 mmol) av 2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzyltio]-benzimidazol ble oppløst i toluen (6 ml). Under omrøring ble 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,3 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,1 ml (3,7 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt ved 50°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 1 time og deretter ble 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C hvoretter 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30°C i 50 min. Analyse av reaksjonsblandingen viste at den optiske renheten til det dannede sulfoksidet var 91% e^e. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og
fortynnet med en liten mengde metylenklorid. Kolonnekromatografi (silisiumdioksidgel, eluert med 4% MeOH/CH2Cl2(NH3 mettet)] ga råprodukt som en olje. Dette materialet ble behandlet med en blanding av etylacetat og heksan (10% EtOAc). Et dannet bunnfall (140 mg) ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet og dette ga
0,95 g av den ønskede forbindelsen som en olje. Den optiske renheten til materialet var 96% e^e.
Eksempel 29
Asymmetrisk syntese av to av stereoisomerene av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[6]pyridin-9-yl)sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (Di)
I det følgende eksemplet er den første diastereomeren av tittelforbindelsen som ble eluert på konvensjonell fase (silisiumdioksidgel) benevnt diastereomer A og den andre som diastereomer B.
Syntese: 0,51 g (1,57 mmol) av racematet av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[6]-pyridin-9-yl)tio]-lH-benzimidazol ble suspendert i 20 ml toluen. Under omrøring ved romtemperatur ble 0,34 g (1,6 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 7 ul (0,4 mmol) vann og 0,22 g (0,78 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 50 minutter og deretter ble 100 mg (0,78 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 0,33 g (160 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter utført over en periode på 5 minutter ved romtemperatur hvoretter oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den stereoisomere sammensetningen til tittelforbindelsen i den urene blandingen var som følger: Forholdet for diastereomerer var
4:3 i favør av diastereomer A. Den optiske renheten til (-)-enantiomeren av diastereomer A var 76% e^e. og den optiske renheten til (+)-enantiomeren av diastereomer B var 68% e. e. Produktblandingen ble vasket med vann (3 x 25 ml), tørket over Na2SC>4 og oppløsningsmidlet fjernet. Flashkromatografi av resten (metanol-metylenklorid 0 til 5%) ga 0,25 g (47%) av det enantiomerisk anrikede diastereomere sulfoksidet som en sirup.
Separering av diastereomerene. En gjentatt kromatografisk preparering (metanol-metylenklorid 0 til 5%) ga en separering av de to diastereomerene. Således ble (-)-enantiomeren av diastereomer A oppnådd som en sirup (0,14 g) med en optisk renhet på 77% ej^ (+)-enantiomeren av diastereomer B ble også oppnådd som en sirup (0,085 g) med en optisk renhet på 68% e. e., men diastereomer B var imidlertid forurenset med ca. 10%» av diastereomer A.
Optisk rensing: Den optiske renheten til (-)-enantiomeren av diastereomer A ble forøket ved tilsetning av ca. 2 ml acetonitril til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer A (0,14 g). Etter omrøring natten over ble det dannede bunnfallet (nesten racemisk diastereomer A) frafiltrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved filmfordampning. Det ble således oppnådd 85 mg av (-)-enantiomeren av diastereomer A som en sirup med en optisk renhet på 88% e^ Den optiske renheten til (+)-enantiomeren av diastereomer B ble forøket på en lignende måte. Således, ved tilsetning av acetonitril (2 ml) til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer B (0,085 g) fulgt av omrøring natten over ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert. Det ble oppnådd 0,050 g av (+)-enantiomeren av diastereomer B med en optisk renhet på 95% e. e.
Den beste måten for utførelse av foreliggende oppfinnelse som i øyeblikket er kjent er som beskrevet i Eksempel 11.
Referanseeksempel A
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]- 1H-benzimidazol ved bruk av tert-butylhydroperoksid og nøytrale betingelser.
(Den benyttede fremgangsmåten er i overensstemmelse med fremgangsmåten benyttet i Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453-459 og beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.)
Vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (1,7 ml, 10 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) i 50 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (6,6 g, 5 mmol) oppløst i reaksjonsblandingen og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. En 3 M oppløsning av tert-butylhydroperoksid i toluen (1,8 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved -20° i 120 timer. Etter denne tiden besto blandingen av 28% sulfid (utgangsmateriale), 8,6% sulfon, 30,6% (-)-enantiomer av sulfoksid og 28,1% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=4%). I et lignende forsøk ved +8°C i 7 timer besto blandingen av 32,4% sulfid, 8,7% sulfon, 24,6% (-)-enantiomer av sulfoksid og 26,7% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=4%).
Referanseeksempel B
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid ved -22°C uten tilsetning av en base.
(Den benyttede oksidasjonsmetoden er beskrevet i Tetrahedron (1987), 43, 5135.)
Forsøket ble utført ved bruk av de samme betingelsene som i referanse A med unntagelse av at kumenhydroperoksid ble benyttet istedenfor tert-butylhydroperoksid. Etter 120 timer ved -22°C besto blandingen av 29% sulfid, 3,8% sulfon, 29,1% (-)-enantiomer av sulfoksid og 35,5% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=10%).
Referanseeksempel C
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid under nøytrale betingelser.
Vann (450 ul, 25 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (8,5 ml, 50 mmol) og titan(iV)isopropoksid (7,4 ml, 25 mmol) i 50 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) tilsatt og blandingen ble delt i tre porsjoner. Til en av porsjonene ble kumenhydroperoksid (1,7 ml 80% oppi., 9,2 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og en prøve ble fjernet etter 3 timer og 20 minutter. Blandingen besto av 29,4% sulfid, 6,3% sulfon, 22,0% (-)-enantiomer av sulfoksid og 35% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=23%).
Referanseeksempel D
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid med tilsetning av en base, ifølge et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forsøket ble utført ved bruk av de samme betingelsene som i referanseeksempel C med det ytterligere trekk at en ekvivalent av diisopropyletylamin ble tilsatt sammen med kumenhydroperoksidet. Etter 3 timer og 20 minutter besto blandingen av 17,2% sulfid, 3,5% sulfon, 8,7% (-)-enantiomer av sulfoksid og 69,3% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=78%).
Referanseeksempel £
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazol
0,8 g (1,9 mmol) av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazol ble oppløst i toluen (20 ml). Oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper inntil halvparten av volumet var fjernet. Til blandingen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 1,0 g (4,8 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 0,54 g (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid i den angitte rekkefølgen. Blanden ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter ble 0,25 g (1,9 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 0,36 g (80%, 1,9 mmol) kumenhydroperoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble det vist at reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble vasket med vann (2 ml) og deretter ble det organiske laget fjernet. Den oljeaktige resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksidgel (metanol-metylenklorid 0 til 5%). Det ble oppnådd 0,7 g av det ønskede produktet som en olje som ble vist å ha en optisk renhet på 87% e^
Referanseeksempel F
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazol.
1,5 g (3,6 mmol) av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazol ble oppløst i toluen (40 ml). Oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper inntil halvparten av volumet var fjernet. Til blandingen ble det tilsatt 38 ul (2,1 mmol) vann, 1,85 g (9,0 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,01 g (3,6 mmol) titan(iV)isopropoksid i den angitte rekkefølgen. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C. Blandingen ble delt i to deler og deretter ble 0,23 g (1,9 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt til halvparten av blandingen. Denne blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 minutter hvoretter 0,35 g (80%, 1,8 mmol) kumenhydroperoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble det vist at reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble omrørt med vann (2 ml) og deretter ble det organiske laget fjernet. Den oljeaktige resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksidgel (metanol-metylenklorid 0 til 5%). Det ble oppnådd 0,65 g av det ønskede produktet som en olje som ble vist å ha en optisk renhet på 92% e. e.
Konklusjon
Eksemplene viser at det høyeste enantiomere overskuddet oppnås dersom alle aspektene ved foreliggende oppfinnelse tas hensyn til. Tilsetningen av en base under oksidasjonen er vesentlig for en høy enantioselektivitet ifølge et aspekt ved oppfinnelsen. Et høyt enantiomert overskudd kan imidlertid også oppnås ifølge andre aspekter ved oppfinnelsen dersom rekkefølgen for tilsetningen av komponenter til reaksjonsbeholderen endres, og alternativt dersom tiden og/eller temperaturen under fremstillingen av det chirale titankomplekset tas i betraktning. Fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres fortrinnsvis i nærvær av det pro-chirale sulfidet og under en forhøyet temperatur og et forlenget tidsrom.
Bestemmelse av enantiomert overskudd i eksemplene og referanseeksemplene
Verdien for det enantiomere overskuddet i hvert eksempel som angitt ovenfor gir en indikasjon på de relative mengdene av hver oppnådd enantiomer. Verdien defineres som forskjellen mellom de relative prosentandeler av de to enantiomerene. Således, når for eksempel prosentandelen av (-)-enantiomeren av det dannede sulfoksidet er 97,5% og prosentandelen tor (+)-enantiomeren er 2,5%, sa er det enantiomere overskuddet tor (-)-enantiomeren 95%».
Den enantiomere sammensetningen for det oppnådde sulfoksidet har blitt bestemt ved chiral høyytelse-væskekromatografi (HPLC) på enten en Chiralpak AD kolonne® eller en Chiral AGP kolonne® under de følgende betingelser, spesifisert for hver forbindelse:
Forbindelse av formel ( Ia)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (100 ml), etanol (100 ml) og
eddiksyre (10 ul)
Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 302 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 4,0 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 5,8 min
Forbindelse av formel ( Ib)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (125 ml), 2-propanol (25 ml),
etanol (50 ml) og eddiksyre (30 ul)
Strørnning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 287 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,5 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,8 min
Forbindelse av formel ( Ic)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (100 ml), etanol (100 ml) og
eddiksyre (10 ul)
Strømning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 300 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,4 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,4 min
Forbindelse av formel dd)
Kolonne Chiral-AGP 100 x 4,0 mm Elueringsmiddel natriumfosfatbufferoppløsning (pH 7,0)
1= 0,025 (500 ml) og acetonitril (70 ml) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 20 ul
Bølgelengde 210 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,2 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 7,2 min
Forbindelse av formel ( le)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm Elueringsmiddel iso-heksan (150 ml), etanol (50 ml) og
eddiksyre (10 ul) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 290 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,5 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,3 min
Forbindelse av formel ( If)
Kolonne Chiral-AGP 100 x 4,0 mm Elueringsmiddel natriumfosfatbufferoppløsning (pH 7,0)
1=0,025 (430 ml) og acetonitril (70 ml)
Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 20 ul
Bølgelengde 210 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 4,1 min Retensjonstid for (-)-enantiomeren 6,8 min
Forbindelse av formel dg)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (200 ml) og etanol (10 ml) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 285 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,0 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 9,8 min
Forbindelse av formel dh)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (150 ml) og 2-propanol (50 ml) Strømning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 285 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren av diastereomer A 6,9 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren av diastereomer A 8,1 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren av diastereomer B 8,8 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren av diastereomer B 11,0 min
Den første diastereomeren av forbindelse (Di) eluert på konvensjonell fase (achiral silisiumdioksidgel, se nedenfor) er benevnt A og den andre diastereomer R
Referanseeksempler E og F
I referanseeksempler E og F ble den enantiomere sammensetningen for produktet bestemt ved chiral HPLC ved bruk av følgende betingelser:
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (200 ml), etanol (5 ml) og eddiksyre (10 fil) Strømning 1 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 280 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,5 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 17,3 min
Det skal påpekes at i eksemplene som refererer til enkeltenantiomerene av omeprazol eller dens alkaliske salter er symbolet for den optiske rotasjonen til enkeltenantiomer form av omeprazol natriumsalt som målt i vann motsatt til det som gjelder for symbolet ved måling av forbindelsen i dens nøytrale form i kloroform.
Claims (26)
1.
Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av en sulfoksidforbindelse av formel (I) eller et alkalisk salt derav enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form
hvor Hetj er Het2 ér og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med Rg-Ro- eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; R\0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; R\ 1 og R\ 2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl;
og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Cj-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl,
karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Het} og Het2 er som definert ovenfor,
oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, og en base, og at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
2.
Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form
hvor Hetj er Het2 er og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R.6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R5-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R5-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
RlO er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3;
Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl;
og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl,
karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Het} og Het2 er som definert ovenfor,
oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt i nærvær av det pro-chirale sulfidet, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
3.
Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form
hvor Hetj pr Het2 er
og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R.6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Ri 0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3;
Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl;
og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl,
karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min, mer spesielt i området 1-5 timer, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
4.
Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form
hvor Hetj er Het2 er
og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
RlO er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3;
Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl;
og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl,
karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt i nærvær av det pro-chirale sulfidet og ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min, mer spesielt i området 1-5 timer, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
5.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidene fremstilt ved fremgangsmåten er sulfoksider definert ved formel I' enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
hvor Ar er
og Ri-Ri o er de samme som definert i hvilket som helst av kravene 1-4.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at én av de følgende forbindelsene fremstilles som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
7.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det pro-chirale sulfidet av formel II oksideres med et oksidasjonsmiddel i form av kumenhydroperoksid.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at titan(rV)forbindelsen er et titan(rV)alkoksid.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at titan(IV)alkoksidet er titan(IV)isopropoksid.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at den chirale liganden i titankomplekset er en chiral, forgrenet eller uforgrenet alkyldiol eller en aromatisk diol.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den chirale diolen er en chiralester av vinsyre.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den chirale esteren er valgt fra gruppen av (+)-dietyl L-tartrat og (-)-dietyl D-tartrat.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at mengden av chiralt titankompleks er 0,05-0,50 ekvivalenter.
14.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at oksidasjonsreaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
15.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet velges fra gruppen av toluen og etylacetat.
16.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at oksidasjonen utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen av organiske baser.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at basen er et amin.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at aminet velges fra gruppen av trietylamin og N,N-diisopropyletylamin.
19.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter et trinn for behandling av det dannede produktet med en vandig ammomakkoppløsning.
20.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter trinn for krystallisasjon av det oppnådde råproduktet.
21.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidet fremstilt ved fremgangsmåten er (+)-5-metoksy-2-[ [(4-metoksy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidet fremstilt ved fremgangsmåten er (-)-5-metoksy-2-
[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av 2(((4-(3 -metoksypropoksy)-3 -metyl-2-pyridinyl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av 2(2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl)benzylimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
25.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av den mer lipofile diastereomeren av 2((4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta(6)pyridin-9-yl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
26.
Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av den mindre lipofile diastereomeren av 2((4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta(i)pyridin-9-yl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
PCT/SE1995/000818 WO1996002535A1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO970153L NO970153L (no) | 1997-01-14 |
NO970153D0 NO970153D0 (no) | 1997-01-14 |
NO312101B1 true NO312101B1 (no) | 2002-03-18 |
Family
ID=20394753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19970153A NO312101B1 (no) | 1994-07-15 | 1997-01-14 | Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5948789A (no) |
EP (1) | EP0773940B2 (no) |
JP (1) | JP3795917B2 (no) |
KR (1) | KR100356252B1 (no) |
CN (1) | CN1070489C (no) |
AR (1) | AR003443A1 (no) |
AT (1) | ATE242233T1 (no) |
AU (1) | AU688074B2 (no) |
BR (1) | BR9508292A (no) |
CA (1) | CA2193994C (no) |
CZ (1) | CZ297987B6 (no) |
DE (1) | DE69530987T3 (no) |
DK (1) | DK0773940T4 (no) |
DZ (1) | DZ1911A1 (no) |
EE (1) | EE03354B1 (no) |
EG (1) | EG24534A (no) |
ES (1) | ES2199998T5 (no) |
FI (2) | FI117672B (no) |
HK (1) | HK1008331A1 (no) |
HR (1) | HRP950401B1 (no) |
HU (1) | HU226361B1 (no) |
IL (1) | IL114477A (no) |
IS (1) | IS1772B (no) |
MA (1) | MA23611A1 (no) |
MX (1) | MX9700358A (no) |
MY (1) | MY113180A (no) |
NO (1) | NO312101B1 (no) |
NZ (1) | NZ289959A (no) |
PL (1) | PL186342B1 (no) |
PT (1) | PT773940E (no) |
RU (1) | RU2157806C2 (no) |
SA (1) | SA95160294B1 (no) |
SE (1) | SE504459C2 (no) |
SI (1) | SI0773940T2 (no) |
SK (1) | SK284059B6 (no) |
TN (1) | TNSN95081A1 (no) |
TR (1) | TR199500861A2 (no) |
TW (1) | TW372971B (no) |
UA (1) | UA47409C2 (no) |
WO (1) | WO1996002535A1 (no) |
YU (1) | YU49475B (no) |
ZA (1) | ZA955724B (no) |
Families Citing this family (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
EP0994877A1 (en) | 1997-07-03 | 2000-04-26 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール, インク. | R−ランソプラゾール組成物及び方法 |
AU3870599A (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-16 | Sepracor, Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
AU3967399A (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-16 | Sepracor, Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
ATE298334T1 (de) | 1999-06-30 | 2005-07-15 | Takeda Pharmaceutical | Kristalle von lansoprazole |
AU6727700A (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-19 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6982275B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-01-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
KR100869677B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-11-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정의 제조방법 |
CA2409044C (en) * | 2000-05-15 | 2013-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Improved recrystallization processes for obtaining anhydrous optically active lansoprazole |
JP5412023B2 (ja) | 2000-08-04 | 2014-02-12 | 武田薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール化合物の塩およびその用途 |
CA2436825C (en) | 2000-12-01 | 2011-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole |
AU2002338655A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-28 | Aspinterm Llc | Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides |
GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
EP1487818B1 (en) * | 2002-03-05 | 2007-05-30 | AstraZeneca AB | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
US7169793B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
WO2004035052A1 (ja) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
WO2004037253A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of esomeprazole salts |
DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
DK1575941T3 (da) * | 2002-12-06 | 2012-07-09 | Nycomed Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-pantoprazol |
PT1578742E (pt) * | 2002-12-06 | 2013-01-24 | Nycomed Gmbh | Processo para preparar compostos activos opticamente puros |
WO2004055001A2 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rabeprazole calcium |
FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
CA2510849A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
WO2004060263A2 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
US20040235904A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-25 | Nina Finkelstein | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
EP1611901B1 (en) * | 2003-03-13 | 2013-07-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Preventive or remedy for teeth grinding |
CA2520157A1 (fr) * | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Sidem Pharma | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
MXPA05013316A (es) | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Teva Pharma | Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol. |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
WO2005054228A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US7176319B2 (en) * | 2004-04-28 | 2007-02-13 | Hetero Drugs Limited | Process for substituted sulfoxides |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
PT1748998E (pt) * | 2004-05-28 | 2010-03-24 | Hetero Drugs Ltd | Novo processo de síntese estereoselectiva de sulfóxidos de benzimidazol |
EP1758889A1 (en) * | 2004-06-02 | 2007-03-07 | Altana Pharma AG | Process for the preparation of pyridin-2-ylmethylsulphinyl-1h-benzimidazol compounds |
EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
MXPA06015031A (es) * | 2004-06-24 | 2007-02-08 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso para la preparacion de modificaciones cristalinas para usarse en la preparacion de sal de sodio de esomeprazol. |
US20080249134A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-09 | Ursula Hohlneicher | New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification |
FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
SI1802584T1 (sl) * | 2004-10-11 | 2010-01-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Postopki za pripravo substituiranih sulfoksidov |
US7592111B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-09-22 | Xerox Corporation | Imaging member |
CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
WO2006099810A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
RU2007145207A (ru) * | 2005-05-06 | 2009-06-20 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) | Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции |
US8247566B2 (en) * | 2005-06-08 | 2012-08-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
BRPI0619158A2 (pt) * | 2005-12-05 | 2011-09-20 | Astrazeneca Ab | processo para preparar forma que não que não seja sal de esomeprazol, composto, formulação farmacêutica, e, método de tratamento |
DE102005061720B3 (de) * | 2005-12-22 | 2006-10-19 | Ratiopharm Gmbh | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
SI1973896T1 (sl) | 2005-12-28 | 2009-08-31 | Union Quimico Farma | Postopek priprave (S) - enantiomere omeprazola |
CN1810803B (zh) * | 2006-02-17 | 2010-11-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 |
US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
BRPI0621832A2 (pt) | 2006-07-05 | 2013-03-19 | Lupin Ltd | processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido |
WO2008018091A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
WO2008047681A1 (fr) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique |
EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
CA2889878A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
WO2008149204A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
EP2203441A4 (en) * | 2007-10-03 | 2012-02-15 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE COMPOUNDS |
EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
MY153062A (en) | 2007-10-12 | 2014-12-31 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
PE20091680A1 (es) | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
EP2265605A4 (en) * | 2008-03-18 | 2011-08-03 | Reddys Lab Ltd Dr | METHOD OF MANUFACTURING DEXLANSOPRAZOLE AND POLYMORPHIDE THEREOF |
CN101538264A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 手性亚砜类化合物的制备新方法 |
WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
US20100113527A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
US20130030186A1 (en) * | 2009-06-02 | 2013-01-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing sulphoxide compounds |
IT1395118B1 (it) | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
WO2011058569A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
US20130197232A1 (en) | 2010-01-29 | 2013-08-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
US8912337B2 (en) | 2010-06-24 | 2014-12-16 | Cipla Limited | Salts and polymorphs of dexrabeprazole |
CN101914090B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-03-20 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 左旋奥美拉唑的制备方法 |
CN102558150B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-03-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代亚砜化合物的合成方法 |
CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
CN102977076A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN102329302A (zh) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
CN102408412A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-04-11 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)- 奥美拉唑的方法 |
CN102432412A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法 |
KR101300950B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2013-08-27 | 르노삼성자동차 주식회사 | 전기자동차의 공기 흡입 장치 |
WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
CN102659763B (zh) * | 2012-04-27 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
CN103044402B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-01-14 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN104177336A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法 |
EP2929885A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
CN107428726B (zh) * | 2014-12-26 | 2021-03-16 | 国立大学法人东京大学 | 光学活性的质子泵抑制剂化合物的制备方法 |
CN104610226A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法 |
EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
CN105218392B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105218391B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105968097B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-05-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
CN106083818A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106366070B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
CN106866630B (zh) * | 2017-04-01 | 2018-08-07 | 上海华源医药科技发展有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN110746428A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN110698482A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
-
1994
- 1994-07-15 SE SE9402510A patent/SE504459C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 ES ES95926068T patent/ES2199998T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 MX MX9700358D patent/MX9700358A/es unknown
- 1995-07-03 BR BR9508292A patent/BR9508292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-03 US US08/492,087 patent/US5948789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 AT AT95926068T patent/ATE242233T1/de active
- 1995-07-03 WO PCT/SE1995/000818 patent/WO1996002535A1/en active Search and Examination
- 1995-07-03 DE DE69530987T patent/DE69530987T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 UA UA97020638A patent/UA47409C2/uk unknown
- 1995-07-03 EE EE9700006A patent/EE03354B1/xx unknown
- 1995-07-03 PT PT95926068T patent/PT773940E/pt unknown
- 1995-07-03 RU RU97102162/04A patent/RU2157806C2/ru active
- 1995-07-03 SK SK48-97A patent/SK284059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 JP JP50493896A patent/JP3795917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 EP EP95926068A patent/EP0773940B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DK DK95926068.8T patent/DK0773940T4/da active
- 1995-07-03 AU AU29948/95A patent/AU688074B2/en not_active Expired
- 1995-07-03 CA CA002193994A patent/CA2193994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 KR KR1019970700221A patent/KR100356252B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 SI SI9530676T patent/SI0773940T2/sl unknown
- 1995-07-04 TW TW084106875A patent/TW372971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CN CN95194956A patent/CN1070489C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 CZ CZ0006497A patent/CZ297987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 HU HU9700108A patent/HU226361B1/hu unknown
- 1995-07-05 PL PL95318165A patent/PL186342B1/pl unknown
- 1995-07-05 NZ NZ289959A patent/NZ289959A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-06 IL IL11447795A patent/IL114477A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-10 ZA ZA955724A patent/ZA955724B/xx unknown
- 1995-07-10 MA MA23950A patent/MA23611A1/fr unknown
- 1995-07-11 DZ DZ950088A patent/DZ1911A1/fr active
- 1995-07-11 EG EG57195A patent/EG24534A/xx active
- 1995-07-12 HR HR950401A patent/HRP950401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 TN TNTNSN95081A patent/TNSN95081A1/fr unknown
- 1995-07-14 MY MYPI95001998A patent/MY113180A/en unknown
- 1995-07-14 TR TR95/00861A patent/TR199500861A2/xx unknown
- 1995-07-14 YU YU47695A patent/YU49475B/sh unknown
- 1995-10-07 SA SA95160294A patent/SA95160294B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-28 AR ARP960103398A patent/AR003443A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 IS IS4406A patent/IS1772B/is unknown
-
1997
- 1997-01-10 FI FI970102A patent/FI117672B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 FI FI970102D patent/FI117830B/fi active
- 1997-01-14 NO NO19970153A patent/NO312101B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109230A patent/HK1008331A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312101B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser | |
EP0836601B1 (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
US20050288334A1 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
CA2553877C (en) | Compounds useful for the synthesis of s- and r-omeprazole and a process for their preparation | |
MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |