NO312101B1 - Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO312101B1
NO312101B1 NO19970153A NO970153A NO312101B1 NO 312101 B1 NO312101 B1 NO 312101B1 NO 19970153 A NO19970153 A NO 19970153A NO 970153 A NO970153 A NO 970153A NO 312101 B1 NO312101 B1 NO 312101B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chiral
alkyl
hydrogen
mmol
alkoxy
Prior art date
Application number
NO19970153A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970153D0 (no
NO970153L (no
Inventor
Erik Magnus Larsson
Urban Jan Stenhede
Henrik Soerensen
Per Oskar Sverker Von Unge
Hanna Kristina Cotton
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO312101(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO970153D0 publication Critical patent/NO970153D0/no
Publication of NO970153L publication Critical patent/NO970153L/no
Publication of NO312101B1 publication Critical patent/NO312101B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerer av substituerte sulfoksider eller nevnte forbindelser i en enantiomerisk anriket form. Slike substituerte sulfoksider som er egnet for fremstilling ved den nye fremgangsmåten er for eksempel enkeltenantiomerene av omeprazol samt enkeltenantiomerene av andre strukturelt beslektede sulfoksider. De oppnådde produktene kan deretter omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav ved hjelp av konvensjonelle prosesser. Videre angår oppfinnelsen også noen nye enkeltenantiomere forbindelser som kan fremstilles ved den nye fremgangsmåten for anvendelse innen medisin.
Det forekommer et stort antall patenter og patentsøknader som beskriver forskjellige substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. Denne klassen av forbindelser har egenskaper som gjør forbindelsene nyttige som inhibitorer av mavesyresekresjon. For eksempel er forbindelsen (5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol) med det generiske navnet omeprazol, beskrevet i f. eks. EP 5129, nyttig som et antiulcusmiddel. Andre forbindelser av interesse er for eksempel forbindelsene med de generiske navnene lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol.
Disse forbindelsene samt strukturelt beslektede sulfoksider har et stereogent senter ved svovelatomet og eksisterer således som to optiske isomerer, dvs. enantiomerer. Dersom det er et annet stereogent senter i molekylet, så kan disse forbindelsene eksistere som par av enantiomerer. Tilsvarende sulfider av slike forbindelser som allerede inneholder et stereogent senter er ikke pro-chirale forbindelser, men chirale forbindelser. Svovelatomet i disse forbindelsene har imidlertid ikke asymmetri og de refereres derfor til som pro-chirale sulfider i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
Selv om denne klassen av chirale sulfoksider har blitt omtalt i den vitenskapelige litteraturen siden sent i 1970-årene, er det ikke enda beskrevet noen effektiv symmetrisk prosess for syntese av enkeltenantiomerene derav. Enkeltenantiomerene av farmakologisk aktive forbindelser har fått en forøket interesse i de siste årene på grunn av forbedrede farmakokinetiske og biologiske egenskaper. Det er derfor en etterspørsel og et behov for en enantioselektiv fremgangsmåte som kan anvendes i stor målestokk for fremstilling av enkeltenantiomerene av farmakologisk aktive forbindelser, slik som for eksempel optisk rene, substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler.
Det er i den tidligere teknikk beskrevet fremgangsmåter for adskillelse av forskjellige substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfmyl)-lH-benzimidazoler. Slike adskillelsesprosesser er for eksempel beskrevet i DE 4035455 og WO 94/27988. Disse fremgangsmåtene involverer syntesetrinn hvor en diastereomer blanding syntetiseres fra racematet av de tilsvarende substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene. Diastereomerene blir deretter separert og til slutt blir en av de separerte diastereomerene om-dannet til det optisk rene sulfoksidet i et hydrolytisk trinn.
Disse adskillelsesmetodene som involverer diastereomere mellomprodukter har minst tre fundamentale ulemper, nemlig: 1) Den substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolen, som et racemisk mellomprodukt, må ytterligere bearbeides i et par reaksjonstrinn før enkeltenantiomerene kan oppnås.
2) De beskrevne adskillelsesprosessene innebærer kompliserte separeringstrinn.
3) Det forekommer et stort spill av høyraffinert materiale når den uønskede stereoisomeren, i form av den motsatte diastereomeren, separeres og kasseres.
Videre beskriver tidligere teknikk for eksempel enantioselektive synteser av enkeltenantiomerene av et sulfoksidmiddel Ro 18-5364, (5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)meryl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno-[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-on), kfr. Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453. Den beskrevne prosessen er basert på en enantioselektiv oksidasjon av det tilsvarende pro-chirale sulfid til nevnte sulfoksid. De eksperimentelle betingelsene som benyttes under oksidasjonen angis å være i overensstemmelse med den asymmetriske sulfidoksidasjonsprosessen utviklet av Kagan og medarbeidere (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H. B. J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Forfatterne rapporterer at det oppnådde råproduktet av sulfoksidet, som viser et enantiomert overskudd ( e. e.) på ca. 30%, kan renses til et vesentlig optisk rent sulfoksid [(eie.)>95%] ved hjelp av flere krystallisasjonstrinn. Utbyttene og antallet av krystallisasjonstrinn er imidlertid ikke rapportert.
Det er interessant å notere at forsøk foretatt i foreliggende sammenheng for å gjenta de eksperimentelle betingelser som er beskrevet og rapportert ovenfor i fremstillingen av enkeltenantiomerene av Ro 18-5364 ga urent sulfoksid med et enantiomert overskudd på kun 16%.
For å oppnå de optisk rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene av interesse, f. eks. en av enkeltenantiomerene av omeprazol, oppnådde man i foreliggende sammenheng urene sulfoksider med et typisk enantiomert overskudd på ca. 5% eller enda lavere med den ovenfor beskrevne metoden; kfr. referanseeksempel A i det nedenstående.
I ovennevnte fremgangsmåte for asymmetriske oksidasjoner av sulfider til sulfoksider utviklet av Kagan og medarbeidere (J. Am. Chem. Soc. (1984) angitt ovenfor), utføres oksidasjonen ved bruk av tert. butylhydroperoksid som oksidasjonsmiddel i nærvær av en ekvivalent av et chiralt kompleks oppnådd fra Ti(OiPr)4/(+)-eller(-)-dietyltartrat-/vann i molarforholdet 1:2:1.
Kagan og medarbeidere rapporterte at sulfoksidprodukter med den høyeste enantioselektivitet kunne oppnås da sulfider som bar to substituenter av meget forskjellig størrelse ble underkastet en asymmetrisk oksidasjon. For eksempel, da arylmetylsulfider ble underkastet oksidasjon, var det mulig å oppnå arylmetylsulfoksidene i et enantiomert overskudd ( e. e.) på over 90%.
Når substituentene festet til svovelatomet i det pro-chirale sulfidet har en mer lik størrelse, ble imidlertid en moderat eller dårlig enantioselektivitet oppnådd. Når for eksempel benzyl-p-tolylsulfid underkastes oksidasjon under betingelsene foreslått av Kagan og medarbeidere, er den observerte e. e.-verdien kun 7%.
Det har vært foretatt forsøk på å forbedre betingelsene for asymmetrisk oksidasjon av sulfider. Kagan og medarbeidere (Zhao, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron
(1987), 43, 5135) fant for eksempel at en høyere enantioselektivitet generelt kunne oppnås dersom tert-butylhydroperoksidet i det ovenfor omtalte systemet ble erstattet med kumenhydroperoksid i oksidasjonen av sulfidet. For eksempel kunne det oppnås et enantiomert overskudd på 96% i den asymmetriske oksidasjonen av metyl-p-tolylsulfid.
Således, som en foreslått fremgangsmåte for asymmetrisk oksidasjon av sulfider, benyttet Kagan kumenhydroperoksid med systemet Ti(0-iPr)4/dietyltartrat/vann (1:2:1) i metylenklorid ved -23°C. Forfatterne rapporterte en nedsatt enantioselektivitet da mengden av titanreagens var lavere enn 0,5 ekvivalenter (se Tetrahedron (1987) angitt ovenfor).
Ved bruk av denne forbedrede asymmetriske oksidasjonsprosessen med en ekvivalent titanreagens for oppnåelse av de rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolene, f. eks. en av enkeltenantiomerene av omeprazol, oppnådde man i foreliggende sammenheng et typisk enantiomert overskudd på ca. 10%; se referanseeksempel B i det nedenstående.
Reaksjonsbetingelsen og deres relevans med hensyn til det enantiomere overskuddet oppnådd for chirale sulfoksider generelt, har også blitt omtalt av Kagan og medarbeidere, se Synlett (1990), 643. Det ble for eksempel funnet at en temperatur på -20°C var nødvendig for en høy enantioselektivitet og i visse tilfeller ble en temperatur så lav som -40°C benyttet av Kagan og medarbeidere for å oppnå den høyeste enantioselektiviteten. Videre angir forfatterne at enantioselektiviteten vil bli nedsatt når det organiske opp løsningsmidlet som benyttes i oksidasjonen forandres fra metylenklorid til for eksempel to luen. Metylenklorid og 1,2-dikloretan er omtalt som foretrukne opp-løsningsmidler for oksidasjonen. Det skal påpekes at verken de lave temperaturene eller de foreslåtte oppløsningsmidlene er tilstrekkelig ut fra et industrielt synspunkt.
En asymmetrisk syntese av en acylkolesterolacyltransferase (ACAT) -inhibitor i stor målestokk har nylig blitt utviklet av Pitchen og medarbeidere (Pitchen, P.; France, C. J.; McFarlane, I. M.; Newton, C. G.; Thompson, D. M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). Den omtalte ACAT-inhibitoren, generelt betegnet "forbindelse RP 73163", er et chiralt sulfoksid som bærer en 4,5-difenyl-2-imidazolylgruppe og en 5-(3,5-dimetyl-l-pyrazolyl)-l-pentylgruppe på det stereogene senteret, dvs. svovelatomet. Forbindelsen, som ikke er en forbindelse av typen substituert 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol ifølge foreliggende oppfinnelse, har imidlertid to store substituentgrupper festet til det stereogene senteret akkurat som forbindelsene oppnådd i foreliggende oppfinnelse.
Til å begynne med ble det tilsvarende pro-chirale sulfidet av RP 73163, som bærer disse to store substituentene på svovelatomet, oksidert ved bruk av ovennevnte asymmetriske oksidasjonsmetode foreslått av Kagan (se Tetrahedron (1987) angitt ovenfor). Det rapporteres at det fremstilte sulfoksidet oppnås i et godt kjemisk utbytte, men det enantiomere overskuddet av sulfoksidet var 0% (racemisk blanding). Disse nedslående resultatene er imidlertid ikke overraskende for en kjemiker fordi i litteraturen har de høyeste enantioselektivitetene for de titantartrat-formidlede reaksjonene alltid vært rapportert i tilfellet for oksidasjon av rigide (f. eks. cykliske) sulfider eller sulfider som bærer to substituenter av meget forskjellig størrelse. Forfatterne konkluderer med at enantioselektiviteten for denne type av oksidasjoner hovedsakelig bestemmes av steriske effekter.
Når det gjelder den informasjon som er angitt i publisert litteratur og for å ha et egnet pro-chiralt substrat for en asymmetrisk oksidasjon, har Pitchen og medarbeidere (se Tetrahedron Letters (1994) angitt ovenfor) besluttet å redusere størrelsen på en av substituentene festet til svovelatomet i sulfidet. Et mellomprodukt som kan velges for en slik fremgangsmåte kan være et N-beskyttet 4,5-difenyl-2-imidazolylmetylsulfid som etter oksidasjon oppnås som det tilsvarende sulfoksid. Det enantiomere overskuddet av de dannede sulfoksidene er i området 98-99%. Den syntetiske veien blir imidlertid mer komplisert ved bruk av et mellomprodukt enn den opprinnelige metoden foreslått for asymmetrisk oksidasjon av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimida-zol. Ved å starte fra 4,5-difenyl-2-imidazoltiol må den syntetiske veien innbefatte følgende syntesetrinn:
1) Metylering av merkaptogruppen.
2) Festing av en beskyttelsesgruppe til ett av nitrogenatomene i imidazolgruppedelen.
3) Asymmetrisk oksidasjon av sulfidet til et sulfoksid.
4) Omsetning av det oppnådde metylsulfoksidderivatet med en sterk base, slik som litiumdiisopropylamid (LDA), for å fjerne et proton fra metylgruppen. 5) Alkylering av litiumsaltet av metylsulfoksidderivatet med 4-klor-l-jodbutan for oppnåelse av et 5-klorpentylsulfoksidderivat.
6) Festing av pyrazolylgruppen til n-pentylkjeden.
7) Fjerning av beskyttelsesgruppen.
Det er åpenbart at den foreslåtte kompliserte metoden ved optimalisering av størrelsen på substituentene ikke er egnet for fremstilling, spesielt ikke i en stor målestokk.
Det skal påpekes at foreliggende fremgangsmåte benyttet på det pro-chirale sulfidet av RP 73163 overraskende gir RP 73163 i et enantiomert overskudd på > 85-90%, se referanseeksempler E og F i det nedenstående.
Den tidligere kjente litteratur verken beskriver eller foreslår en egnet enantioselektiv fremgangsmåte som kan anvendes i stor målestokk for oppnåelse av enkeltenantiomerene av 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. Det er derfor fremdeles et lenge følt behov for en slik enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av substituerte optisk rene 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler samt andre strukturelt relaterte sulfoksider.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerene av omeprazol, av andre optisk rene substituerte 2-(2-pyridinyl-metylsulfinyl)-lH-benzimidazoler samt av andre strukturelt relaterte sulfoksider, i hvilken fremgangsmåte det oppnås en overraskende høy enantioselektivitet. Den nye fremgangsmåten er kjennetegnet ved at et pro-chiralt sulfid oksideres asymmetrisk til en enkeltenantiomer eller en enantiomerisk anriket form av det tilsvarende sulfoksidet. Denne nye asymmetriske oksidasjonen gjør det overraskende mulig å oppnå forbindelsene av interesse med et ekstremt høyt enantiomert overskudd, selv om det tilsvarende pro-chirale sulfidet har substituenter på svovelatomet av omtrent samme størrelse. Fremgangsmåten er enkel med reaksjon i et trinn hvilket gjør fremgangsmåten egnet for produksjon i stor målestokk av enantiomere forbindelser i et høyt utbytte og med et høyt enantiomert overskudd.
Uttrykkene "pro-chiralt sulfid(er)" er benyttet for sulfidene av de tilsvarende sulfoksidene som er egnet for fremstilling ved den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis det tilsvarende sulfidet allerede inneholder allerede et stereogent senter i molekylet, så er et slikt sulfid ikke en pro-chiral forbindelse, men en chiral forbindelse. Siden svovelatomet i sulfidene ikke har asymmetri, er en slik forbindelse referert til som et pro-chiralt sulfid i foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også optisk rene forbindelser fremstilt ifølge den definerte fremgangsmåten og noen nye enantiomere enkeltforbindelser.
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra det med-følgende krav 1 og noen alternative fremgangsmåter er beskrevet i de medfølgende uavhengige krav 2-4. De medfølgende underkrav 5-22 definerer visse spesielt foretrukne utførelser av oppfinnelsen, og foretrukne produkter fremstilt ved den nye fremgangsmåten er definert i medfølgende krav 23-26.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
hvor Hetj er Het2 er og X er
hvor
N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoksy;
Rg-Ro. er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R^-Ro. danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Ri 0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3 ; og Ri 1 og Ri 2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen og alkyl.
I definisjonene ovenfor kan alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav være forgrenede eller rette Ci-Ccj-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl.
Sulfoksidene som fremstilles ved den nye fremgangsmåten er fortrinnsvis sulfoksider av formel I' enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
hvor Ar er
og Ri-Ri o er som definert ovenfor i forbindelse med formel I.
Mest foretrukket er sulfoksidene som fremstilles ved den nye fremgangsmåten sulfoksider av hvilke som helst av formlene Ia til Di enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form: Forbindelsene definert ved de ovenfor angitte formler I, I' og Ia-fli kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav ved hjelp av konvensjonelle metoder.
Foreliggende fremgangsmåte er kjennetegnet ved en asymmetrisk oksidasjon i et organisk oppløsningsmiddel av et pro-chiralt sulfid ifølge formel It
hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor,
med et oksidasjonsmiddel og et chiralt titan(IV)kompleks, eventuelt i nærvær av en base.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen utføres den asymmetriske oksidasjonen således i nærvær av en base.
Oksidasjonen kan alternativt utføres i fravær av en base dersom fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres på en spesiell måte med hensyn til tilsetningsrekkefølgen, fremstillingstemperatur og/eller fremstillingstid.
Ifølge et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir således fremstillingen av det chirale titankomplekset utført i nærvær av det pro-chirale sulfidet, dvs. det pro-chirale sulfidet anbringes i reaksjonsbeholderen før komponentene som benyttes for fremstillingen av det chirale titankomplekset tilsettes.
Ifølge et annet foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir fremstillingen av det chirale titankomplekset utført ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer.
Ifølge nok et annet foretrukket aspekt ved oppfinnelsen blir fremstillingen av det chirale titankomplekset utført ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer, og i nærvær av det pro-chirale sulfidet.
Ifølge det mest foretrukne aspektet ved oppfinnelsen blir den asymmetriske oksidasjonen utført i nærvær av en base og fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min., mer spesielt i området 1-5 timer, og i nærvær av det pro-chirale sulfidet.
Oksidasjonen utføres i et organisk oppløsningsmiddel. Overraskende nok er opp-løsningsmidlet ikke vesentlig for oksidasjonens enantioselektivitet, som rapportert av Kagan og medarbeidere. Oppløsningsmidlet kan velges med henblikk på egnede betingelser fra et industrielt synspunkt samt ifølge miljømessige aspekter. Egnede organiske oppløsningsmidler er for eksempel toluen, etylacetat, metyletylketon, metylisobutylketon, dietylkarbonat, tert.butylmetyleter, tetrahydrofuran, metylenklorid og lignende. Fra et miljømessig synspunkt er ikke-klorerte oppløsningsmidler foretrukket.
Oksidasjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller like over romtemperatur, f. eks. mellom 20 og 40°C. Overraskende nok krever fremgangsmåten ikke en temperatur under -20°C, som beskrevet av Kagan og medarbeidere som vesentlig for god enantioselektivitet. En slik lav temperatur resulterer i lange reaksjonstider. Dersom reaksjonstiden varieres, kan det imidlertid velges en reaksjonstemperatur under samt over de foretrukne temperaturer 20-40°C. Et egnet temperaturområde begrenses kun avhengig av forbindelsenes dekomponering, og reaksjonstiden blir dramatisk kortere ved romtemperatur enn ved -20°C fordi sulfidene av interesse blir oksidert meget langsomt ved en slik lav temperatur.
Et oksidasjonsmiddel som er egnet for den nye asymmetriske oksidasjonen kan være et hydroperoksid, slik som for eksempel tert.-butylhydroperoksid eller kumenhydroperoksid, fortrinnsvis sistnevnte.
Titankomplekset som er egnet for katalyse av foreliggende fremgangsmåte fremstilles fra en chiral ligand og en titan(IV)forbindelse slik som fortrinnsvis titan(rV)alkoksid, og eventuelt i nærvær av vann. Et spesielt foretrukket titan(IV)alkoksid er titan(TV)isoprop-oksid eller -propoksid. Mengden av det chirale titankomplekset er ikke kritisk. En mengde på mindre enn ca. 0,50 ekvivalenter foretrekkes og en spesielt foretrukket mengde er 0,05-0,30 ekvivalenter. Selv meget lave mengder av kompleks, slik som for eksempel 0,04 ekvivalenter, kan overraskende nok benyttes i foreliggende fremgangsmåte med utmerket resultat.
Titankomplekset kan også fremstilles ved omsetning av titantetraklorid med en chiral ligand i nærvær av en base.
Den chirale liganden som benyttes i fremstillingen av titankomplekset er fortrinnsvis en chiral alkohol slik som en chiral diol. Diolen kan være en forgrenet eller uforgrenet alkyldiol, eller en aromatisk diol. Foretrukne chirale dioler er estere eller vinsyre, spesielt er (+)-dietyl L-tartrat eller (-)-dietyl D-tartrat foretrukket.
Som omtalt ovenfor og mer detaljert i det nedenstående, kan det chirale titankomplekset fremstilles i nærvær av det pro-chirale sulfidet eller før det pro-chirale sulfidet tilsettes til reaksjonsbeholderen.
Som nevnt ovenfor blir ifølge et aspekt ved oppfinnelsen oksidasjonen utført i nærvær av en base. En overraskende høy enantioselektivitet observeres når en base er til stede under oksidasjonen. Denne bemerkelsesverdige høye enantioselektiviteten observeres selv om substratene er pro-chirale sulfider med substituenter på svovelatomet av omtrent samme størrelse.
Basen kan være en uorganisk eller en organisk base slik som for eksempel et hydrogen-karbonat, et amid eller et amin. Amin inkluderer en guanidin- eller en amidinfor-bindelse.
Organiske baser foretrekkes og spesielt egnede baser er aminer, fortrinnsvis trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin. Mengden av base som tilsettes til reaksjonsblandingen er ikke kritisk, men bør justeres med henblikk på reaksjonsblandingen.
Dette spesifikke trekket med tilsetning av en base til reaksjonsblandingen for å forbedre oksidasjonens enantioselektivitet eksemplifiseres ved to forsøk med 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol benyttet som det pro-chirale sulfidet for reaksjonen. Se referanseeksempler D og E. Reaksjonsbetingelsene er de samme i begge forsøk med unntagelse for tilsetningen av en base til reaksjonsblandingen i ett av forsøkene. Referanseeksempel D utføres i overensstemmelse med krav 1 ifølge oppfinnelsen, dvs. den asymmetriske oksidasjonen utføres i nærvær av en base. Referanseeksempel C utføres i fravær av en base uten noen endring av prosess-parametrene. Resultatene viser at oksidasjonen uten noen tilsetning av en base ifølge referanseeksempel C gir et sulfoksidprodukt med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 23%, mens oksidasjonen i nærvær av en base, slik som diisopropyletylamin, ifølge referanseeksempel D, gir et sulfoksidprodukt med et enantiomert overskudd på 78%.
Foreliggende fremgangsmåte kan alternativt utføres i fravær av en base. Under slike betingelser er fremgangsmåtene for fremstilling av det chirale titankomplekset vesentlig.
Fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres fortrinnsvis i nærvær av det pro-chirale sulfidet. Ved å endre tilsetaingsrekkefølgen sammenlignet med de fremgangsmåter som er beskrevet i den tidligere teknikk blir oksidasjonens enantioselektivitet overraskende forbedret.
Andre vesentlige trekk ved fremstillingen av det chirale titankomplekset er at fremstillingen av komplekset utføres ved en temperatur over romtemperatur, slik som for eksempel 30-70°C, fortrinnsvis 40-60°C, og/eller i løpet av en fremstillingstid lengre enn 20 minutter, fortrinnsvis 1-5 timer. En egnet tidsperiode for fremstillingstrinnet avhenger av fremstillingstemperaturen og av det pro-chirale sulfidet, som eventuelt er til stede under fremstillingen av det chirale titankomplekset.
Produktene som dannes under oksidasjonsreaksjonen kan ekstraheres med en vandig oppløsning av ammoniakk eller en annen N-holdig base for å unngå utfelling og/eller dannelse av uoppløselige titansalter. Den vandige fasen separeres fra den organiske fasen i den oppnådde blandingen og den isolerte vandige fasen nøytraliseres ved tilsetning av et nøytraliseirngsmiddel hvilket resulterer i en protonering av det optisk aktive sulfoksidet.
Et annet foretrukket trekk ved foreliggende fremgangsmåte er således at titansaltene som kan dannes under prosessen kan holdes i oppløsning ved tilsetning av en vandig ammoniakkoppløsning. Den konvensjonelle prosedyren som er beskrevet i litteraturen for utvasking av titansalter er en behandling av reaksjonsblandingen med vann eller vandige natriurnhydroksidoppløsninger hvilket resulterer i dannelsen av en gel som er meget vanskelig å frafiltrere. En annen prosedyre for utvasking av titansaltene og beskrevet i den tidligere teknikk er for eksempel bruk av IM HC1, foreslått i arbeidet til Pitchen og medarbeidere (Tetrahedron Letters (1994) angitt ovenfor). Denne prosedyren kan anvendes for produkter som er syrelabile, slik som for eksempel 2-(2-pyridinyl-metylsulfinyl)-lH-berizimidazoler som ødelegges nesten umiddelbart i sure opp-løsninger.
Det oppnådde råproduktet kan ekstraheres i et organisk oppløsningsmiddel. Det kan også krystalliseres i et organisk eller vandig oppløsningsmiddel hvilket resulterer i et optisk rent produkt, slik som for eksempel en av enkeltenantiomerene av en 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol i den nøytrale formen. Det sure protonet i benzimidazolgruppedelen kan fjernes ved behandling av råproduktet med en base slik som NaOH fulgt av krystallisering av det dannede saltet i et oppløsningsmiddel hvilket kan resultere i et produkt med en forbedret optisk renhet.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert av følgende eksempler:
EKSEMPLER
Eksempel 1
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na 59 g (180 mmol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 200 ml etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,3 ml (17 mmol) vann. Til blandingen ble 37 g (180 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 25 g (90 mmol) titan(IV)isopropoksid og 16 ml (90 mmol) diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 30 ml (160 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 90 minutter ved 34°C. Etter avkjøling til romtemperatur i 120 minutter ble det tatt en liten prøve av blandingen for chirale og achirale kromatografiske analyser. Blandingen besto av 82% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 87%. Blandingen ble fortynnet med 60 ml isooktan og 40 ml etylacetat hvoretter produktet ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) oppløsning med et totalvolum på 480 ml. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 50 ml konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 32,7 g av tittelforbindelsen med en renhet på 95,2% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse). Det totale utbytte var 47,2%.
Eksempel 2
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Titan(IV)isopropoksid (1,3 ml, 4,5 mmol) og vann (41 ul, 2,3 mmol) ble tilsatt under
omrøring til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (1,5 ml, 9,0 mmol) oppløst i toluen (10 ml). Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,0 g, 9 mmol) og diisopropyletylamin (0,45 ml, 2,6 mmol) innført. Ved 30°C ble kumenhydroperoksid (tek., 80%, 1,8 ml, 9,9 mmol) tilsatt. Etter 3 timer ved 30°C besto blandingen av 2,1% sulfid, 8,8% sulfon og 86,8% sulfoksid med et enantiomert overskudd på 74%.
Eksempel 3
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Til en blanding av (+)-dietyl L-tartrat (4,2 g, 20 mmol), titan(IV)isopropoksid (2,9 g, 10 mmol) og etylacetat ble vann (0,18 ml, 10 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter hvoretter 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,4 g, 10 mmol) ble tilsatt sammen med KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) og kumenhydroperoksid (1,8 ml, 10 mmol). Tilsetningen ble foretatt ved romtemperatur. HPLC-analyse ble utført etter 1,5 time hvilket viste 63,3% sulfoksid med et enantiomert overskudd på 38,9%.
Eksempel 4
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na
Vann (0,45 ml, 25 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (8,5 ml, 50 mmol) og titan(IV)isopropoksid (7,4 ml, 25 mmol) i 250 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)-metyl]-tio]-lH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) og diisopropyletylamin (1,3 ml, 7 mmol) tilsatt og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. Etter tilsetning av kumenhydroperoksid (5,1 ml
80% oppi. 28 mmol) ble reaksjonsblandingen holdt ved +2°C i 66 timer. Opparbeidelse ved tilsetning av 2 x 125 ml natriumhydroksidoppløsmng ble etterfulgt av nøytralisering av den vandige fasen med ammomumklorid. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, flashkromatografiske, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 1,23 g (13,4%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse).
Eksempel 5
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) ble suspendert i to luen (12 ml) (-)-dietyl D-tartrat (0,17 ml, 1,0 mmol) og titan(rV)isopropoksid (0,15 ml, 0,50 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 50°C. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (0,085 ml, 0,50 mmol) tilsatt ved ca. 30°C. Deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 30°C. Det ble påvist at den rene blandingen besto av 3,6% sulfid, 2,7% sulfon og 93% sulfoksid med en optisk renhet på 91% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 6
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
(+)-dietyl L-tartrat (1,71 ml, 10 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) ble
oppløst i metylenklorid (50 ml). Vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt under omrøring og den resulterende blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)metyl]-tio]-lH-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) og kumenhydroperoksid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Den urene blandingen viste seg å bestå av 42,8% sulfid, 4,1% sulfon og 48,3% sulfoksid med en optisk renhet på 43% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 7
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) ble oppløst i metylenklorid (50 ml). (+)-dietyl L-tartrat (1,71 ml, 10 mmol), titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) og vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt under omrøring. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter.
deretter ble kumenhydroperoksid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) tilsatt ved romtemperatur og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Den urene blandingen viste seg å bestå av 38,9% sulfid, 8,4% sulfon og 47,6% sulfoksid med en optisk renhet på 32% ej^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 8
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ia)
5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (0,5 g,
1.5 mmol) ble suspendert i toluen (2,5 ml). Vann (9,2 ul, 0,5 mmol), (+)-dietyl L-tartrat (0,39 ml, 2,3 mmol) og titan(IV)isopropoksid (0,27 ml, 0,91 mmol) ble tilsatt ved 50°C. Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 90 minutter hvoretter 0,25 ml av oppløsningen ble overført til et reagensrør. Til dette reagensrøret ble det deretter tilsatt 25 ul kumenhydroperoksid (80%) og nesten umiddelbart deretter besto denne blandingen av 41% ønsket
sulfoksid med en optisk renhet på 69,5% e^ Produktet ble ikke isolert.
Eksempel 9
Asymmetrisk syntese av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (-)-(Ia)-Na
1.6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 7,5 1 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7 mol) vann. Til blandingen ble 860 ml (5,0 mol) (+)-dietyl L-tartrat, 740 ml (2,5 mol) titan(IV)isopropoksid og 430 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 50 minutter ved 30°C. Etter ytterligere en time ved 30°C var reaksjonen fullført. Chirale og achirale kromatografiske analyser viste at blandingen besto av 75% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 80%, 19% ureagert sulfid og 3,8% sulfon. Blandingen b le avkjølt til 10°C og etter tilsetning av 1,5 1 isooktan og 0,5 1 etylacetat ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) oppløsning med et totalvolum på 141. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer hvilket ga 0,80 kg av tittelforbindelsen med en renhet på
99,3% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8% (chiral analyse). Det totale utbytte var 44%.
Eksempel 10
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (+)-(Ia)-Na
1,6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 6,1 1 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7 mol) vann. Til blandingen ble det tilsatt 860 ml (5,0 mol) (-)-dietyl D-tartrat, 740 ml (2,5 mol) titan(rV)isopropoksid og 430 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin ved romtemperatur. Tilsetningen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter foretatt over en periode på 25 minutter ved 30°C. Etter ytterligere 30 minutter ved 30°C var reaksjonen fullført. Chirale og achirale kromatografiske analyser viser at blandingen består av 71% sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 73%. Blandingen ble avkjølt til 10°C og etter tilsetning av 1,7 1 isooktan, ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 141. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre. Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjons-, inndampnings-, natriumhydroksidtilsetnings- og krystallisasjonsprosedyrer og dette ga 0,45 kg av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 99,8%
(chiral analyse). Det totale utbytte var 24,6%.
Eksempel 11
Asymmetrisk syntese av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt, (+)-(Ia)
6,2 kg (18,8 mol) metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol i toluensuspensjon (25 1) ble oppvarmet til 54°C. Vann (44 ml, 2,4 mol), (-)-dietyl D-tartrat (2,35 kg, 11,4 mol) og titan(IV)isopropoksid (1,60 kg, 5,6 mol) ble tilsatt under omrøring og deretter ble blandingen omrørt ved 54°C i 50 minutter. Temperaturen ble justert til 30°C hvoretter N,N-diisopropyletylamin (720 g, 5,6 mol) ble tilsatt til oppløsningen. Deretter ble kumenhydroperoksid (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i en time ved 30°C. Den urene blandingen ble vist å bestå av 7% sulfid, 1,2% sulfon og 90,6% sulfoksid med en optisk renhet på 94,3% e^e.
Vandig ammoniakk (12,5%, 201) ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med vandig ammoniakk (3 x 201). Til de kombinerte vandige lagene ble metylisobutylketon (91) tilsatt. Det vandige laget ble pH-justert med eddiksyre og deretter ble lagene
separert. Det vandige laget ble ekstrahert med en ytterligere porsjon metylisobutylketon (9 1). For å fremstille natriumsaltet, ble det til oppløsningen tilsatt en vandig oppløsning av NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mol) og acetonitril (70 1). Oppløsningen ble konsentrert og produktet begynte å krystallisere. 3,83 kg av (+)-enantiomeren av natriumsaltet av omeprazol ble isolert med en optisk renhet på 99,6% e.e.
Eksempel 12
Asymmetrisk syntese av (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ib)
Titan(rV)isopropoksid (8,9 ml, 30 mmol) og vann (0,54 ml, 30 mmol) ble tilsatt under omrøring til en blanding av (+)-dietyl L-tartrat (10,3 ml, 60 mmol) og metylenklorid (60 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyltio]-l H-benzimidazol (9,9 g, 30 mmol) og diisopropyletylamin (1,50 ml, 8,7 mmol) innført. Ved romtemperatur ble kumenhydroperoksid (tek. 80%, 6,0 ml, 33 mmol) tilsatt. Etter 3 timer ved romtemperatur besto blandingen av urent sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 60%». Etter rensing på silisiumdioksidgel med metanol/metylenklorid som elueringsmiddel fulgt av gjentatte krystalliseringer fra etanol ble det oppnådd 1,1 g (11%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd på 98,6%.
Eksempel 13
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropyl-metoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (15,0 g, 45 mmol) ble suspendert i toluen (60 ml). Vann (34 ul, 1,9 mmol), (-)-dietyl D-tartrat (1,60 ml, 9,3 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,3 ml, 4,5 mmol) ble tilsatt under omrøring ved 50°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (0,79 ml, 4,5 mmol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 35°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 8,1 ml, 45 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30 minutter ved 35°C. Den urene blandingen ble vist å besto av 6,5% sulfid, 2,7% sulfon
og 90% sulfoksid med en optisk renhet på 87,7% e^e. Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 11,7 g av det ønskede produktet med en optisk renhet på 98,8% e^e. Det ble vist at materialet besto av 2,2% sulfid og 0,9% sulfon. Utbytte: 71,2%.
Eksempel 14
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ib)
5,0 g (15 mmol) av 5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble blandet med toluen (30 ml). Til blandingen ble det tilsatt 32 ul (1,8 mmol) vann, 1,3 ml (7,6 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 0,90 ml (3,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til 30°C. Deretter ble 2,8 ml (15 mmol) kumenhydroperoksid (80%) tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt i en time ved 30°C og deretter avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det tilsatt etylacetat (20 ml) og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 60 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 17 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med etylacetat (4 x 60 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og deretter fjernet og dette ga et råprodukt med en optisk renhet på 59% e^ Resten, som en olje, (3,2 g) ble oppløst i aceton (8 ml). Et dannet bunnfall ble frafiltrert. Det ble oppnådd 1,6 g av et råprodukt av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff. Den optiske renheten ble vist å være 87% e^
Eksempel 15
Asymmetrisk syntese av (+)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) ble suspendert i toluen (15 1). Vann (8,9 ml, 0,49 mol), (+)-dietyl L-tartrat (460 g, 2,2 mol) og titan(IV)isopropoksid (310 g, 1,09 mol) ble tilsatt under omrøring vd 40°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (190 ml, 1,09 mol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 30°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,0 kg, 11 mol) tilsatt og oksidasjonen ble fullført i løpet av 30 minutter. Det ble vist at den urene blandingen besto av 8,9% sulfid, 3,3%
sulfon og 87% sulfoksid med en optisk renhet på 86% e^ Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 2,68 kg av produktet med en optisk renhet på 96% e^e. Det ble vist at materialet besto av 2,3% sulfid og 1,7% sulfon. Produktet ble omkrystallisert i metanol/toluen. Det ble oppnådd 1,66 kg (utbytte: 44%) av det ønskede produktet med en optisk renhet på 99,7%. Innholdet av sulfid og sulfon var mindre enn henholdsvis 0,1% og 0,3%.
Eksempel 16
Asymmetrisk syntese av (-)-5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ib)
5-fluor-2-[[(4-cyklopropylmetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) ble suspendert i toluen (14,41). Vann (10 ml, 0,55 mol), (-)-dietyl D-tartrat (460 g, 2,2 mol) og titan(iV)isopropoksid (310 g, 1,10 mol) ble tilsatt under omrøring ved 40°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 50 minutter og deretter ble N,N-diisopropyletylamin (190 ml, 1,1 mol) tilsatt. Temperaturen ble justert til 35°C og deretter ble kumenhydroperoksid (83%, 2,0 kg, 11 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time ved 35°C. Det ble vist at den urene blandingen besto av 8,7% sulfid, 4,8% sulfon og 85% sulfoksid med en optisk renhet på 78% e^e. Produktet begynte å krystallisere under oksidasjonen og ble isolert fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Det ble oppnådd 2,78 kg av produktet med en optisk renhet på 97% e^e. Det ble vist at materialet besto av 1,9% sulfid og 2,5% sulfon. Produktet ble omkrystallisert i metanol/toluen. Det ble oppnådd 1,67 kg (utbytte: 44%) av det ønskede produktet som gråhvite krystaller, 99,8% ( e. e.). Innholdet av sulfid og sulfon var mindre enn henholdsvis 0,1% og 0,6%.
Eksempel 17
Asymmetrisk syntese av (+)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (+)-(Ic)
3,4 g (9,1 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-1 H-benzimidazol ble suspendert i toluen (20 ml). Til blandingen ble det tilsatt 41 ul (2,3 mmol) vann, 1,7 ml (10 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,3 g (4,6 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter ble 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 30°C og toluen (10
ml) ble tilsatt. Til blandingen ble det deretter tilsatt 1,7 ml (80%, 9,2 mmol) kumenhydroperoksid. Etter noen minutter ble mer toluen (70 ml) tilsatt og etter en time ved 30°C besto blandingen av 12,5% sulfid, 3,5% sulfon og 84% sulfoksid med en optisk renhet på 95,6% e^ Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og et dannet bunnfall ble frafiltrert. Det ble oppnådd 2,5 g av et råprodukt av den ønskede forbindelsen som et fast stoff som ble vist å ha en optisk renhet på 98,2% e^e.
Eksempel 18
Asymmetrisk syntese av (-)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Ic)
Titan(rV)isopropoksid (7,5 ml, 25 mmol) og vann (0,45 ml, 25 mmol) ble tilsatt under omrøring til en blanding av (-)-dietyl D-tartrat (8,6 ml, 50 mmol) og metylenklorid (50 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble 5-karbo-metoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (9,3 g, 25 mmol) og diisopropyletylamin (1,25 ml, 7,2 mmol) innført. Ved romtemperatur ble kumenhydroperoksid (tek. 80%, 5,1 ml, 27 mmol) tilsatt og reagert i 3 timer ved romtemperatur. Råproduktet besto av et urent sulfoksid med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 71%. Etter rensing på silisiumdioksidgel med metanol/metylenklorid som elueringsmiddel fulgt av gjentatte krystalliseringer fra etanol ble det oppnådd 2,9 g (30%) av tittelforbindelsen med et enantiomert overskudd på 99,4%.
Eksempel 19
Asymmetrisk syntese av (-)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 80 ul (4,5 mmol) vann, 3,2 ml (19 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 2,2 ml (7,5 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,88 ml (5,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt og etter 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 23% sulfid og 72% sulfoksid med en optisk renhet på 88% e^e. Til blandingen ble det tilsatt metylenklorid (100 ml) og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger
med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 50 ml konsentrert eddiksyre, hvoretter hvite krystaller begynte å utfelles. Krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket og dette ga 2,34 g (48%) hvite krystaller av tittelforbindelsen bestående av 1,5% sulfid og 1,8% sulfon med en optisk renhet på 92% e. e.
Eksempel 20
Asymmetrisk syntese av (+)-5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. (+)-(Ic)
4,7 g (12,5 mmol) av 5-karbometoksy-6-metyl-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]-tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 80 ul (4,5 mmol) vann, 3,2 ml (19 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 2,2 ml (7,5 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,1 ml (6,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. 2,15 ml (12 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt og etter 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 19% sulfid og 77% sulfoksid med en optisk renhet på 90% e^e. Til blandingen ble metylenklorid (100 ml) tilsatt og den resulterende oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (50 ml) hvilket ga hvite krystaller. Krystallene ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket og dette ga 3,29 g (68%) hvite krystaller av tittelforbindelsen med en optisk renhet på 93% e^e. Materialet besto også av 2,2% sulfid og 0,9% sulfon.
Eksempel 21
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (-)-(Id)
2,1 g (6,0 mmol) av 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyrimnyl]-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i toluen (50 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 65 ul (3,6 mmol) vann, 2,6 ml (15,0 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,8 ml (6,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,05 ml (6,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur
besto blandingen av 11% sulfid, 7% sulfon og 78% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble 50 ml toluen tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,2 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 55% (chiral analyse). Etter behandling av resten med acetonitril ble det oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentagelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,63 g (29%) av den ønskede forbindelsen som en olje med en optisk renhet på 99,5% e^
Eksempel 22
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Id)
2,1 g (6,0 mmol) av 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]-metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 65 ul (3,6 mmol) vann, 2,6 ml (15,0 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,8 ml (6,0 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 1,05 ml (6,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur besto blandingen av 13% sulfid, 8% sulfon og 76% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi hvilket ga 0,85 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 46% (chiral analyse). Etter behandling av resten med acetonitril ble det oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Inndampmng av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentagelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,31 g (14%) av den ønskede forbindelsen som en olje med en optisk renhet på 99,6% e^
Eksempel 23
Asyrnmemtrisk syntese av (-)-5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) av 5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (25 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 0,81 ml (4,7 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 0,56 ml (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 0,22 ml (1,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt fulgt av tilsetning av 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%). Etter 21 timer ved romtemperatur besto blandingen av 10% sulfid og 89% sulfoksid med en optisk renhet på 86% e^e. Til blandingen ble metylenklorid (25 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) - oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 25 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Resten, som en olje, (1,16 g) ble oppløst i varm acetonitril (20 ml). Et hvitt bunnfall ble dannet da oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det ble oppnådd 0,35 g (29%) av den ønskede forbindelsen ved filtrering. Det ble også oppnådd 0,71 g av den ønskede forbindelsen med en lavere optisk renhet fra filtratet ved inndampning derav. Den optiske renheten til krystallene og filtratet ble vist å være henholdsvis 97,4% e^e. og 75% e^e.
Eksempel 24
Asymmetrisk syntese av (+)-5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ie)
1,1 g (3,0 mmol) av 5-difluormetoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i metylenklorid (25 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 0,81 ml (4,7 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 0,56 ml (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved tilbakeløp og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble 0,22 ml (1,3 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt fulgt av tilsetning av 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%). Etter 21 timer ved romtemperatur besto blandingen av 8% sulfid og 92% sulfoksid med en optisk renhet på 87% e^ Til blandingen ble metylenklorid (25 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -
oppløsning med et totalvolum på 300 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av 25 ml konsentrert eddiksyre og deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten, som en olje, (0,86 g) ble oppløst i varm acetonitril (20 ml). Et hvitt bunnfall ble dannet da oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det ble oppnådd 0,36 g (30%) av den ønskede forbindelsen ved filtrering. Det ble også oppnådd 0,48 g av den ønskede forbindelsen med en lavere renhet fra filtratet ved inndampmng derav. Den optiske renheten til krystallene og filtratet ble vist å være henholdsvis 97,4% e^ og 78% e^
Eksempel 25
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(If)
2,1 g (6,3 mmol) av 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,4 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,1 ml (3,8 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 9% sulfid, 4% sulfon og 86% sulfoksid ifølge achiral HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) - oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,62 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9% (achiral analyse) med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 90% (chiral analyse). Etter behandling av materialet med acetonitril ble det dannet et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,36 g (60%) av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 91,5% e^e.
Eksempel 26
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(If)
2,1 g(6,3 mmol) av 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 50 ml toluen. Til oppløsningen ble det tilsatt 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,4 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 1,1 ml (3,8 mmol) titan(IV)iso-propoksid. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter avkjølt til romtemperatur. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-diisopropyletylamin og 1,1 ml (6,0 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt til oppløsningen. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur besto blandingen av 9% sulfid, 4% sulfon og 85% sulfoksid ifølge HPLC. Til blandingen ble toluen (50 ml) tilsatt og den resulterende oppløsning ble ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12%) -oppløsning med et totalvolum på 150 ml. De kombinerte vandige lagene ble nøytralisert ved tilsetning av konsentrert eddiksyre (30 ml). Deretter benyttet opparbeidelsesprosedyren ekstraksjon, inndampning og flashkromatografi og dette ga 1,63 g av tittelforbindelsen med en renhet på 99,9%
(achiral analyse) og med et enantiomert overskudd ( e. e.) på 91% (chiral analyse). Etter behandling av materialet med acetonitril ble det dannet et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,1 g (49%) av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 96,0% e^
Eksempel 27
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (-)-(Ig)
2,0 g (6,1 mmol) av 2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzyltio]-benzimidazol ble oppløst i toluen (6 ml). Under omrøring ble 40 ul (2,2 mol) vann, 1,6 ml (9,3 mmol)
(+)-dietyl L-tartrat og 1,1 ml (3,7 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt ved 50°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i en time og deretter ble 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C hvoretter 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30°C i 50 min. Analyse av reaksjonsblandingen viste at den optiske renheten til det dannede sulfoksidet var 92% e^e. Blandingen ble avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med en liten mengde metylenklorid. Kolonnekromatografi [silisiumdioksidgel, eluert med 4% MeOH/CH2Cl2(NH3 mettet)] ga en olje som ble rekromatografert
(silisiumdioksidgel, eluert med 20% EtOAc/heksan). Det oppnådde (1,6 g) råproduktet, som en olje, ble behandlet med en liten mengde acetonitril for å forøke den optiske renheten. Et dannet bunnfall (270 mg) ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet og dette ga 1,2 g av den ønskede forbindelsen som en olje. Den optiske renheten til materialet var 96% e^e.
Eksempel 28
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (+)-(Ig)
2,0 g (6,1 mmol) av 2-[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzyltio]-benzimidazol ble oppløst i toluen (6 ml). Under omrøring ble 40 ul (2,2 mmol) vann, 1,6 ml (9,3 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,1 ml (3,7 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt ved 50°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 1 time og deretter ble 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C hvoretter 1,1 ml (6,1 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 30°C i 50 min. Analyse av reaksjonsblandingen viste at den optiske renheten til det dannede sulfoksidet var 91% e^e. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og
fortynnet med en liten mengde metylenklorid. Kolonnekromatografi (silisiumdioksidgel, eluert med 4% MeOH/CH2Cl2(NH3 mettet)] ga råprodukt som en olje. Dette materialet ble behandlet med en blanding av etylacetat og heksan (10% EtOAc). Et dannet bunnfall (140 mg) ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet og dette ga
0,95 g av den ønskede forbindelsen som en olje. Den optiske renheten til materialet var 96% e^e.
Eksempel 29
Asymmetrisk syntese av to av stereoisomerene av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[6]pyridin-9-yl)sulfinyl] -1 H-benzimidazol, (Di)
I det følgende eksemplet er den første diastereomeren av tittelforbindelsen som ble eluert på konvensjonell fase (silisiumdioksidgel) benevnt diastereomer A og den andre som diastereomer B.
Syntese: 0,51 g (1,57 mmol) av racematet av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[6]-pyridin-9-yl)tio]-lH-benzimidazol ble suspendert i 20 ml toluen. Under omrøring ved romtemperatur ble 0,34 g (1,6 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 7 ul (0,4 mmol) vann og 0,22 g (0,78 mmol) titan(IV)isopropoksid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 50°C i 50 minutter og deretter ble 100 mg (0,78 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt ved romtemperatur. Tilsetningen av 0,33 g (160 mmol) kumenhydroperoksid (80%) ble deretter utført over en periode på 5 minutter ved romtemperatur hvoretter oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den stereoisomere sammensetningen til tittelforbindelsen i den urene blandingen var som følger: Forholdet for diastereomerer var
4:3 i favør av diastereomer A. Den optiske renheten til (-)-enantiomeren av diastereomer A var 76% e^e. og den optiske renheten til (+)-enantiomeren av diastereomer B var 68% e. e. Produktblandingen ble vasket med vann (3 x 25 ml), tørket over Na2SC>4 og oppløsningsmidlet fjernet. Flashkromatografi av resten (metanol-metylenklorid 0 til 5%) ga 0,25 g (47%) av det enantiomerisk anrikede diastereomere sulfoksidet som en sirup.
Separering av diastereomerene. En gjentatt kromatografisk preparering (metanol-metylenklorid 0 til 5%) ga en separering av de to diastereomerene. Således ble (-)-enantiomeren av diastereomer A oppnådd som en sirup (0,14 g) med en optisk renhet på 77% ej^ (+)-enantiomeren av diastereomer B ble også oppnådd som en sirup (0,085 g) med en optisk renhet på 68% e. e., men diastereomer B var imidlertid forurenset med ca. 10%» av diastereomer A.
Optisk rensing: Den optiske renheten til (-)-enantiomeren av diastereomer A ble forøket ved tilsetning av ca. 2 ml acetonitril til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer A (0,14 g). Etter omrøring natten over ble det dannede bunnfallet (nesten racemisk diastereomer A) frafiltrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved filmfordampning. Det ble således oppnådd 85 mg av (-)-enantiomeren av diastereomer A som en sirup med en optisk renhet på 88% e^ Den optiske renheten til (+)-enantiomeren av diastereomer B ble forøket på en lignende måte. Således, ved tilsetning av acetonitril (2 ml) til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer B (0,085 g) fulgt av omrøring natten over ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert. Det ble oppnådd 0,050 g av (+)-enantiomeren av diastereomer B med en optisk renhet på 95% e. e.
Den beste måten for utførelse av foreliggende oppfinnelse som i øyeblikket er kjent er som beskrevet i Eksempel 11.
Referanseeksempel A
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]- 1H-benzimidazol ved bruk av tert-butylhydroperoksid og nøytrale betingelser.
(Den benyttede fremgangsmåten er i overensstemmelse med fremgangsmåten benyttet i Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453-459 og beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.)
Vann (90 ul, 5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (1,7 ml, 10 mmol) og titan(IV)isopropoksid (1,5 ml, 5 mmol) i 50 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (6,6 g, 5 mmol) oppløst i reaksjonsblandingen og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. En 3 M oppløsning av tert-butylhydroperoksid i toluen (1,8 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved -20° i 120 timer. Etter denne tiden besto blandingen av 28% sulfid (utgangsmateriale), 8,6% sulfon, 30,6% (-)-enantiomer av sulfoksid og 28,1% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=4%). I et lignende forsøk ved +8°C i 7 timer besto blandingen av 32,4% sulfid, 8,7% sulfon, 24,6% (-)-enantiomer av sulfoksid og 26,7% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=4%).
Referanseeksempel B
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid ved -22°C uten tilsetning av en base.
(Den benyttede oksidasjonsmetoden er beskrevet i Tetrahedron (1987), 43, 5135.)
Forsøket ble utført ved bruk av de samme betingelsene som i referanse A med unntagelse av at kumenhydroperoksid ble benyttet istedenfor tert-butylhydroperoksid. Etter 120 timer ved -22°C besto blandingen av 29% sulfid, 3,8% sulfon, 29,1% (-)-enantiomer av sulfoksid og 35,5% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=10%).
Referanseeksempel C
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid under nøytrale betingelser.
Vann (450 ul, 25 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur til en oppløsning av (+)-dietyl L-tartrat (8,5 ml, 50 mmol) og titan(iV)isopropoksid (7,4 ml, 25 mmol) i 50 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) tilsatt og blandingen ble delt i tre porsjoner. Til en av porsjonene ble kumenhydroperoksid (1,7 ml 80% oppi., 9,2 mmol) tilsatt ved romtemperatur, og en prøve ble fjernet etter 3 timer og 20 minutter. Blandingen besto av 29,4% sulfid, 6,3% sulfon, 22,0% (-)-enantiomer av sulfoksid og 35% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=23%).
Referanseeksempel D
Oksidasjon av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ved bruk av kumenhydroperoksid med tilsetning av en base, ifølge et aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Forsøket ble utført ved bruk av de samme betingelsene som i referanseeksempel C med det ytterligere trekk at en ekvivalent av diisopropyletylamin ble tilsatt sammen med kumenhydroperoksidet. Etter 3 timer og 20 minutter besto blandingen av 17,2% sulfid, 3,5% sulfon, 8,7% (-)-enantiomer av sulfoksid og 69,3% (+)-enantiomer av sulfoksid (dvs. ee=78%).
Referanseeksempel £
Asymmetrisk syntese av (+)-2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazol
0,8 g (1,9 mmol) av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazol ble oppløst i toluen (20 ml). Oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper inntil halvparten av volumet var fjernet. Til blandingen ble det tilsatt 20 ul (1,1 mmol) vann, 1,0 g (4,8 mmol) (+)-dietyl L-tartrat og 0,54 g (1,9 mmol) titan(IV)isopropoksid i den angitte rekkefølgen. Blanden ble omrørt i 60 minutter ved 50°C og deretter ble 0,25 g (1,9 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 0,36 g (80%, 1,9 mmol) kumenhydroperoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble det vist at reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble vasket med vann (2 ml) og deretter ble det organiske laget fjernet. Den oljeaktige resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksidgel (metanol-metylenklorid 0 til 5%). Det ble oppnådd 0,7 g av det ønskede produktet som en olje som ble vist å ha en optisk renhet på 87% e^
Referanseeksempel F
Asymmetrisk syntese av (-)-2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazol.
1,5 g (3,6 mmol) av 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazol ble oppløst i toluen (40 ml). Oppløsningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper inntil halvparten av volumet var fjernet. Til blandingen ble det tilsatt 38 ul (2,1 mmol) vann, 1,85 g (9,0 mmol) (-)-dietyl D-tartrat og 1,01 g (3,6 mmol) titan(iV)isopropoksid i den angitte rekkefølgen. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved 50°C. Blandingen ble delt i to deler og deretter ble 0,23 g (1,9 mmol) N,N-diisopropyletylamin tilsatt til halvparten av blandingen. Denne blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 15 minutter hvoretter 0,35 g (80%, 1,8 mmol) kumenhydroperoksid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble det vist at reaksjonen var fullført. Oppløsningen ble omrørt med vann (2 ml) og deretter ble det organiske laget fjernet. Den oljeaktige resten ble renset ved kromatografi på silisiumdioksidgel (metanol-metylenklorid 0 til 5%). Det ble oppnådd 0,65 g av det ønskede produktet som en olje som ble vist å ha en optisk renhet på 92% e. e.
Konklusjon
Eksemplene viser at det høyeste enantiomere overskuddet oppnås dersom alle aspektene ved foreliggende oppfinnelse tas hensyn til. Tilsetningen av en base under oksidasjonen er vesentlig for en høy enantioselektivitet ifølge et aspekt ved oppfinnelsen. Et høyt enantiomert overskudd kan imidlertid også oppnås ifølge andre aspekter ved oppfinnelsen dersom rekkefølgen for tilsetningen av komponenter til reaksjonsbeholderen endres, og alternativt dersom tiden og/eller temperaturen under fremstillingen av det chirale titankomplekset tas i betraktning. Fremstillingen av det chirale titankomplekset utføres fortrinnsvis i nærvær av det pro-chirale sulfidet og under en forhøyet temperatur og et forlenget tidsrom.
Bestemmelse av enantiomert overskudd i eksemplene og referanseeksemplene
Verdien for det enantiomere overskuddet i hvert eksempel som angitt ovenfor gir en indikasjon på de relative mengdene av hver oppnådd enantiomer. Verdien defineres som forskjellen mellom de relative prosentandeler av de to enantiomerene. Således, når for eksempel prosentandelen av (-)-enantiomeren av det dannede sulfoksidet er 97,5% og prosentandelen tor (+)-enantiomeren er 2,5%, sa er det enantiomere overskuddet tor (-)-enantiomeren 95%».
Den enantiomere sammensetningen for det oppnådde sulfoksidet har blitt bestemt ved chiral høyytelse-væskekromatografi (HPLC) på enten en Chiralpak AD kolonne® eller en Chiral AGP kolonne® under de følgende betingelser, spesifisert for hver forbindelse:
Forbindelse av formel ( Ia)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (100 ml), etanol (100 ml) og
eddiksyre (10 ul)
Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 302 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 4,0 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 5,8 min
Forbindelse av formel ( Ib)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (125 ml), 2-propanol (25 ml),
etanol (50 ml) og eddiksyre (30 ul)
Strørnning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 287 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,5 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,8 min
Forbindelse av formel ( Ic)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (100 ml), etanol (100 ml) og
eddiksyre (10 ul)
Strømning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 300 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,4 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,4 min
Forbindelse av formel dd)
Kolonne Chiral-AGP 100 x 4,0 mm Elueringsmiddel natriumfosfatbufferoppløsning (pH 7,0)
1= 0,025 (500 ml) og acetonitril (70 ml) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 20 ul
Bølgelengde 210 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 6,2 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 7,2 min
Forbindelse av formel ( le)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm Elueringsmiddel iso-heksan (150 ml), etanol (50 ml) og
eddiksyre (10 ul) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 290 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,5 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,3 min
Forbindelse av formel ( If)
Kolonne Chiral-AGP 100 x 4,0 mm Elueringsmiddel natriumfosfatbufferoppløsning (pH 7,0)
1=0,025 (430 ml) og acetonitril (70 ml)
Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 20 ul
Bølgelengde 210 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 4,1 min Retensjonstid for (-)-enantiomeren 6,8 min
Forbindelse av formel dg)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (200 ml) og etanol (10 ml) Strømning 0,5 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 285 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 9,0 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 9,8 min
Forbindelse av formel dh)
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (150 ml) og 2-propanol (50 ml) Strømning 0,4 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 285 nm
Retensjonstid for (-)-enantiomeren av diastereomer A 6,9 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren av diastereomer A 8,1 min
Retensjonstid for (+)-enantiomeren av diastereomer B 8,8 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren av diastereomer B 11,0 min
Den første diastereomeren av forbindelse (Di) eluert på konvensjonell fase (achiral silisiumdioksidgel, se nedenfor) er benevnt A og den andre diastereomer R
Referanseeksempler E og F
I referanseeksempler E og F ble den enantiomere sammensetningen for produktet bestemt ved chiral HPLC ved bruk av følgende betingelser:
Kolonne Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elueringsmiddel iso-heksan (200 ml), etanol (5 ml) og eddiksyre (10 fil) Strømning 1 ml/min
Inj. vol. 50 ul
Bølgelengde 280 nm
Retensjonstid for (+)-enantiomeren 13,5 min
Retensjonstid for (-)-enantiomeren 17,3 min
Det skal påpekes at i eksemplene som refererer til enkeltenantiomerene av omeprazol eller dens alkaliske salter er symbolet for den optiske rotasjonen til enkeltenantiomer form av omeprazol natriumsalt som målt i vann motsatt til det som gjelder for symbolet ved måling av forbindelsen i dens nøytrale form i kloroform.

Claims (26)

1. Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av en sulfoksidforbindelse av formel (I) eller et alkalisk salt derav enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form hvor Hetj er Het2 ér og X er hvor N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med Rg-Ro- eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter; Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; R\0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; R\ 1 og R\ 2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl; og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Cj-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl, karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Het} og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, og en base, og at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
2. Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form hvor Hetj er Het2 er og X er hvor N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R.6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter; R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R5-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R5-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; RlO er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl; og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl, karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Het} og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt i nærvær av det pro-chirale sulfidet, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
3. Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form hvor Hetj pr Het2 er og X er hvor N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R.6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter; R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; Ri 0 er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl; og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl, karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min, mer spesielt i området 1-5 timer, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
4. Fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av et sulfoksid av formel I enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form hvor Hetj er Het2 er og X er hvor N inne i benzenringen i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R6-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter; R\, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkyltio, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenylalkyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Rg' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R6-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; RlO er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; Ri 1 og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl; og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler deri kan være forgrenede eller rette Ci-C9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, for eksempel cykloalkylalkyl, karakterisert ved at et pro-chiralt sulfid av formel II hvor Heti og Het2 er som definert ovenfor, oksideres i et organisk oppløsningsmiddel med et oksidasjonsmiddel og i nærvær av et chiralt titan(IV)kompleks innbefattende en chiral ligand, eventuelt i nærvær av en base, hvor titankomplekset har blitt fremstilt i nærvær av det pro-chirale sulfidet og ved en temperatur over romtemperatur, mer spesielt i området 30-70°C og/eller i løpet av en fremstillingstid lenger enn 20 min, mer spesielt i området 1-5 timer, og ved at det oppnådde sulfoksidet eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved konvensjonelle prosesser.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidene fremstilt ved fremgangsmåten er sulfoksider definert ved formel I' enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form: hvor Ar er og Ri-Ri o er de samme som definert i hvilket som helst av kravene 1-4.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at én av de følgende forbindelsene fremstilles som en enkeltenantiomer eller i en enantiomerisk anriket form:
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det pro-chirale sulfidet av formel II oksideres med et oksidasjonsmiddel i form av kumenhydroperoksid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at titan(rV)forbindelsen er et titan(rV)alkoksid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at titan(IV)alkoksidet er titan(IV)isopropoksid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at den chirale liganden i titankomplekset er en chiral, forgrenet eller uforgrenet alkyldiol eller en aromatisk diol.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at den chirale diolen er en chiralester av vinsyre.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den chirale esteren er valgt fra gruppen av (+)-dietyl L-tartrat og (-)-dietyl D-tartrat.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at mengden av chiralt titankompleks er 0,05-0,50 ekvivalenter.
14. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at oksidasjonsreaksjonen utføres ved en temperatur mellom 20 og 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet velges fra gruppen av toluen og etylacetat.
16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at oksidasjonen utføres i nærvær av en base valgt fra gruppen av organiske baser.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at basen er et amin.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at aminet velges fra gruppen av trietylamin og N,N-diisopropyletylamin.
19. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter et trinn for behandling av det dannede produktet med en vandig ammomakkoppløsning.
20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at fremgangsmåten ytterligere omfatter trinn for krystallisasjon av det oppnådde råproduktet.
21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidet fremstilt ved fremgangsmåten er (+)-5-metoksy-2-[ [(4-metoksy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at sulfoksidet fremstilt ved fremgangsmåten er (-)-5-metoksy-2- [[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av 2(((4-(3 -metoksypropoksy)-3 -metyl-2-pyridinyl)metyl)sulfinyl)-lH-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
24. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av 2(2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyl)benzylimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
25. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av den mer lipofile diastereomeren av 2((4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta(6)pyridin-9-yl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
26. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av en av enkeltenantiomerene av den mindre lipofile diastereomeren av 2((4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta(i)pyridin-9-yl)sulfinyl)-1 H-benzimidazol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO19970153A 1994-07-15 1997-01-14 Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser NO312101B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402510A SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1994-07-15 Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
PCT/SE1995/000818 WO1996002535A1 (en) 1994-07-15 1995-07-03 Process for synthesis of substituted sulphoxides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970153D0 NO970153D0 (no) 1997-01-14
NO970153L NO970153L (no) 1997-01-14
NO312101B1 true NO312101B1 (no) 2002-03-18

Family

ID=20394753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970153A NO312101B1 (no) 1994-07-15 1997-01-14 Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5948789A (no)
EP (1) EP0773940B2 (no)
JP (1) JP3795917B2 (no)
KR (1) KR100356252B1 (no)
CN (1) CN1070489C (no)
AR (1) AR003443A1 (no)
AT (1) ATE242233T1 (no)
AU (1) AU688074B2 (no)
BR (1) BR9508292A (no)
CA (1) CA2193994C (no)
CZ (1) CZ297987B6 (no)
DE (1) DE69530987T3 (no)
DK (1) DK0773940T4 (no)
DZ (1) DZ1911A1 (no)
EE (1) EE03354B1 (no)
EG (1) EG24534A (no)
ES (1) ES2199998T5 (no)
FI (2) FI117672B (no)
HK (1) HK1008331A1 (no)
HR (1) HRP950401B1 (no)
HU (1) HU226361B1 (no)
IL (1) IL114477A (no)
IS (1) IS1772B (no)
MA (1) MA23611A1 (no)
MX (1) MX9700358A (no)
MY (1) MY113180A (no)
NO (1) NO312101B1 (no)
NZ (1) NZ289959A (no)
PL (1) PL186342B1 (no)
PT (1) PT773940E (no)
RU (1) RU2157806C2 (no)
SA (1) SA95160294B1 (no)
SE (1) SE504459C2 (no)
SI (1) SI0773940T2 (no)
SK (1) SK284059B6 (no)
TN (1) TNSN95081A1 (no)
TR (1) TR199500861A2 (no)
TW (1) TW372971B (no)
UA (1) UA47409C2 (no)
WO (1) WO1996002535A1 (no)
YU (1) YU49475B (no)
ZA (1) ZA955724B (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
IL133800A0 (en) 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP2002501897A (ja) * 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール， インク． Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法
WO1999055157A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
JP2002512263A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CN1087739C (zh) * 1998-12-28 2002-07-17 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
EP1191025B1 (en) * 1999-06-30 2005-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystals of lansoprazole
WO2001014366A1 (fr) * 1999-08-25 2001-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) * 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
CA2407208C (en) * 2000-04-28 2010-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing optically active sulfoxide derivative
KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2008-11-21 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 결정의 제조방법
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
WO2002012225A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications
HU229356B1 (en) * 2000-12-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
JP2004536049A (ja) * 2001-04-13 2004-12-02 アプシンターム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スルフィンアミドおよびスルホキシドの製造方法
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
ES2286408T3 (es) 2002-03-05 2007-12-01 Astrazeneca Ab Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol.
AU2003262375A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
US7169793B2 (en) 2002-06-27 2007-01-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
ES2534713T3 (es) * 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
US20040235903A1 (en) 2002-10-22 2004-11-25 Khanna Mahavir Singh Amorphous form of esomeprazole salts
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7301030B2 (en) * 2002-12-06 2007-11-27 Nycomed Gmbh Process for preparing (S)-pantoprazole
NZ540815A (en) * 2002-12-06 2008-03-28 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
AR046245A1 (es) * 2002-12-16 2005-11-30 Ranbaxy Lab Ltd Sales de calcio de rabeprazol
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US7507829B2 (en) 2002-12-19 2009-03-24 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
CN1777598A (zh) * 2003-02-28 2006-05-24 兰贝克赛实验室有限公司 S－奥美拉唑的多晶型物
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
FR2852956B1 (fr) * 2003-03-28 2006-08-04 Negma Gild Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
WO2004087702A2 (fr) * 2003-03-28 2004-10-14 Sidem Pharma Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes.
EP1633736A1 (en) * 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
MXPA05013316A (es) 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
AU2003288703A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-24 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
PT1740571E (pt) 2004-04-28 2009-09-02 Hetero Drugs Ltd Processo para preparar compostos de piridinilmetil-1hbenzimidazol na forma enantiomericamente enriquecida ou como enantiómeros únicos
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
BRPI0511515A (pt) * 2004-06-02 2007-12-26 Altana Pharma Ag processo para a preparação de compostos de piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazol
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
KR20130038949A (ko) * 2004-06-24 2013-04-18 아스트라제네카 아베 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정 변형의 제조를 위한 신규한 방법
WO2006001755A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Astrazeneca Ab A new esomeprazole sodium salt crystal modification
FR2876101B1 (fr) * 2004-10-05 2007-03-02 Sidem Pharma Sa Sa Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
WO2006040635A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of substituted sulfoxides
US7592111B2 (en) * 2004-11-05 2009-09-22 Xerox Corporation Imaging member
WO2006099810A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Livzon Pharmaceutical Group Inc. Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof
CN101098867B (zh) * 2005-03-25 2010-08-11 丽珠医药集团股份有限公司 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途
KR20080007508A (ko) * 2005-05-06 2008-01-21 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물
WO2006131338A2 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline solvate of omeprazole sodium
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
CN101321746A (zh) * 2005-12-05 2008-12-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备艾美拉唑非盐形式的新方法
DE102005061720B3 (de) * 2005-12-22 2006-10-19 Ratiopharm Gmbh Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
WO2007074099A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Unión Químico Farmacéutica, S.A. A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole
CN1810803B (zh) * 2006-02-17 2010-11-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) * 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
MY148301A (en) 2006-07-05 2013-03-29 Lupin Ltd Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
US8173818B2 (en) 2006-08-08 2012-05-08 Jubilant Organosys Limited Process for producing sulphoxide compounds
US20110009624A9 (en) 2006-10-13 2011-01-13 Masato Ueda Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
NZ579136A (en) 2007-02-21 2012-05-25 Cipla Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
WO2008149204A1 (en) * 2007-06-07 2008-12-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
US20100210848A1 (en) * 2007-10-03 2010-08-19 Ipca Laboratories Ltd. Process for optically active sulfoxide compounds
WO2009047775A2 (en) 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
JP5629581B2 (ja) 2007-10-12 2014-11-19 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
CN101492459B (zh) * 2008-01-25 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
UA103189C2 (ru) 2008-03-10 2013-09-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма бензимидазольного соединения
EP2265605A4 (en) * 2008-03-18 2011-08-03 Reddys Lab Ltd Dr METHOD OF MANUFACTURING DEXLANSOPRAZOLE AND POLYMORPHIDE THEREOF
CN101538264A (zh) * 2008-03-19 2009-09-23 中国科学院成都有机化学有限公司 手性亚砜类化合物的制备新方法
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
US20100113527A1 (en) * 2008-09-30 2010-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
IT1391776B1 (it) 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
CZ200990A3 (cs) * 2009-02-16 2010-08-25 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
CZ2009172A3 (cs) * 2009-03-17 2010-09-29 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
EP2438057A4 (en) * 2009-06-02 2013-12-25 Sun Pharmaceutical Ind Ltd PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS
IT1395118B1 (it) 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011092665A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
EP2585450A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Cilpa Limited Salts and polymorphs of dexrabeprazole
CN101914090B (zh) * 2010-08-13 2013-03-20 埃斯特维华义制药有限公司 左旋奥美拉唑的制备方法
CN102558150B (zh) * 2010-12-31 2014-03-12 正大天晴药业集团股份有限公司 取代亚砜化合物的合成方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN102977076A (zh) * 2011-09-02 2013-03-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN102329302A (zh) * 2011-10-22 2012-01-25 刘强 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法
CN102408412A (zh) * 2011-10-25 2012-04-11 广东华南药业集团有限公司 高对映体选择性制备（s）- 奥美拉唑的方法
CN102432412A (zh) * 2011-10-28 2012-05-02 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法
KR101300950B1 (ko) * 2011-10-31 2013-08-27 르노삼성자동차 주식회사 전기자동차의 공기 흡입 장치
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
CN102633776B (zh) * 2012-03-28 2014-06-18 中山市仁合药业有限公司 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法
CN102659763B (zh) * 2012-04-27 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法
CN103044402B (zh) * 2012-12-31 2015-01-14 康普药业股份有限公司 埃索美拉唑钠合成生产方法
CN103113351B (zh) * 2013-03-08 2015-01-21 苏州特瑞药业有限公司 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
CN104177336A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
EP3239146A4 (en) * 2014-12-26 2018-05-30 The University of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
CN104610226A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
EP3064495B1 (en) 2015-03-06 2016-12-14 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole
CN105218392B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105218391B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105968097B (zh) * 2016-05-17 2019-05-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 左旋泮托拉唑的工业化生产方法
CN106083818A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106366070B (zh) * 2016-08-10 2019-06-11 上海万巷制药有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106632249A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法
CN106632248A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺
CN106866630B (zh) * 2017-04-01 2018-08-07 上海华源医药科技发展有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN110746428A (zh) * 2019-10-29 2020-02-04 株洲千金药业股份有限公司 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法
CN110698482A (zh) * 2019-10-29 2020-01-17 株洲千金药业股份有限公司 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法
CN113845510A (zh) * 2020-06-27 2021-12-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种埃索美拉唑的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution

Also Published As

Publication number Publication date
SK284059B6 (sk) 2004-09-08
HUT76642A (en) 1997-10-28
YU47695A (sh) 1998-07-10
DZ1911A1 (fr) 2002-02-17
AU2994895A (en) 1996-02-16
NO970153D0 (no) 1997-01-14
NO970153L (no) 1997-01-14
FI117830B (fi) 2007-03-15
SA95160294B1 (ar) 2006-07-31
RU2157806C2 (ru) 2000-10-20
HRP950401A2 (en) 1997-10-31
EP0773940A1 (en) 1997-05-21
NZ289959A (en) 1998-01-26
CN1070489C (zh) 2001-09-05
EP0773940B1 (en) 2003-06-04
CZ297987B6 (cs) 2007-05-16
HK1008331A1 (en) 1999-05-07
PL318165A1 (en) 1997-05-26
JPH10504290A (ja) 1998-04-28
ES2199998T5 (es) 2011-03-16
CA2193994A1 (en) 1996-02-01
DE69530987T3 (de) 2011-07-07
MX9700358A (es) 1997-04-30
UA47409C2 (uk) 2002-07-15
EE03354B1 (et) 2001-02-15
TR199500861A2 (tr) 1996-06-21
SE9402510D0 (sv) 1994-07-15
DK0773940T3 (da) 2003-09-15
HU226361B1 (en) 2008-09-29
CN1157614A (zh) 1997-08-20
IS4406A (is) 1996-12-27
AU688074B2 (en) 1998-03-05
FI970102A (fi) 1997-01-10
PL186342B1 (pl) 2003-12-31
DE69530987D1 (de) 2003-07-10
ZA955724B (en) 1996-01-15
SI0773940T2 (sl) 2011-02-28
EG24534A (en) 2009-08-30
SE9402510L (sv) 1996-01-16
US5948789A (en) 1999-09-07
BR9508292A (pt) 1997-12-23
AR003443A1 (es) 1998-08-05
TNSN95081A1 (fr) 1996-02-06
EP0773940B2 (en) 2010-11-17
KR100356252B1 (ko) 2002-11-18
MA23611A1 (fr) 1996-04-01
MY113180A (en) 2001-12-31
JP3795917B2 (ja) 2006-07-12
CA2193994C (en) 2005-05-03
DE69530987T2 (de) 2004-05-19
YU49475B (sh) 2006-05-25
SE504459C2 (sv) 1997-02-17
WO1996002535A8 (en) 1999-12-23
KR970704731A (ko) 1997-09-06
WO1996002535A1 (en) 1996-02-01
IS1772B (is) 2001-06-01
SK4897A3 (en) 1997-08-06
CZ6497A3 (en) 1997-06-11
IL114477A (en) 2001-07-24
FI970102A0 (fi) 1997-01-10
PT773940E (pt) 2003-10-31
HRP950401B1 (en) 2004-04-30
FI117672B (fi) 2007-01-15
IL114477A0 (en) 1995-11-27
TW372971B (en) 1999-11-01
ES2199998T3 (es) 2004-03-01
ATE242233T1 (de) 2003-06-15
SI0773940T1 (en) 2004-02-29
DK0773940T4 (da) 2011-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312101B1 (no) Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser
EP0836601B1 (en) A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives
US20050288334A1 (en) Process for preparing optically pure active compounds
CA2553877C (en) Compounds useful for the synthesis of s- and r-omeprazole and a process for their preparation
MXPA98000160A (en) A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired