CZ295430B6

CZ295430B6 - Způsob optického čištění enantiomerně obohacených přípravků

Info

Publication number: CZ295430B6
Application number: CZ19974211A
Authority: CZ
Inventors: Unge Sverker Von
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 2005-08-17
Also published as: DK0836601T3; IL122811A; JP4195507B2; RS49826B; UA49838C2; EP1498416A1; IS2666B; SK179397A3; EE03444B1; JPH11508590A; CZ421197A3; HK1010193A1; TW444010B; HUP9901717A2; HRP960232A2; IS4638A; CN1098261C; YU37696A; SI0836601T1; EP0836601B1

Abstract

Způsob optického čištění enantiomerně obohacených přípravků, které sestávají ze dvou enantiomerů majících optickou čistotu 20 nebo více % enantiomerního přebytku ve prospěch jednoho z nich, jednoho z benzimidazolových derivátů vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie, spočívá v tom, že zmíněný enantiomerně obohacený přípravek sloučeniny některého ze vzorců Ia až Ie se zpracuje ve prospěch buď jeho (+)-, nebo (-)-enantiomeru s organickým rozpouštědlem vybraným z ketonů, esterů, alkoholů, nitrilů, uhlovodíků, etherů a amidů, ze kterého se racemát této sloučeniny selektivně sráží; vysrážený racemát se odfiltruje a odstraněním rozpouštědla se získá jediný enantiomer se zvýšenou optickou čistotou.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu optického čistění enantiomerně obohacených přípravků, které sestávají ze dvou enantiomerů majících optickou čistotu 20 nebo více enantiomemího přebytku ve prospěch jednoho z nich, jednoho z benzimidazolových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Je známo velké množství patentů a zveřejněných patentových přihlášek popisujících různé substituované 2-(pyridylmethylsulfínyl)-lH-benzimidazoly a strukturně příbuzné sulfoxidy. Tato skupina sloučenin má vlastnosti umožňující využití těchto sloučenin jako inhibitorů sekrece žaludečních kyselin (žaludeční šťávy). Například sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl“2“pyridyl)methyl]sufínyl]-lH-benzimidazol mající generický název omeprazol a její terapeuticky účinné soli jsou popsány v EP 5129. Omeprazol a jeho alkalické soli jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční šťávy a jsou vhodnými antiulcerózními prostředky. Dalšími sloučeninami účinnými jako inhibitor sekrece žaludeční šťávy jsou 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazol s generickým názvem lansoprazol, popsaný v EP-A1-174 726, 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-lHbenzimidazol s generickým názvem pariprazol, popsaný v EP 288 956, 2-[[2-(N-izobutyl-Nmethylamino)benzyl]sulfínyl]-ÍH-benzimidazol s generickým názvem leminoprazol, popsaný v GB 2 163 747 a 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklopenta[b]pyrid-9-yl]sulfínyl]lH-benzimidazol popsaný v EP 424 999.

Z uvedených sloučenin mají omeprazol, lansoprazol, pariprazol a leminoprazol stereogenní centrum na atomu síry a existují tedy jako dva stereoizomery (enantiomery). Sloučenina, 2—[(4— methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid-9-yl)sulfínyl]-lH-benzimidazol má dvě stereogenní centra z nichž jedno je na methinovém atomu uhlíku sousedícím s atomem síry a druhé na atomu síry. Tato sloučenina tedy existuje ve formě čtyř stereoizomerů (dvou párů enantiomerů). I když 2-(pyridyl-methylsulfmyl)-lH-benzimidazolová skupina chirálních sulfoxidů je ve vědecké literatuře popisována již od konce sedmdesátých let, dosud není uveden žádný účinný asymetrický způsob syntézy jejich jednotlivých enantiomerů. Jednotlivé enantiomery farmakologicky účinných sloučenin vzbudily v posledních letech pozornost díky svým zlepšeným farmakokinetickým a biologickým vlastnostem. Existuje tedy potřeba způsobu použitelného v průmyslovém měřítku pro výrobu jednotlivých enantiomerů omeprazolu a dalších, opticky čistých analogů omeprazolu. Obecně se asymetrickými způsoby přípravy chirálních sulfoxidů získají opticky aktivní sulfoxidy spíše v enantiomerně obohacené formě než ve formě jednotlivých, čistých enantiomerů, pokud těmito způsoby nejsou enzymatické transformace nebo štěpící způsoby. Existuje tedy potřeba způsobu použitelného v průmyslovém měřítku pro zvýšení optické čistoty enantiomerně obohacených přípravků obsahujících opticky aktivní omeprazol a další opticky aktivní analogy omeprazolu.

Způsoby štěpení různě substituovaných 2-(2-pyridinylmethylsulfínyl)-lH-benzimidazolů jsou již v oboru známy. Takové způsoby jsou například popsány v DE 4035455 a WO 94/27988. Tyto způsoby zahrnují reakční stupně, při kterých se syntetizuje z racemátu odpovídajícím způsobem substituovaných 2-(2-pyridylmethylsulfmyl)-lH-benzimidazolů diastereomemí směs. Tyto diastereomery se pak oddělí a nakonec se diastereomer převede na opticky čistý sulfoxid v hydrolytickém stupni. Tyto štěpící způsoby zahrnující diastereomemí meziprodukty však mají přinejmenším tři základní nevýhody, a to:

-1 CZ 295430 B6

1) Substituovaný 2-(2-pyridylmethylsulfínyl)-lH-benzimidazol, jako racemický meziprodukt musí být dále zpracován v kopulačních reakčních stupních a až potom se získají jednotlivé enantiomery.

2) Štěpící proces zahrnuje komplikované separační stupně.

3) Při odstraňování nežádoucího stereoizomeru ve formě opačného diastereomeru dochází k velkým ztrátám vysoce čisté sloučeniny.

Dále, v oboru je například známá enantioselektivní syntéza derivátu 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-lH-benzimidazolu, totiž jednotlivých enantiomerů sulfoxidové sloučeniny, (5,7-dihydro2-[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-5,5,7,7-tetramethylideno-[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-onu), viz Euro.J.Biochem. 166 (1987) 453-459. Tento způsob je založen na enantioselektivní oxidaci prochirálního sulfidu na uvedený sulfoxid. Surový sulfoxidový produkt vykazující enatiomemí přebytek (e.e) asi 30 % lze přečistit na opticky čistý sulfoxid [(e.e.) > 95 %] několika krystalizačními stupni. Nicméně nejsou uvedeny výtěžky a počet krystalizačních stupňů. Takto navržený krystalizační způsob není vhodný pro typ sloučenin odpovídajících sloučeninám Ia-Ie podle přihlášky vynálezu.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout nový způsob zvýšení optické čistoty (enantiomemího přebytku e.e) u enantiomemě obohacených přípravků obsahujících omeprazol, lansoprazol, pariprazol, leminoprazol a 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid-9-yl)sulfínyl]-lH-benzimidazol. Překvapivě se racemáty těchto sloučenin velmi selektivně srážejí z rozpouštědla za získání jednotlivých enantiomerů se zvýšenou optickou čistotou.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy způsob optického čištění enantiomemě obohacených přípravků, které sestávají ze dvou enantiomerů majících optickou čistotu 20 nebo více % enantiomemího přebytku ve prospěch jednoho z nich, jednoho z benzimidazolových derivátů vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie

-2CZ 295430 B6

-3CZ 295430 B6

který spočívá v tom, že zahrnuje tyto kroky:

- výše zmíněný enantiomemě obohacený přípravek sloučeniny některého ze vzorců Ia až Ie se zpracuje ve prospěch buď jeho (+)-, nebo (-)-enantiomeru s organickým rozpouštědlem vybraným z ketonů, esterů, alkoholů, nitrilů, uhlovodíků, etherů a amidů, ze kterého se racemát této sloučeniny selektivně sráží,

- vysrážený racemát se odfiltruje a

- odstraněním rozpouštědla se získá jediný enantiomer se zvýšenou optickou čistotou.

Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu a osvětlují se některé aspekty tohoto vynálezu.

Způsob podle vynálezu je charakterizován zpracováním enantiomemě obohaceného přípravku opticky aktivního omeprazolu vzorce Ia

nebo opticky aktivního lansoprazolu vzorce Ib

nebo opticky aktivního pariprazolu vzorce Ic

-4CZ 295430 B6

HgCHgCHgOCHg

nebo opticky aktivního leminoprazolu vzorce Id

nebo opticky aktivního 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazolu vzorce Ie

s rozpouštědlem, ze kterého se selektivně sráží racemát. Vysrážený benzimidazolový derivát ve formě racemátu nebo ve formě racemátu s malým množstvím požadovaného enantiomeru se odfiltruje a odstraněním rozpouštědla z filtrátu se získá jeden izomer derivátu benzimidazolu, buď j ako j eho (-)-enantiomer, nebo j ako j eho (+)-enantiomer s výrazně zvýšenou optickou čistotou. Rozpouštědlo se výhodně odstraní odpařením. Substituovaný 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)lH-benzimidazol určený ke zpracování tímto způsobem je výhodně omeprazol.

Srážení se provádí v protickém nebo neprotickém rozpouštědle. Rozpouštědlo umožňuje krystalizaci a je nutné pro separaci. Výběr rozpouštědla, ze kterého se racemát vysráží není při tomto způsobu nezbytný. Výhodné rozpouštědlo je organické rozpouštědlo. Vhodné organické rozpouštědlo může být keton jako aceton nebo 2-butanon, nebo ester jako ethylacetát, nebo alkohol jako ethanol, nebo nitril jako acetonitril, nebo uhlovodík jako toluen. Toto rozpouštědlo také může být ether, amid nebo nějaké jiné organické rozpouštědlo, ze kterého lze selektivně srážet racemát sloučenin Ia-Ie. Toto rozpouštědlo může také být směs různých organických rozpouštědel nebo směs vody a organických rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je jedno ze skupiny zahrnující aceton, toluen nebo acetonitril.

-5CZ 295430 B6

Teplota není v postupu podle vynálezu důležitá. Nicméně, jestliže je teplota příliš vysoká, zvyšuje se rozpustnost, snižuje se selektivita a sloučenina se rozkládá. Proto je výhodná teplota místnosti, ale vhodné jsou i teploty nižší než je teplota místnosti.

Výhodným rysem způsobu podle vynálezu je, že racemáty sloučenin podle vzorců Ia-Ie překvapivě velmi selektivně krystalizují z organického rozpouštědla. Z matečného roztoku (filtrátu) se získá (-)-enantiomer nebo (+)-enantiomer uvedených sloučenin s výrazným zvýšením enantiomerního přebytku, a to i po pouze jedné krystalizaci racemátu. Proto je tento způsob vysoce efektivní. Z toho rovněž vyplývá, že jednotlivé enantiomery lze získat s velmi vysokým enantiomemím přebytkem i opticky nečistých přípravků. To znamená, že pro asymetrické syntézy uvedených opticky aktivních sloučenin není nezbytná vysoká enantioselektivita, například použití asymetrické oxidace odpovídajícího prachirálního sulfidu. Při výběru nejvhodnějších způsobů asymetrických syntéz pro získání sloučenin podle vzorců Ia-Ie lze tedy brát v úvahu širší rozsah syntetických způsobů. Při výběru způsobu syntézy mohou tedy být důležitými faktory například chemický výtěžek, cena chemikálií, doba reakce a stupeň nebezpečnosti použitých chemikálií ve srovnání s enantioselektivitou.

Vynález je podrobněji objasněn následujícími příklady 1-16. Provedení podle vynálezu společně s asymetrickými syntézami je uvedeno v příkladech 7-9.

Příklady provedení vynálezu

Hodnota enantiomemího přebytku v každém níže uvedeném příkladu udává relativní množství každého enantiomerů. Tato hodnota je definována jako rozdíl mezi relativním procentuálním obsahem obou enantiomerů. Tedy je-li například procentuální obsah (-)~enantiomeru sulfoxidu 97,5 % a procentuální obsah (+)-enantiomeru 2,5 %, je enantiomemí přebytek (-)-enantiomeru 95 %.

Enantiomemí složení každého sulfoxidu se stanoví chirální HPLC buď na koloně Chiralpak AD Column, nebo Chiral AGP Column za následujících podmínek:

Sloučenina vzorce la

Kolona

Eluční činidlo

Průtok

Nástřik

Vlnová délka

Retenční čas pro (-)-enantiomer

Retenční čas pro (+)-enantiomer

Sloučenina vzorce lb

Kolona

Eluční činidlo

Průtok

Nástřik

Vlnová délka

Retenční čas pro (+)-enantiomer Retenční čas pro (-)-enantiomer

Chiralpak AD 50x4,6 mm izo-hexan (100 ml), ethanol (100 ml), kyselina octová (10 μΐ)

0,5 ml/min μΐ

302 nm

4,0 min

5,8 min

Chiral AGP 100x4,0 mm tlumivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0),

I = 0,0025 (500 ml) a acetonitril (70 ml)

0,5 ml/min μΐ

210 nm

6.2 min

7.2 min

-6CZ 295430 B6

Sloučenina vzorce Ic

Kolona Eluční činidlo	Chiral AGP 100x4,0 mm tlumivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0), 1=0,0025 (430 ml) a acetonitril (70 ml)
Průtok Nástřik Vlnová délka Retenční čas pro (+)-enantiomer Retenční čas pro (-)-enantiomer	0,5 ml/min 20 μΐ 210 nm 4,1 min 6,8 min

Sloučenina vzorce Id

Kolona Eluční činidlo Průtok Nástřik Vlnová délka Retenční čas pro (-)-enantiomer Retenční čas pro (+)-enantiomer

Chiralpak AD 50x4,6 mm izo-hexan (200 ml) a ethanol (10 ml) 0,5 ml/min 50 μΐ 285 nm 9,0 min 9,8 min

Sloučenina vzorce Ie

Kolona Eluční činidlo Průtok Nástřik Vlnová délka

Chiralpak AD 50x4,6 mm izo-hexan (150 ml) a 2-propanol (50 ml) 0,4 ml/min 50 μΐ 285 nm

Retenční čas pro (-)-enantiomer diastereomeru A 6,9 min

Retenční čas pro (+)-enantiomer diastereomeru A 8,1 min

Retenční čas pro (+)-enantiomer diastereomeru B 8,8 min

Retenční čas pro (-)-enantiomer diastereomeru B 11,0 min

První diastereomer sloučeniny (Ie) eluovaný na normální fázi (achirální silikagel, viz níže) je označen jako diastereomer A a druhý jako diastereomer B.

Příklad 1

Zvýšení optické čistoty (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 60 % e.e. na 98,4 % e.e.

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu (60 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po 30 minutách v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,2 g (-)- enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 98,4% e.e.

Příklad 2

Zvýšení optické čistoty (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 20 % e.e. na 91,4 % e.e.

-7CZ 295430 B6

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (20 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml 2-butanonu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po jedné hodině v chladničce se bílá, pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 0,48 g (-)- enantiomerů omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 91,4 % e.e.

Příklad 3

Zvýšení optické čistoty (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 50 % e.e. na 97,3 % e.e.

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu (50 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml acetonu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,0 g (-)-enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 97,3 % e.e.

Příklad 4

Zvýšení optické čistoty (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia) z 80 % e.e. na 95,4 % e.e.

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (80 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml ethylacetátu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,7 g (+)-enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 95,4 % e.e.

Příklad 5

Zvýšení optické čistoty (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia) z 40 % e.e. na 88,7 % e.e.

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (40 % e.e. ve prospěch (~)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml ethanolu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,0 g (+)-enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 88,7 % e.e.

Příklad 6

Zvýšení optické čistoty (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)—(Ia) z 30 % e.e. na 97,0 % e.e.

2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzímidazolu (30 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml toluenu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemát a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 0,62 g (+)-enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 97,0% e.e.

-8CZ 295430 B6

Příklad 7

Asymetrická syntéza a následné optické čištění (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia).

Směs 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu (0,47 g, 1,46 mmol), (3’S,2R)-(-)(3,3-dichlorkafroyl)oxaziridinu (0,55 g, 1,46 mmol), triethylaminu (0,07 ml, 0,5 mmol) a 20 ml chloridu uhličitého se míchá 96 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu (25 mí). Tato směs se extrahuje dvěma podíly vodného roztoku hydroxidu sodného (0,1 M, 15 ml). Spojené vodné roztoky se zneutralizují vodným roztokem chloridu amonného za přítomnosti methylenchloridu. Fáze se rozdělí a vodný roztok se extrahuje dvěma podíly methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní. Zbytek (200 mg, 40 % e.e.) se rozpustí v 2-butanonu (3 ml) a vytvořená pevná látka se odfiltruje. Odpařením rozpouštědla se pak získá 0,11 g (22 titulní sloučeniny o optické čistotě 94 % e.e.

Příklad 8

Asymetrická syntéza a následné optické čištění (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia).

1,6 kg (5,0 mol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 5,0 1 ethylacetátu. K tomuto roztoku se přidá 31 ml (1,7 mol) vody. K této směsi se při teplotě místnosti přidá 856 ml (5,0 mol) (-)-diethyl-D-vinanu, 744 ml (2,5 mol) izopropoxidu titanu (IV) a 435 ml (2,5 mol) diizopropylethylaminu. Potom se při 30 °C přidá 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu. Po jedné hodině míchání při 30 °C reakce úplně proběhne. Chirální a achirální chromatografícká analýza prokazuje, že směs obsahuje 71,4 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e.e.) 72,9 %. Tato směs se ochladí na 10 °C a po přídavku 1,71 izooktanu se produkt extrahuje třemi podíly vodného roztoku amoniaku (12 %) o celkovém objemu 10 1. Spojené vodné fáze se zneutralizují přídavkem 1,5 1 koncentrované kyseliny octové za přítomnosti ethylacetátu (3 1). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (31). Ze spojených organických roztoků se odstraní rozpouštědlo a ke konci odpařování se k usnadnění odstranění rozpouštědla přidá acetonitril (1,5 1). Přidá se aceton (2,5 1), aby se vysrážel racemát omeprazolu, který se pak odfiltruje (254 g). HPLC analýza (achirální a chirální kolony) filtrátu prokazuje, že tento roztok obsahuje 88 % sulfoxidu o optické čistotě 96,3 % e.e. a optická čistota tedy byla zlepšena ze 72,9 % e.e. na 96,3 % e.e. jedním vysrážením racemického omeprazolu. Dále analýza obsahu (HPLC) filtrátu prokazuje výtěžek 0,8 kg (46 %). Tento (-)-enantiomer 5methoxy-2-[ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinylj-1 H-benzimidazolu se neizoluje ve své neutrální formě, ale zpracuje se dále na odpovídající sodnou sůl.

Příklad 9

Asymetrická syntéza a následné optické čištění (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia).

1,6 kg (5,0 mol) 5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 7,5 1 ethylacetátu. K tomuto roztoku se přidá 31 ml (1,7 mol) vody. K této směsi se při teplotě místnosti přidá 856 ml (5,0 mol) (+)-diethyl-L-vinanu, 744 ml (2,5 mol) izopropoxidu titanu (IV) a 436 ml (2,5 mol) diizopropylethylaminu. Potom se při 30 °C přidá 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu. Po jedné hodině míchání při 30 °C reakce úplně proběhne. Chirální a achirální chromatografícká analýza prokazuje, že směs obsahuje 75 % sulfoxidu s enantiomemím přebytkem (e.e.) 80 %. Tato směs se ochladí na 10 °C a po přídavku 1,51 izooktanu a ethylacetátu (0,5 1) se produkt extrahuje třemi podíly vodného roztoku

-9CZ 295430 B6 amoniaku (12 %) o celkovém objemu 14 1. Spojené vodné fáze se zneutralizují přídavkem 1,5 1 koncentrované kyseliny octové za přítomnosti ethylacetátu (4 1). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (4 1). Ze spojených organických roztoků se odstraní rozpouštědlo. Přidá se aceton (3,0 1), aby se vysrážel racemát omeprazolu, který se pak odfiltruje. HPLC analýza (achirální a chirální kolony) filtrátu prokazuje, že tento roztok obsahuje 90 % sulfoxidu o optické čistotě 95 % e.e. a optická čistota tedy byla zlepšena z 80 % e.e. na 95 % e.e. jedním vysrážením racemického omeprazolu. Dále analýza obsahu (HPLC) filtrátu prokazuje výtěžek 1,0 kg (58 %). Tento (+)-enantiomer 5-methoxy-2-[ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]lH-benzimidazolu se neizoluje ve své neutrální formě, ale zpracuje se dále na odpovídající sodnou sůl.

Výchozí látky ve formě enantiomemě obohacených přípravků pro optické čištění některé ze sloučenin podle vzorců Ib, Ic, Id, nebo Ie se připraví postupy uvedenými v příkladech 8 a 9.

Příklad 10

Zvýšení optické čistot dvou stereoizomemích 2-[4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta [b]pyrid-9-yl]-lH-benzoimidazolů (Ie).

V dále uvedeném příkladu se diastereomer, který se eluuje první na normální pevné fázi (silikagel) označuje diastereomer A a druhý v pořadí eluce jako diastereomer B. Stereoizomemí složení titulní sloučeniny v surové směsi ve formě sirupu (0,25 g) je následující: poměr diastoreomerů je 4 : 3 ve prospěch diastereomeru A. Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomeru A je 76 % e.e. a optická čistota (+)-diastereomeru B je 68 % e.e.

Separace diastereomerů. Separace těchto dvou diastereomerů se provede chromatografíí (methanol-methylenchlorid 0-5%). Tímto způsobem se získá (-)-enantiomer diastereomeru A o optické čistotě 77 % e.e. ve formě sirupu (0,145 g). Rovněž se získá (+)-enantiomer diastereomeru B o optické čistotě 68 % e.e. ve formě sirupu (0,085 g), nicméně diastereomer B je kontaminován asi 10 % diastereomeru A.

Optické čištění. Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomeru A se zvýší přídavkem asi 2 ml acetonitrilu k enantiomemě obohacenému přípravku diastereomeru A (0,145 g). Míchá se přes noc a potom se vytvořená sraženina (většinou racemický diastereomer A) odfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě. Tímto způsobem se získá 85 mg (-)-enantiomeru diastereomeru A ve formě sirupu a optické čistotě 88 % e.e. Podobným způsobem se zvýší optická čistota (+)-enantiomeru diastereomeru Β. K enantiomemě obohacenému přípravku diastereomeru B (0,085 g) se přidá acetonitril (2 ml), potom se směs míchá přes noc a pak se vzniklá sraženina odfiltruje. Z filtrátu se získá 0,050 g (+)-enantiomeru diastereomeru B o optické čistotě 95 % e.e.

Příklad 11

Zvýšení optické čistoty (-)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoreťhoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu (—)—(Ib)

1,2 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomemím přebytku (e.e.) 55 % se zpracuje s acetonitrilem (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Odpařením filtrátu se získá olej se zvýšenou optickou čistotou. Dvojím opakováním tohoto postupu se získá 0,63 g požadované sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 99,5 % e.e.

-10CZ 295430 B6

Příklad 12

Zvýšení optické čistoty (-)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu (+)-(Ib)

0,85 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomemím přebytku (e.e.) 46 % se zpracuje s acetonitrilem (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Odpařením filtrátu se získá olej se zvýšenou optickou čistotou. Dvojím opakováním tohoto postupu se získá 0,31 g požadované sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 99,6 % e.e.

Příklad 13

Zvýšení optické čistoty (-)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu, (—)—(Ic)

1.62 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomemím přebytku (e.e.) 90 % se zpracuje s acetonitrilem (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu se získá

1,36 g titulní sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 91,5 % e.e.

Příklad 14

Zvýšení optické čistoty (+)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu, (+)-(Ic)

1.63 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomemím přebytku (e.e.) 91 % se zpracuje s acetonitrilem (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu se získá 1,1 g titulní sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 96,0 % e.e.

Příklad 15

Zvýšení optické čistoty (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazolu B(M)

1,6 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomemím přebytku (e.e.) 92 % se zpracuje s malým množstvím acetonitrilu, aby se zvýšila optická čistota. Vytvořená sraženina se odstraní filtrací. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě a získá se tak 1,2 g požadované sloučeniny ve formě oleje. Optická čistota tohoto produktu je podle chirální HPLC 96 % e.e.

Příklad 16

Zvýšení optické čistoty (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazolu (+)(Id)

3,0 g surové směsi titulní sloučeniny (91 % e.e) kontaminované malým množstvím diethyl-Dvinanu se rozpustí ve 40 ml směsi ethylacetátu a hexanu (10 % EtOAc). Vytvořená sraženina (140 mg) se odstraní filtrací. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě a zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci (silikagel, EtOAc/hexan 15 : 85). Získá se tak 0,95 g titulní sloučeniny, jejíž optická čistota je podle chirální HPLC 96 % e.e.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob optického čistění enantiomemě obohacených přípravků, které sestávají ze dvou enantiomerů majících optickou čistotu 20 nebo více % enantiomerního přebytku ve prospěch jednoho z nich, jednoho z benzimidazolových derivátů vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie

-12CZ 295430 B6 vyznačující se t í m , že zahrnuje tyto kroky:

1) výše zmíněný enantiomemě obohacený přípravek sloučeniny některého ze vzorců Ia až Ie se zpracuje ve prospěch buď jeho (+)-, nebo (~)~enantiomeru, s organickým rozpouštědlem vybraným z ketonů, esterů, alkoholů, nitrilů, uhlovodíků, etherů a amidů, ze kterého se racemát této sloučeniny selektivně sráží,
2) vysrážený racemát se odfiltruje a
3) odstraněním rozpouštědla se získá jediný enantiomer se zvýšenou optickou čistotou.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zvýší optická čistota (-)enantiomerů sloučeniny vzorce Ia.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zvýší optická čistota (+)enantiomerů sloučeniny vzorce Ia.

4. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í ním.

t i m , že se rozpouštědlo odstraní odpařová5. Způsob podle nároku 1,vyznačující vek rozpouští v organickém rozpouštědle.

t í m , že se enantiomemě obohacený přípra6. Způsob podle nároku 1,vyznačující vek zpracuje se směsí organických rozpouštědel.

t í m , že se enantiomemě obohacený přípra7. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se vek rozpouští ve směsi vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel.

t í m, že se enantiomemě obohacený přípra-13CZ 295430 B6

8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že směs vody a jednoho nebo více organických rozpouštědel obsahuje méně než 50 % vody.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že organickým rozpouštědlem je aceton, acetonitril nebo toluen.

10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyljmethyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazolu.

11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu.

12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačuj ící se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (-)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyljmethyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazolu.

13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se tí m, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (+)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazolu.

14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (-)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyljmethyl] sulfinylj-l H-benzimidazolu.

15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (+)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyljmethyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazolu.

16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyljbenzimidazolu.

17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (+)-2-[2-(N-izobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyljbenzimidazolu.

18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (-)-2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazolu.

19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se použije odpovídající výchozí látka pro přípravu (+)-2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazolu.