SK284780B6 - Spôsob optického čistenia enantiomérne obohatených derivátov benzimidazolu - Google Patents
Spôsob optického čistenia enantiomérne obohatených derivátov benzimidazolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK284780B6 SK284780B6 SK1793-97A SK179397A SK284780B6 SK 284780 B6 SK284780 B6 SK 284780B6 SK 179397 A SK179397 A SK 179397A SK 284780 B6 SK284780 B6 SK 284780B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzimidazole
- methyl
- process according
- methoxy
- sulfinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob optického čistenia jednotlivých enantiomérov niektorých derivátov 2-sulfinyl-1H-benzimidazolu a ďalšieho štruktúrne príbuzného sulfoxidu z ich enantiomérne obohatených prípravkov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu optického čistenia enantioméme obohatených prípravkov niektorých derivátov 2-(pyridylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolu, rovnako ako ďalšieho štruktúrne príbuzného sulfoxidu.
Doterajší stav techniky
Je známe veľké množstvo patentov a patentových prihlášok uvádzajúcich rôzne substituované 2-(pyridylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoly a štruktúrne príbuzné sulfoxidy. Táto skupina zlúčenín má vlastnosti umožňujúce využitie týchto zlúčenín ako inhibítorov sekrécie žalúdočnej šťavy. Napríklad zlúčenina (5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]-sulfinyl-lH-benzimidazol], ktorý má generický názov omeprazol a jej terapeuticky prijateľná soľ, sú opísané v EP 5129. Omeprazol a jeho alkalické soli sú účinnými inhibítormi sekrécie žalúdočnej šťavy a sú vhodnými antiulceróznymi prostriedkami. Ďalšími zlúčeninami účinnými ako inhibítory sekrécie žalúdočnej šťavy sú 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl]-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol s generickým názvom lansoprazol, opísaný v EP-A1-174 726; 2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinylj-1 H-benzimidazol s generickým názvom pariprazol, opísaný v EP 268 956; 2-[[2-(N-izobutyl-N-metylamino)benzyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol s generickým názvom leminoprazol, opísaný v GB 2 163 747 a 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohcpta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-l H-benzimidazol opísaný v EP 434 999.
Z uvedených zlúčenín majú omeprazol, lansoprazol, pariprazol a leminoprazol stereogénne centrum na atóme síry a existujú teda ako dva stereoizoméry (enantioméry). Zlúčenina 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)-sulfinyl]-lH-benzimidazol má dve stereogénne centrá, z ktorých jedno je na metínovom atóme uhlíka susediacom s atómom síry a druhé je na atóme síry. Táto zlúčenina teda existuje vo forme štyroch stereoizomérov (dvoch párov enantiomérov). I keď 2-(pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolová skupina chirálnych sulfoxidov je vo vedeckej literatúre opisovaná už od konca sedemdesiatych rokov, doteraz nie je uvedený žiadny účinný asymetrický spôsob syntézy ich jednotlivých enantiomérov. Jednotlivé enantioméry farmakologicky účinných zlúčenín vzbudili v posledných rokoch pozornosť vďaka svojím zlepšeným farmakokinetickým a biologickým vlastnostiam. Jestvuje teda potreba spôsobu použiteľného v priemyselnom meradle na výrobu jednotlivých enantiomérov omeprazolu a ďalších, opticky čistých analógov omeprazolu. Všeobecne sa asymetrickými spôsobmi prípravy chirálnych sulfídov získajú opticky aktívne sulfoxidy skôr v enantioméme obohatenej forme, ako vo forme jednotlivých čistých enantiomérov, pokiaľ týmito spôsobmi nie sú enzymatické transformácie alebo štiepiace spôsoby. Jestvuje teda potreba spôsobu použiteľného v priemyselnom meradle na zvýšenie optickej čistoty enantiomérne obohatených prípravkov obsahujúcich opticky aktívny omeprazol a ďalšie opticky aktívne analógy omeprazolu.
Spôsoby štiepenia rôzne substituovaných 2-(2-pyridinylmetylsulfmyl)-lH-benzimidazolov sú už v odbore známe. Takéto spôsoby sú napríklad opísané v DE 4 035 455 a WO 94/27988. Tieto spôsoby zahrnujú reakčné stupne, pri ktorých sa syntetizuje z racemátu zodpovedajúcim spôsobom substituovaných 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolov diastereoizoméma zmes. Tieto diastereoizomé ry sa potom oddelia a napokon sa diastereoizomér prevedie na opticky čistý sulfoxid v hydrolytickom stupni. Tieto štiepiace spôsoby zahrnujúce diastereoizoméme medziprodukty však majú prinajmenšom tri základné nevýhody, a to:
1. Substituovaný 2-(2-pyridinylmetylsulfínyl)-lH-benzimidazol, ako racemický medziprodukt sa musí ďalej spracovávať v kopulačných reakčných stupňoch a až potom sa získajú jednotlivé enantioméry.
2. Štiepiaci proces zahrnuje komplikované separačné stupne.
3. Pri odstraňovaní nežiaduceho stereoizoméru vo forme opačného diastereoizoméru dochádza k veľkým stratám vysoko čistej zlúčeniny.
Ďalej v odbore je napríklad známa enantioselektívna syntéza derivátu 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolu, totiž jednotlivých enantiomérov sulfoxidovej zlúčeniny, (5,7-dihydro-2-[[(4-metoxy-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylideno-[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-ónu), pozri Euro. J. Biochem, 166. (1987), 453 až 459. Tento spôsob je založený na enantioselektívnej oxidácii prochirálneho sulfidu na uvedený sulfoxid. Autori uvádzajú, že surový sulfoxidový produkt vykazujúci enantiomémy nadbytok (e. e) asi 30 % je možné prečistiť na opticky čistý sulfoxid [(e. e.) > 95 %] niekoľkými kryštalizačnými stupňami. Autori však neuvádzajú výťažky a počet kryštalizačných stupňov. Takto navrhnutý kryštalizačný spôsob nie je vhodný pre typ zlúčenín zodpovedajúcich zlúčeninám (la) až (Ie) podľa prihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nový spôsob zvýšenia optickej čistoty (enantíomémeho nadbytku e. e.) pri enantioméme obohatených prípravkoch obsahujúcich omeprazol, lansoprazol, pariprazol, leminoprazol a 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-1 H-benzimidazol. Prekvapujúco sa racemáty týchto zlúčenín veľmi selektívne zrážajú z rozpúšťadla za získania jednotlivých enantiomérov so zvýšenou optickou čistotou.
Spôsob podľa vynálezu je charakterizovaný stupňami spracovania enantiomérne obohateného prípravku opticky aktívneho omeprazolu vzorca (la)
alebo opticky aktívneho lansoprazolu vzorca (lb)
alebo opticky aktívneho pariprazolu vzorca (Ic)
(Ιο), alebo opticky aktívneho leminoprazolu vzorca (Id)
(Id), alebo opticky aktívneho 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinylj-1 H-benzimidazolu vzorca (Ie)
s rozpúšťadlom zvoleným z ketónu, esteru, alkoholu, nitrilu, uhľovodíka, éteru a amidu, z ktorého sa selektívne vyzráža racemát. Vyzrážaný benzimidazolový derivát vo forme racemátu alebo vo forme racemátu s malým množstvom požadovaného enantioméru sa odfiltruje a odstránením rozpúšťadla z filtrátu sa získa jeden izomér derivátu benzimidazolu, buď ako jeho (-) enantiomér alebo ako jeho (+) enantiomér s výrazne zvýšenou optickou čistotou. Rozpúšťadlo sa výhodne odstráni odparením. Substituovaný 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol určený na spracovanie týmto spôsobom je výhodne omeprazol.
Zrážanie sa uskutočňuje v protickom alebo neprotickom rozpúšťadle. Rozpúšťadlo umožňuje kryštalizáciu a je potrebné na separáciu. Výber rozpúšťadla, z ktorého sa racemát vyzráža, nie je pri tomto spôsobe nevyhnutný. Výhodným rozpúšťadlom je organické rozpúšťadlo. Vhodným organickým rozpúšťadlom môže byť ketón, ako acetón alebo 2-butanón, alebo ester, etylacetát, alebo alkohol, ako etanol, alebo nitril, ako acetonitril, alebo uhľovodík, ako toluén. Týmto rozpúšťadlom môže byť tiež éter, amid alebo niektoré iné organické rozpúšťadlo, z ktorého sa môže selektívne zrážať racemát zlúčenín (la) až (Ie). Týmto rozpúšťadlom môže byť tiež zmes rôznych organických rozpúšťadiel alebo zmes vody a organických rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom je jedno zo skupiny zahrnujúcej acetón, toluén alebo acetonitril.
Teplota nie je v postupe podľa vynálezu dôležitá, ale napriek tomu, ak je teplota príliš vysoká, zvyšuje sa rozpustnosť, znižuje sa selektivita a zlúčenina sa rozkladá. Preto je výhodná laboratórna teplota, ale vhodné sú i teploty nižšie, ako je laboratórna teplota.
Výhodným rysom spôsobu podľa vynálezu je, že racemáty zlúčenín vzorcov (la) až (Ie) prekvapujúco veľmi selektívne kryštalizujú z organického rozpúšťadla. Z materského roztoku (filtrátu) sa získa (-)-enantiomér alebo (+)-enantiomér uvedených zlúčenín, s výrazným zvýšením enantiomémeho nadbytku, a to i po iba jednej kryštalizácii racemátu. Preto je tento spôsob vysoko efektívny. Z toho taktiež vyplýva, že jednotlivé enantioméry sa môžu získať s veľmi vysokým enantiomémym nadbytkom i opticky ne čistých prípravkov. To znamená, že na asymetrické syntézy uvedených opticky aktívnych zlúčenín nie je nevyhnutná vysoká enantioselektivita, napríklad použitie asymetrickej oxidácie zodpovedajúceho prochirálneho sulfidu. Pri výbere najvhodnejších spôsobov asymetrických syntéz na získanie zlúčenín vzorcov (la) až (Ie) je teda možné brať do úvahy širší rozsah syntetických spôsobov. Pri výbere spôsobu syntézy môžu byť teda dôležitými faktormi napríklad chemický výťažok, cena chemikálií, čas reakcie a stupeň nebezpečnosti použitých chemikálií v porovnaní s enantioselektivitou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Hodnota enantiomémeho nadbytku v každom uvedenom príklade udáva relatívne množstvo každého enantioméru. Táto hodnota je definovaná ako rozdiel medzi relatívnym percentuálnym obsahom oboch enantiomérov. Teda, ak je napríklad percentuálny obsah (-)-enantioméru sulfoxidu 97,5 % a percentuálny obsah (+)-enantioméru
2,5 %, je enantiomémy nadbytok (-)-enantioméru 95 %.
Enantioméme zloženie každého sulfoxidu zo stanovenia chirálnou HPLC buď na kolóne Chiralpak AD Column alebo Chiral AGP Column pri nasledujúcich podmienkach:
Zlúčenina vzorca (la)
Kolóna Elučné činidlo
Prietok
Nástrek Vlnová dĺžka
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm izohexán (100 ml), etanol (100 ml), kyselina octová (10 μΐ)
0,5 ml/min.
μΐ
302 nm
Retenčný čas pre (-)-enantiomér 4,0 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér 5,8 min.
Zlúčenina vzorca (Ib)
Kolóna Chiral AGP 100 x 4,0 mm
Elučné činidlo
Prietok Nástrek Vlnová dĺžka tlmivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0),
I = 0,0025 (500 ml) a acetonitril (70 ml) 0,5 ml/min.
μΐ
210 nm
Retenčný čas pre (-)-enantiomér 6,2 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér 7,2 min.
Zlúčenina vzorca (Ic)
Kolóna Chiral AGP 100 x 4,0 mm
Elučné činidlo
Prietok
Nástrek
Vlnová dĺžka tlmivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0),
I = 0,0025 (430 ml) a acetonitril (70 ml) 0,5 ml/min.
μΐ
210 nm
Retenčný čas pre (-)-enantiomér 4,1 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér 6,8 min.
Zlúčenina vzorca (Id)
Kolóna
Elučné činidlo Prietok Nástrek Vlnová dĺžka
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm izohexán (200 ml) a etanol (10 ml) 0,5 ml/min.
μΐ
285 nm
Retenčný čas pre (-)-enantiomcr 9,0 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér 9,8 min.
Zlúčenina vzorca (Ie)
Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Elučné činidlo izohexán (150 ml) a 2-propanol (50 ml) Prietok 0,4 ml/min.
Nástrek 50 μΐ
Vlnová dĺžka 285 nm
Retenčný čas pre (-)-enantiomér diastereoizoméru A 6,9 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér diastereoizoméru A 8,1 min.
Retenčný čas pre (+)-enantiomér diastereoizoméru B 8,8 min.
Retenčný čas pre (-)-enantiomér diastereoizoméru B 11,0 min.
Prvý diastereoizomér zlúčeniny (Ie) eluovaný na normálnu fázu (achirálny silikagél, pozri nižšie) je označený ako diastereoizomér A a druhý ako diastereoizomér B.
Príklad 1
Zvýšenie optickej čistoty (-)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ia) zo 60 % e. e. na 98,4 % e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (60 % e. e. v prospech (-)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpusti v 20 ml acetonitrilu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po 30 minútach v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 1,2 g (-)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 98,4 % e. e.
Príklad 2
Zvýšenie optickej čistoty (-)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 20 % e. e. na 91,4% e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (20 % e. e. v prospech (-)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpustí v 20 ml 2-butanónu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po jednej hodine v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 0,48 g (-)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 91,4 % e. e.
Príklad 3
Zvýšenie optickej čistoty (-)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 50 % e. e. na 97,3 % e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-
3.5- dimetyl-2-pyridinyl)metyl]suIfinyl]-1 H-benzimidazolu, (50 % e. e. v prospech (-)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpustí v 20 ml acetónu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po jednej hodine v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 1,0 g (-)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 97,3 % e. e.
Príklad 4
Zvýšenie optickej čistoty (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia) z 80 % e. e. na 95,4 % e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-
3.5- dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu, (80 % e. e. v prospech (+)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpustí v 20 ml etylacetátu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po jednej hodine v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 1,7 g (+)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 95,4 % e. e.
Príklad 5
Zvýšenie optickej čistoty (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia) zo 40 % e. e. na 88,7 % e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (40 % e. e. v prospech (+)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpustí v 20 ml etanolu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po jednej hodine v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 1,0 g (+)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 88,7 % e. e.
Príklad 6
Zvýšenie optickej čistoty (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia) z 30 % e. e. na 97,0 % e. e.
2,35 g zmesi enantiomérov 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (30 % e. e. v prospech (+)-enantioméru) vo forme žltého sirupu sa rozpustí v 20 ml toluénu. Takmer okamžite sa objaví vo forme pevnej látky racemát a po jednej hodine v chladničke sa biela pevná látka odfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí a získa sa 0,62 g (+)-enantioméru omeprazolu vo forme žltého sirupu s optickou čistotou 97,0 % e. e.
Príklad 7
Asymetrická syntéza a následné optické čistenie (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia)
Zmes 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-l H-benzimidazolu (0,47 g, 1,46 mmol), (3’S, 2R)-(-)-(3,3-dichlórgafroyl)oxaziridínu (0,55 g, 1,46 mmol). trietylaminu (0,07 ml, 0,5 mmol) a 20 ml chloridu uhličitého sa mieša počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride (25 ml). Táto zmes sa extrahuje dvoma podielmi vodného roztoku hydroxidu sodného (0,1 M, 15 ml). Spojené vodné roztoky sa zneutralizujú vodným roztokom chloridu amónneho v prítomnosti metylénchloridu. Fázy sa rozdelia a vodný roztok sa extrahuje dvoma podielmi metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok (200 mg, 40 % e. e.) sa rozpustí v 2-butanóne (3 ml) a vytvorená pevná látka sa odfiltruje. Odparením rozpúšťadla sa potom získa 0,11 g (22 %) zlúčeniny uvedenej v názve s optickou čistotou 94 % e. e.
Príklad 8
Asymetrická syntéza a následné optické čistenie (-)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia)
1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazolu sa rozpusti v 5,0 1 etylacetátu. K tomuto roztoku sa pridá 31 ml (1,7 mol) vody. K tejto zmesi sa pri laboratórnej teplote pridá 856 ml (5,0 mol) (-)-dietyl-D-vínanu, 744 ml (2,5 mol) izopropoxidu titánu (IV) a 435 ml (2,5 mol) diizopropyletylaminu. Potom sa pri teplote 30 °C pridá 830 ml (4,5 mol) kuménhydroperoxidu. Po jednej hodine miešania pri teplote 30 °C je reakcia ukončená. Chirálna a achirálna chromatografická analýza dokazuje, že zmes obsahuje 71,4 % sulfoxidu s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 72,9 %. Táto zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a po prídavku 1,7 1 izooktánu sa produkt extrahuje troma podielmi vodného roztoku amoniaku (12 %) s celkovým objemom 10 1. Spojené vodné fázy sa zneutralizujú prídavkom 1,5 1 koncentrovanej kyseli ny octovej v prítomnosti etylacetátu (3 1). Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 1). Zo spojených organických roztokov sa odstráni rozpúšťadlo a ku koncu odparovania sa na uľahčenie odstránenia rozpúšťadla pridá acetonitril (1,5 1). Pridá sa acetón (2,5 1), aby sa vyzrážal racemát omeprazolu, ktorý sa potom odfiltruje (254 g). HPLC analýza (achirálne a chirálne kolóny) filtrátu dokazuje, že tento roztok obsahuje 88 % sulfoxidu s optickou čistotou 96,3 % e. e. a optická čistota sa teda zlepšila zo 72,9 % e. e. na 96,63 % e. e. jedným vyzrážaním racemického omeprazolu. Ďalej analýza obsahu (HPLC) filtrátu vykazuje výťažok 0,8 kg (46 %). Tento (-)-enantiomér 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazolu sa neizoluje vo svojej neutrálnej forme, ale spracuje sa ďalej na zodpovedajúcu sodnú soľ.
Príklad 9
Asymetrická syntéza a následné optické čistenie (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinylj-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia)
1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazolu sa rozpusti v 7,5 1 etylacetátu. K tomuto roztoku sa pridá 31 ml (1,7 mol) vody. K tejto zmesi sa pri laboratórnej teplote pridá 856 ml (5,0 mol) (-)-dietyl-L-vínanu, 744 ml (2,5 mol) izopropoxidu titánu (IV) a 436 ml (2,5 mol) diizopropyletylamínu. Potom sa pri teplote 30 °C pridá 830 ml (4,5 mol) kuménhydroperoxidu. Po jednej hodine miešania pri teplote 30 °C je reakcia ukončená. Chirálna a achirálna chromato grafická analýza dokazuje, že zmes obsahuje 75 % sulfoxidu s enantiomcmym nadbytkom (e. e.) 80 %. Táto zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a po prídavku 1,5 1 izooktánu a etylacetátu (0,5 1) sa produkt extrahuje troma podielmi vodného roztoku amoniaku (12 %) s celkovým objemom 14 1. Spojené vodné fázy sa zneutralizujú prídavkom 1,5 1 koncentrovanej kyseliny octovej v prítomnosti etylacetátu (41). Fázy sa rozdelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (4 1). Zo spojených organických roztokov sa odstráni rozpúšťadlo. Pridá sa acetón (3,0 1), aby sa vyzrážal racemát omeprazolu, ktorý sa potom odfiltruje. HPLC analýza (achirálne a chirálne kolóny) filtrátu dokazuje, že tento roztok obsahuje 90 % sulfoxidu s optickou čistotou 95 % e. e. a optická čistota sa teda zlepšila z 80 % e. e. na 95 % e. e. jedným vyzrážaním racemického omeprazolu. Ďalej analýza obsahu (HPLC) filtrátu vykazuje výťažok 1,0 kg (58 %). Tento (+)-enantiomér 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu sa neizoluje vo svojej neutrálnej forme, ale spracuje sa ďalej na zodpovedajúcu sodnú soľ.
Východiskové látky vo forme enantioméme obohatených prípravkov na optické čistenie niektorej zo zlúčenín vzorca (Ib), (Ic), (ld) alebo le sa pripravia postupmi uvedenými v príkladoch 8 a 9.
Príklad 10
Zvýšenie optickej čistoty dvoch stereoizomémych 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl]-lH-benzimidazolov (le)
V ďalej uvedenom príklade sa diastereoizomér, ktorý sa eluuje prvý na normálnej pevnej fáze (silikagél) označuje diastereoizomér A a druhý v poradí eluovania ako diastereoizomér B. Stereoizoméme zloženie zlúčeniny uvedenej v názve v surovej zmesi vo forme sirupu (0,25 g) je nasledujúce: pomer diastereoizomérov je 4 : v prospech diastereoizoméru A. Optická čistota (-)-enantioméru diastereoizoméru A je 76 % e. e. a optická čistota (+)-enantiomcr diastereoizoméru B je 68 % e. e.
Separácia diastereoizomérov
Separácia týchto dvoch diastereoizomérov sa uskutoční chromatografiou (metanol-metylénchlorid 0-5 %). Týmto spôsobom sa získa (-)-enantiomér diastereoizoméru A s optickou čistotou 77% e. e. vo forme sirupu (0,145 g). Rovnako sa získa (+)- -enantiomér diastereoizoméru B s optickou čistotou 68 % e. e. vo sirupu (0,085 g), avšak diastereoizomér B je kontaminovaný asi 10 % diastereoizoméru A.
Optické čistenie
Optická čistota (-)-enantioméru diastereoizoméru A sa zvýši prídavkom asi 2 ml acetonitrilu k enantioméme obohatenému prípravku diastereoizoméru A (0,145 g). Mieša sa cez noc a potom sa vytvorená zrazenina (väčšinou racemický diastereoizomér A) odfiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo odparením vo filmovej vrstve. Týmto spôsobom sa získa 85 g (-)-enantioméru diastereoizoméru A vo forme sirupu s optickou čistotou 88 % e. e. Podobným spôsobom sa zvýši optická čistota (+)-enantioméru diastereoizoméru B. K enantioméme obohatenému prípravku diastereoizoméru B (0,085 g) sa pridá acetonitril (2 ml), potom sa zmes mieša cez noc a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Z filtrátu sa získa 0,050 g (+)-enantioméru diastereoizoméru B s optickou čistotou 95 % e. e.
Príklad 11
Zvýšenie optickej čistoty (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluór-etoxy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (-)-(Ib)
1,2 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 55 % sa spracuje s acetonitrilom (niekoľko ml) za tvorby zrazeniny, ktorá sa odstráni filtráciou. Odparením filtrátu sa získa olej so zvýšenou optickou čistotou. Dvojnásobným opakovaním tohto postupu sa získa 0,63 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja s optickou čistotou 99,5 % e. e.
Príklad 12
Zvýšenie optickej čistoty (+)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluór-etoxy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu, (+)-(Ib)
0,85 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 46 % sa spracuje s acetonitrilom (niekoľko ml) za tvorby zrazeniny, ktorá sa odstráni filtráciou. Odparením filtrátu sa získa olej so zvýšenou optickou čistotou. Dvojnásobným opakovaním tohto postupu sa získa 0,31 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja s optickou čistotou 99,6 % e. e.
Príklad 13
Zvýšenie optickej čistoty (-)-2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ic)
1.62 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 90 % sa spracuje s acetonitrilom (niekoľko ml) za tvorby zrazeniny, ktorá sa odstráni filtráciou. Zahustením filtrátu sa získa 1,36 g zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme oleja s optickou čistotou 91,5 %e. e.
Príklad 14
Zvýšenie optickej čistoty (+)-2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ic)
1.63 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 91 % sa spracuje s aceto nitrilom (niekoľko ml) za tvorby zrazeniny, ktorá sa odstráni filtráciou. Zahustením filtrátu sa získa 1,1 g zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme oleja s optickou čistotou 96,0 % e. e.
Príklad 15
Zvýšenie optickej čistoty (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino)-benzylsulfinyl]benzimidazolu, (-)-(Id)
1,6 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve s enantiomémym nadbytkom (e. e.) 92 % sa spracuje s malým množstvom acetonitrilu, aby sa zvýšila optická čistota. Vytvorená zrazenina sa odstráni filtráciou. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo odparením vo filmovej vrstve a takto sa získa 1,2 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Optická čistota tohto produktu je podľa chirálnej HPLC 96 % e. e.
Príklad 16
Zvýšenie optickej čistoty (+)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino)-benzylsulfmyl]benzimidazolu, (+)-(Id)
3,0 g surovej zmesi zlúčeniny uvedenej v názve (91 % e. e.) kontaminované malým množstvom dietyl-D-vínanu sa rozpustí v 40 ml zmesi etylacetátu a hexánu (10 % EtO -Ac). Vytvorená zrazenina (140 mg) sa odstráni filtráciou. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo odparením vo filmovej vrstve a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (silikagél, EtOAc/hexán 15 : 85). Takto sa získa 0,95 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorej optická čistota je podľa chirálnej HPLC 96 % e. e.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob optického čistenia enantiomérne obohatených prípravkov jednej zo zlúčenín vzorca (la), (Ib), (Ic), (Id)a(Ie) / H (Id), vyznačujúci sa tým, že spôsob zahrnuje kroky- spracovania enantiomérne obohateného prípravku zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek zo vzorcov (la) až (Ie), v prospech buď jeho (+)- alebo (-)-enantioméru, s organickým rozpúšťadlom zvoleným z ketónu, esteru, alkoholu, nitrilu, uhľovodíka, éteru a amidu, z ktorého sa racemát uvedenej zlúčeniny selektívne zráža,- odfiltrovania vyzrážaného racemátu, a- odstránenie rozpúšťadla, pričom sa získa jeden enantiomér so zvýšenou optickou čistotou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zvýši optická čistota (-)-enantioméru zlúčeniny vzorca (la).
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zvýši optická čistota (+)-enantioméru zlúčeniny vzorca (la).
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo sa odstráni odparením.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že enantiomérne obohatený prípravok sa spracuje s organickým rozpúšťadlom.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že enantiomérne obohatený prípravok sa spracuje so zmesou organických rozpúšťadiel.
- 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že enantiomérne obohatený prípravok sa spracuje so zmesou vody a jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zmes vody a jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel obsahuje menej ako 50 % vody.
- 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je acetón, acetonitril alebo toluén.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (-)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfínyl] -1 H-benzi midazol.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (+)-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol.
- 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (+)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-l H-benzimidazol.
- 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (-)-2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-36-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (+)-2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
- 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylaminojbenzylsulfmyljbenzimidazol.
- 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je (+)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylaminojbenzylsulfinyljbenzimidazol.
- 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je jeden z jednotlivých enantiomérov viac lipofilného diastereoizoméru 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tctrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl]-lH-benzimidazolu.
- 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde pripraveným produktom je jeden z jednotlivých enantiomérov menej lipofilncho diastereoizoméru 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl]-lH-benzimidazolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500817 | 1995-07-03 | ||
| PCT/SE1996/000841 WO1997002261A1 (en) | 1995-07-03 | 1996-06-26 | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK179397A3 SK179397A3 (en) | 1998-09-09 |
| SK284780B6 true SK284780B6 (sk) | 2005-11-03 |
Family
ID=20397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1793-97A SK284780B6 (sk) | 1995-07-03 | 1996-06-26 | Spôsob optického čistenia enantiomérne obohatených derivátov benzimidazolu |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929244A (sk) |
| EP (2) | EP1498416A1 (sk) |
| JP (1) | JP4195507B2 (sk) |
| KR (1) | KR100451078B1 (sk) |
| CN (1) | CN1098261C (sk) |
| AT (1) | ATE418549T1 (sk) |
| AU (1) | AU698638B2 (sk) |
| BR (1) | BR9609450A (sk) |
| CA (1) | CA2226184C (sk) |
| CZ (1) | CZ295430B6 (sk) |
| DE (1) | DE69637788D1 (sk) |
| DK (1) | DK0836601T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2057A1 (sk) |
| EE (1) | EE03444B1 (sk) |
| ES (1) | ES2318850T3 (sk) |
| HK (1) | HK1010193A1 (sk) |
| HR (1) | HRP960232A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9901717A3 (sk) |
| IL (1) | IL122811A (sk) |
| IS (1) | IS2666B (sk) |
| MA (1) | MA23921A1 (sk) |
| MY (1) | MY114018A (sk) |
| NO (1) | NO313008B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ311842A (sk) |
| PL (1) | PL186702B1 (sk) |
| PT (1) | PT836601E (sk) |
| RS (1) | RS49826B (sk) |
| RU (1) | RU2144031C1 (sk) |
| SA (1) | SA96170103B1 (sk) |
| SI (1) | SI0836601T1 (sk) |
| SK (1) | SK284780B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN96090A1 (sk) |
| TR (1) | TR199701754T1 (sk) |
| TW (1) | TW444010B (sk) |
| UA (1) | UA49838C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997002261A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA965205B (sk) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| DE60020967T2 (de) | 1999-06-30 | 2006-05-04 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Kristalle von lansoprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| KR20100002278A (ko) | 2000-12-01 | 2010-01-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정 |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| MXPA05005762A (es) | 2002-12-06 | 2005-08-16 | Altana Pharma Ag | Procedimiento para preparar compuestos activos opticamente puros. |
| PL375695A1 (en) | 2002-12-06 | 2005-12-12 | Altana Pharma Ag | Process for preparing (s)-pantoprazole |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7005732B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-28 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate |
| FR2863609A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| KR101432866B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2014-08-26 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법 |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| PE20091680A1 (es) | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| KR101001646B1 (ko) * | 2008-12-12 | 2010-12-17 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| AU2011210328A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| US10071996B2 (en) | 2014-07-30 | 2018-09-11 | Aetas Pharma Co., Ltd. | Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same |
| EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES2057338T3 (es) * | 1989-11-29 | 1994-10-16 | Toa Eiyo Ltd | Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen. |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
-
1996
- 1996-05-21 HR HRPCT/SE95/00817A patent/HRP960232A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 ZA ZA965205A patent/ZA965205B/xx unknown
- 1996-06-19 SA SA96170103A patent/SA96170103B1/ar unknown
- 1996-06-19 RS YUP-376/96A patent/RS49826B/sr unknown
- 1996-06-22 TW TW085107517A patent/TW444010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CN CN96196465A patent/CN1098261C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 TR TR97/01754T patent/TR199701754T1/xx unknown
- 1996-06-26 IL IL12281196A patent/IL122811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BR9609450A patent/BR9609450A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 RU RU98101727A patent/RU2144031C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974211A patent/CZ295430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50506397A patent/JP4195507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 ES ES96922339T patent/ES2318850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 HU HU9901717A patent/HUP9901717A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 DE DE69637788T patent/DE69637788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 SI SI9630766T patent/SI0836601T1/sl unknown
- 1996-06-26 EP EP04024339A patent/EP1498416A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 AT AT96922339T patent/ATE418549T1/de active
- 1996-06-26 UA UA97126300A patent/UA49838C2/uk unknown
- 1996-06-26 WO PCT/SE1996/000841 patent/WO1997002261A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/676,215 patent/US5929244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002226184A patent/CA2226184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PL PL96324394A patent/PL186702B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DZ DZ960101A patent/DZ2057A1/fr active
- 1996-06-26 EP EP96922339A patent/EP0836601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 KR KR1019970709953A patent/KR100451078B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 NZ NZ311842A patent/NZ311842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EE EE9700368A patent/EE03444B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK1793-97A patent/SK284780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK96922339T patent/DK0836601T3/da active
- 1996-06-26 PT PT96922339T patent/PT836601E/pt unknown
- 1996-06-26 AU AU63240/96A patent/AU698638B2/en not_active Expired
- 1996-06-28 MA MA24295A patent/MA23921A1/fr unknown
- 1996-07-02 TN TNPCT/SE1995/000817A patent/TNSN96090A1/fr unknown
- 1996-07-03 MY MYPI96002734A patent/MY114018A/en unknown
-
1997
- 1997-01-21 IS IS4638A patent/IS2666B/is unknown
- 1997-12-22 NO NO19976030A patent/NO313008B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-26 HK HK98110996.6A patent/HK1010193A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284780B6 (sk) | Spôsob optického čistenia enantiomérne obohatených derivátov benzimidazolu | |
| RU2157806C2 (ru) | Способы синтеза замещенных сульфоксидов | |
| US7452998B2 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| US8354541B2 (en) | Optical purification of esomeprazole | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120626 |