HRP960232A2 - A process for the optical purification of compounds - Google Patents
A process for the optical purification of compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960232A2 HRP960232A2 HRPCT/SE95/00817A HRP960232A HRP960232A2 HR P960232 A2 HRP960232 A2 HR P960232A2 HR P960232 A HRP960232 A HR P960232A HR P960232 A2 HRP960232 A2 HR P960232A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- benzimidazole
- methyl
- enantiomer
- methoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical group COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical group CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- JWMQOWBYKLZSPY-UHFFFAOYSA-N 9-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridine Chemical group N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)C1CCCCC2=C1N=CC=C2OC JWMQOWBYKLZSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 16
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 16
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 16
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 16
- -1 ( 2 -(N - isobutyl - N - methylamino) benzyl) sulfinyl Chemical group 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)CC1=CC=CC=N1 PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Područje tehnike
Sadašnji izum se odnosi na postupak optičkih pročišćavanja preparata obogaćenih enantiomerom nekih derivata 2 - (piridinilmetilsulfinil) - 1H - benzimidazola, kao i drugih strukturno srodnih sulfoksida.
Prethodna znanja
Postoji veliki broj patenata i patentnih prijava u kojima se izlažu različiti supstituirani 2 -(piridinilmetilsulfinil) - 1H - benzimidazoli i strukturno srodni sulfoksidi. Ova klasa spojeva ima osobine koje ih čine spojevima korisnim inhibitorima lučenja želučane kiseline. Na primjer, spoj (5 - metoksi - 2 - (((4 – metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) - metil) sulfinil) - 1H -benzimidazoli), koji nosi generičko ime omeprazol, i njegove terapeutski prihvatljive soli, su opisani u EP 5129. Omeprazol i njegove alkalne soli su efikasni inhibitori lučenja želučane kiseline, a korisni su i kao sredstva protiv čira na želucu. Drugi spojevi, koji su također efikasni inhibitori lučenja želučane kiseline, su spojevi 2 - (((3 metil - 4 - (2,2,2 - trifluoroetoksi) - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazol, koji ima generičko ime lansoprazol, a opisan je u EP - A1 - 174726: 2 -((( 4- (3 - metoksipropoksi) - 3 metil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazol, koji ima generičko ime pariprazol, a opisan je u EP 268956; 2 (( 2 -(N - izobutil - N - metilamino) benzil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, koji ima generičko ime leminoprazol, a opisan je u GB 2163747 i 2 - ((4 - metoksi - 6,7,8,9 -tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazol koji je opisan u EP 434999.
Ovi spojevi: omeprazol, lansoprazol, pariprazol i leminoprazol, svi imaju stereogeni centar na atomu sumpora, pa stoga postoje kao dva steroizomera (enantiomera). Spoj 2 - ((4 - metoksi - 6,7,8,9 - tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazol ima dva stereogena centra, jedan centar je na metinskom atomu ugljika uz sumporov atom, a drugi je na atomu sumpora. Prema tome, ovaj spoj postoji u obliku četiri stereoizomera (dva enantiomera). Iako je klasa hiralnih sulfoksida 2 - (piridinilmetilsulfinil) -1H- benzimidazola, uključujući omeprazol, opisana u znanstvenoj literaturi još krajem sedamdesetih godina, još uvijek nema efikasnog asimetričnog postupka sinteze njegovih pojedinačnih enantiomera. Zadnjih godina povećan je interes za pojedinačne enantiomere farmakološki aktivnih spojeva, zahvaljujući njihovim poboljšanim farmakokinetičkim i biološkim osobinama. Stoga, postoji potreba za postupkom koji se može koristiti za široku proizvodnju pojedinačnih enantiomera omeprazola i drugih optički čistih analoga omeprazola. U općem slučaju, asimetrični postupak dobivanja hiralnih sulfoksida daje optički aktivne sulfokside u obliku koji je obogaćen enantiomerom, a ne u obliku čistih optičkih enantiomera, ukoliko ti postupci nisu postupci enzimatske transformacije ili razdvajanja. Stoga, postoji također potreba za postupkom koji se može koristiti na veliko, u proizvodnim razmjerima, kojim bi se ostvarila optička čistoća u preparatima koji su obogaćni enantiomerom optički aktivnih omeprazola i drugih optički aktivnih analoga.
Poznati su i opisani postupci razdvajanja različitih supstituiranih 2 - (2 - piridinilmetilsulfinil) - 1H benzimidazola. Na primjer, u DE 4035455 i WO 94/27988 opisani su takvi postupci razdvajanja. Ovi postupci obuhvaćaju reakcijske stupnjeve u kojima se diastereomerna smjesa sintetizira iz racemata odgovarajućih supstituiranih 2 (2-piridinilmetilsulfinil) - 1H - benzimidazola. Diastereomeri se potom razdvajaju i na kraju se razdvojeni diastereomeri konvertiraju u optički čiste sulfokside u stupnju hidrolize. Ovi postupci razdvajanja obuhvaćaju i diastereomerne intermediare, a imaju barem tri fundamentalna nedostatka:
1. Supstituirani 2 (2 - piridinilmetilsulfinil) - 1H benzimidazol, kao racemski intermediar, treba se dalje tretirati u nekoliko stupnjeva reakcije, prije nego što se dobiju pojedinačni enantiomeri.
2. Postupak razdvajanja obuhvaća komplicirane stupnjeve separiranja.
3. Veliki je otpad visoko rafiniranog materijala, kada se neželjeni stereoizomer, u obliku suprotnog diastereomera, odbacuje.
Dalje, poznata je, na primjer, enantioselektivna sinteza derivata 2 - ((2 - piridinilmetilsulfinil) - 1H -benzimidazola, naime pojedinačnih enantiomera sulfoksidnog sredstva (5,7 - dihidro - 2 - (((4 - metoksi - 3 metil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 5,5,7,7 - tetrametildeno -(5,6 - d) imidazol - 6 - (1H - ona), u Euro. J. Blochem. 166 (1987) 453 - 459. Ovaj postupak je zasnovan na enantioselektivnoj oksidaciji odgovarajućeg prohiralnog sulfida u spomenuti sulfoksid. Autori tvrde da se sirovi proizvod sulfoksida, koji pokazuje enantiomerni višak (e.v.) od oko 30 % može pročistiti do optički čistog sulfoksida (odnosno do e. v. > 95 %) u nekoliko stupnjeva rekristalizacije. Međutim podaci o prinosima i broju stupnjeva rekristalizacije se ne daju.
Ovaj predloženi postupak rekristalizacije nije podesan za vrstu supstancija koje odgovaraju formulama Ia-Ie u sadašnjoj prijavi.
Sadržaj izuma
Predmet sadašnjeg izuma je dobijanje novog postupka za ostvarivanje optičke čistoće (enantiomerni višak e.v.) u preparatima koji su obogaćeni enantiomerom omeprazola, lansoprazola, pariprazola, leminoprazola i 2 - ((4 - metoksi - 6,7,8,9 - tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazola. Interesantno je da se racemati ovih spojeva vrlo selektivno talože iz otapala, dajući pojedinačne enantiomere poboljšane optičke čistoće.
Postupak iz ovog izuma definiran je u Patentnom zahtjevu 1, a ostale poželjne izvedbe ovog izuma izložene su u Zahtjevima 2-9. Poželjni spojevi koji se mogu dobiti novim postupkom definirani su u Zahtjevima 10 - 19.
Detaljan opis izuma
Postupak sadašnjeg izuma karakteriziraju stupnjevi tretiranja preparata koji su obogaćeni enantiomerom optički aktivnog omeprazola formule Ia
ili optički aktivnog lansoprazola formule Ib
[image]
ili optički aktivnog lansoprazola formule Ib
[image]
ili optički aktivnog pariprazola formule Ic
[image]
ili optički aktivnog leminoprazola formule Id
[image]
ili optički aktivnog 2 - ((4 - metoksi - 6,7,8,9 tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazola formule Ie
[image]
sa otapalom u kojem se racemat selektivno taloži. Istaloženi derivat benzimidazola, kao racemat ili kao racemat zajedno s malom količinom željenog enantiomera, se profiltrira a pojedinačni enantiomer derivata benzimidazola, bilo kao (-) enantiomer ili kao (+) - enantiomer, s dramatično povećanom optičkom čistoćom se dobije nakon odstranjivanja otapala iz filtrata. Poželjno je da se otapalo odstranjuje uparavanjem. Poželjan supstituirani 2 - (2 - piridnilmetilsulfinil) 1H -benzimidazol koji se tretira u ovom postupku je omeprazol.
Taloženje se obavlja u protonskom ili aprotonskom otapalu. Otapalo olakšava kristalizaciju i neophodno je za odvajanje. Izbor otapala iz kojeg će se racemat taložiti nije bitan za ovaj postupak. Poželjno je da je otapalo neko organsko otapalo. Podesno organsko otapalo može biti keton, kao što je aceton ili 2 - butanon, ili ester, kao što je etilacetat, ili alkohol, kao što je etanol, ili nitril, kao što je acetonitril, ili ugljikovodik, kao što je toluen. Otapalo također može biti eter, amid ili bilo koje organsko otapalo iz kojeg se racemat spoj formule Ia - Ie može selektivno istaložiti. Otapalo također može biti smjesa raznih organskih otapala, ili smjesa vode i organskih otapala. Poželjno je da se kao otapalo izabere jedan između acetona, toluena ili acetonitrila.
Temperatura nije značajna za postupak ovog izuma. Međutim, ukoliko je temperatura previsoka otopljivost raste a selektivnost opada a i spoj se raspada. Stoga, poželjna je sobna temperatura, ali su također podesne i temperature ispod sobne temperature.
Prema tome, poželjno svojstvo ovog postupka je da se racemati spojevi u skladu s formulama Ia - Ie vrlo selektivno kristaliziraju iz organskog otapala, što je začuđujući podatak. Dramatično povećanje enantiomernog viška, (-) enantiomera ili (+) enantiomera, ovih spojeva se ostvaruje u lugu, odnosno filtratu čak i poslije samo jedne rekristalizacije racemata. Prema tome, postupak je visokoefikasan. Kao posljedica toga, pojedinačni enantiomeri se mogu dobiti sa vrlo visokim enantiomernim viškom čak i iz optički nečistih preparata. Ovo znači da visoka enantioselektivnost nije bitna u asimetričnoj sintezi spomenutih i optički aktivnih spojeva, odnosno asimetrična oksidacija odgovarajućeg prohilarnog sulfida. Stoga, može doći u obzir širi izbor postupka sinteze, prilikom izbora najpodesnijeg postupka asimetrične sinteze za dobivanje spoja u skladu sa formulama Ia - Ie. Na primjer, prilikom izbora postupka sinteze, kemijski prinos, cijena koštanja reaktanata, vrijeme trajanja reakcije, stupanj opasnosti pri rukovanju sa reagensima, postaju isto toliko značajni faktori kao i enantioselektivnost. Ovaj izum je ilustriran detaljnije primjerima 1 - 16, koji slijede. Ovaj izum je ilustriran zajedno s asimetričnom sintezom u primjerima 7 - 9.
Primjeri
Vrijednost enantiomernog viška u svakom primjeru u nastavku, predstavlja pokazatelj relativne količine svakog enantiomera. Vrijednost se definira kao razlika između relativnih postotaka za dva enantiomera. Tako, na primjer, kada je postotak (-) - enantiomera sulfoksida jednak 97,5 %, a postotak (+) enantiomera 2,5 %, enantiomerni višak za (-) enantiomer je 95 %.
Enantiomerni sastav svakog sulfoksida je određen hiralnom HLPC, bilo na kolini sa Chiralpak AD Column, ili sa Chiral AGP Column, pod slijedećim uvjetima:
Spoj formule Ia
[image]
Spoj formule Ib
[image]
Spoj formule Ic
[image]
Spoj formule Id
[image]
Spoj formule Ie
[image]
Prvi diastereomer spoja Ie koji se eluira direktno sa fazom (ahiralni silikagel, vidi nastavak) nazvan je diastereomer A, a drugi diastereomer B.
Primjer 1. Poboljšanje optičke čistoće od 60% e. v. do 98% e. v. za (-) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi 3,5 -dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (-) - (Ia)
Otopi se u 20 mL acetonitrila 2,35 g smjese enantiomera 5 - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (60 % e. v. u korist (-) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst talog racemata, a poslije 30 minuta stajanja u hladnjaku ova bijela čvrsta supstancija se profiltrira. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 1,2 g (-) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 98,4 % e. v.
Primjer 2. Poboljšanje optičke čistoće od 20% e.v. do 91,4 % e. v. za (-) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (-) - (Ia)
Otopi se 20 mL 2 - butanona 2,35 g smjese enantiomera 5 - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (20 % e. v. u korist (-) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, a poslije 1 sat stajanja u hladnjaku profiltrira se čvrst bijeli talog. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 0,48 g (-) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 91,4 % e. v.
Primjer 3. Poboljšanje optičke čistoće od 50 % e. v. do 97 % e. v. za (-) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - - 3,5 -
dimetil - 3 - piridinil) metil) sulfinil) – 1H - benzimidazol, (-) - (Ia)
Otopi se 20 mL 2 acetona 2,35 g smjese enantiomera 5 -metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (50 % e. v. u korist (-) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se poslije 1 sat stajanja u hladnjaku profiltrira. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 1,0 g (-) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 97,3 % e. v.
Primjer 4. Poboljšanje optičke čistoće od 80 % e. v. do 95,4 % e. v. za (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 -
dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (+) - (Ia)
Otopi se 20 mL etilacetata 2,35 g smjese enantiomera 5 5 - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (80 % e. v. u korist (+) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se poslije 1 sat stajanja u hladnjaku profiltrira kao bijeli talog. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 1,7 g (+) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 95,4 % e. v.
Primjer 5. Poboljšanje optičke čistoće od 40 % e. v. do 88,7 % e. v. za (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (+) - (Ia)
Otopi se 20 mL etanola 2,35 g smjese enantiomera 5 - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (40 % e. v. u korist (+) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se poslije 1 sat stajanja u hladnjaku profiltrira kao bijeli talog. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 1,0 g (+) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 99,7 % e. v.
Primjer 6. Poboljšanje optičke čistoće od 40 % e. v. do 88,7 % e. v. za (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 -
dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (+) - (Ia)
Otopi se 20 mL toluena 2,35 g smjese enantiomera 5 -metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 -piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (30 % e. v. u korist (+) - enantiomera) u obliku žutog sirupa. Skoro trenutno se pojavi čvrst racemat, koji se poslije 1 sat stajanja u hladnjaku profiltrira, kao bijeli talog. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 0,62 g (+) - enantiomera omeprazola, u obliku žutog sirupa optičke čistoće 97,0 % e. v.
Primjer 7. Asimetrična sinteza iza koje slijedi optičko pročišćavanje (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (+) - (Ia)
Smjesa (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazola (0,47 g, 1,46 mmol), (3'S, 2R) - (-) - N -(fenilsulfonil) - (3,3 - diklorokamforil) oksaziridina (0,55 g, 1,46 mmol) trietilamina (0,07 mL, 0,5 mmol) i 20 mL ugljentetraklorida, miješa se 96 sati na sobnoj temperaturi. Poslije odstranjivanja otapala ostatak se otopi u metilenkloridu (25 mL). Smjesa se ekstrahira sa dvije porcije vodene otopine natrij - hidroksida (0,1 mol dm -3, 15 mL). Ujedinjene vodene otopine se neutraliziraju sa vodenom otopinom amonij - klorida, u pristunosti metilenklorida. Ujedinjenje organske otopine se osuše iznad natrij - sulfata, a zatim se odstrani otapalo. Ostatak (200 mg, 40 % e. v.) se otopi u 2 - butanonu (3 mL), a nastali se talog profiltrira. Otapalo iz filtrata se upari, dajući 0,11 g (22 %) naslovnog spoja optičke čistoće 94 % e. v.
Primjer 8. Asimetrična sinteza iza koje slijedi optičko pročišćavanje (-) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 -
dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (-) - (Ia)
Otopi se 1,6 kg (5,0 mol) 5 - metoksi - 2 - (((4 -metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) tio) - 1H -benzamida u 5,0 L etilacetata. Otopini se dodaje 31 mL (1,7 mol) vode. U smjesu se dodaje 856 mL (5,0 mol) (-) – dietil - D - tartarata, 744 mL (2,5 mol) titan (IV) izopropoksida i 435 mL (2,5 mol) diizopropiletilamina, na sobnoj temperaturi. Zatim se na 30° C dodaje 830 mL (4,5 mol) kumenhidroperoksida. Poslije 1 sata miješanja na 30° C reakcija je završena. Hiralna i ahiralna kromatografska analiza pokazuju da se smjesa sastoji od 71,4 % sulfoksida sa enantiomernim viškom (e. v.) od 72,9 %. Smjesa se ohladi na 10° C, pa se nakon dodavanja 1,7 L izooktana, proizvod tri puta ekstrahira sa vodenom otopinom amonijaka (12 %), ukupne zapremnine 10 L. Ujedinjene vodene faze se neutraliziraju dodavanjem 1,5 L koncentrirane octene kiseline, u prisutnosti etilacetata (3 L). Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira etilacetatom (3 L). Otapalo se iz ujedinjenih organskih otapala odstrani, a pred kraj uparavanja se doda acetonitril (1,5 L) da bi se olakšalo odstranjivanje otapala. Doda se aceton (2,5 L) da se istaloži racemat omeprazola, koji se profiltrira (254 g). Analiza HPLC (sa hiralnom i ahiralnom kolonom) filtrata je pokazala da se ova otopina sastoji od 88 % sulfoksida optičke čistoće 96,3 % e. v., pa je prema tome optička čistoća poboljšana od 72,9 % e. v. na 96,3 % e. v. jednostavno samo jednim taloženjem racemata omeprazola. Dalje, analiza sadržaja filtrata (HPLC) pokazala je da je prinos bio 0,8 kg (46 %). (-) - Enantiomer 5 - metoksi - 2 -(((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola nije izoliran u njegovom neutralnom obliku, već je dalje prerađivan u odgovarajuću natrijevu sol.
Primjer 9. Asimetrična sinteza iza koje slijedi optičko pročišćavanje (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazol, (+) - (Ia)
Otopi se 1,6 kg (5,0 mol) 5 - metoksi - 2 - (((4 -metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) tio) - 1H -benzimidazola u 7,5 L etilacetata. Otopini se dodaje 31 mL (1,7 mol) vode. Smjesi se dodaje 856 mL (5,0 mol) (+) - dietil - L - tartarata, 744 mL (2,5 mol) titan (IV) izopropoksida i 436 mL (2,5 mol) diizopropiletilamina, na sobnoj temperaturi. Zatim se na 30 ° C dodaje 830 mL (4,5 mol) kumenhidroperoksida. Poslije 1 sata miješanja na 30 ° C reakcija je završena. Hiralna i ahiralna kromatografska analiza pokazuju da se smjesa sastoji od 75 % sulfoksida sa enantiomernim viškom (e. v.) od 80 %. Smjesa se ohladi na 10 ° C, pa se nakon dodavanja 1,5 L izooktana i etilacetata (0,5 L), proizvod tri puta ekstrahira sa vodenom otopinom amonijaka (12 %), ukupne zapremnine 14 L. Ujedinjene vodene faze se neutraliziraju dodavanjem 1,5 L koncentrirane octene kiseline, u prisutnosti etilacetata (4 L). Faze se razdvoje, a vodena faza se ekstrahira etilacetatom (4 L). Iz ujedinjenih organskih otopina otapalo se odstrani. Doda se aceton (3,0 L) da se istaloži racemat omperazola, koji se profiltrira. Analiza HPLC (sa ahiralnom i hiralnom kolonom) fitrata su pokazale da otopina sadrži 90 % sulfoksida optičke čistoće 95 % e. v., i da je optička čistoća poboljšana od 80 % e. v. do 95 % e. v. jednostavno jednim taloženjem racemata omeprazola. Dalje, analiza sadržaja filtrata (HPLC) pokazala je da je prinos bio 1,0 kg (58 %). (+) - Enantiomer 5 - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 -dimetil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazola nije izoliran u neutralnom obliku, već je dalje prerađen u odgovarajuću natrijevu sol.
Polazni materijal u obliku preparata obogaćenog enantiomerom, u kojem se treba optički pročistiti jedan o spojeva prema formulama Ib, Ic, Id ili Ie, pripravljen je onako kako je opisano u promjerima 8 i 9.
Primjer 10. Poboljšanje optičke čistoće dva stereoizomera 2 - ((4 - metoksi - 6,7,8,9 -tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 -il) - 1H -benzimidazola (Ie)
U primjeru koji slijedi, prvi dijastereomer naslovnog spoja se eluira direktno sa fazom (silika gel) nazvan je dijastereomer A, a drugi, dijastereomer B. Stereoizomerni sastav u sirovoj smjesi u obliku sirupa (0,25 g) bio je kao što slijedi; Odnos dijastereomera bio je 4 : 3 u korist diajstereomera A. Optička čistoća (-) - enantiomera dijastereomera A bila je 76 % e. v., optička čitoća (+) enantiomera dijastereomera B bila je 68 % e. v.
Razdvajanja diastereomera
Kromatografskim postupkom (metanol - metilenklorid, 0 do 5 %) izvršeno je razdvajanje dva dijastereomera. Na taj je način dobiven (-) - enantiomer dijastereomera A u obliku sirupa (0,145 g) optičke čistoće 77 % e. v. (+) - Enantiomer dijastereomera B također je dobiven u obliku sirupa (0,085 g) optičke čistoće 68 % e. v. Međutim, dijastereomer B je bio kontaminiran sa 10 % dijasteromera A.
Optičko pročišćavanje
Optička čistoća (-) - enantiomera dijastereomera A je poboljšana dodavanjem 2 mL acetonitrila preparatu koji je bio obogaćen enantiomerom daijstereomera A (0,145 g).
Poslije miješanja preko noći, nastali talog (skoro samo racemat dijastereomera A) se profiltrira, a otapalo iz filtrata se odstrani upravanjem. Na taj način je dobiveno 85 mg (-) - enantiomera dijastereomera A u obliku sirupa optičke čistoće 88 % e. v. Optička čistoća (+) - enantiomera dijastereomera B poboljšana je na sličan način. Dodan je acetonitril (2 mL) preparatu koji je bio obogaćen enantiomerom dijastereomera B (0,085 g), iza čega je slijedilo miješanje preko noći koje je dovelo do taloženja, a talog je profiltriran. Iz filtrata je dobiveno 0,050 g (+) - enantiomera dijastereomera B optičke čistoće 95 % e. v.
Primjer 11. Poboljšanje optičke čistoće (-) - 2 - (((3 - metil - 4 - (2,2,2 -trifluoroetoksi) - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (-) - (Ib)
Tretira se 1,2 g sirove smjese naslovnog spoja, sa enantiomernim viškom (e. v.) od 55 %, sa acetonitrilom (nekoliko mL), nakon čega se dobije talog, koji se odstrani filtriranjem. Uparavanjem filtrata daje se ulje sa poboljšanom optičkom čistoćom. Ponavljanje postupka nekoliko puta daje 0,63 g željenog spoja u obliku ulja optičke čistoće 99,5 % e. v.
Primjer 12. Poboljšanje optičke čistoće (+) - 2 - (((3 - metil - 4 - (2,2,2 - trifluoroetoksi) - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (+) - (Ib)
Tretira se 0,85 g sirove smjese naslovnog spoja, sa enantiomernim viškom (e. v.) od 46 %, sa acetonitrilom (nekoliko mL), nakon čega se dobije talog, koji se odvoji filtriranjem. Uparavanje filtrata daje ulje sa poboljšanom optičkom čistoćom. Ponavljanje postupka nekoliko puta daje 0,31 g željenog spoja u obliku ulja optičke čistoće 99,6 % e. v.
Primjer 13. Poboljšanje optičke čistoće (-) - 2 - (((4 - (3 -metoksipropoksi) - 3 - metil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (-) - (Ic)
Tretira se 1,62 g sirove smjese naslovnog spoja, sa enantiomernim viškom (e. v.) od 90 %, sa acetonitrilom (nekoliko mL), nakon čega se dobije talog, koji se može odvojiti filtriranjem. Koncentriranje filtrata daje 1,36 naslovnog spoja u obliku ulja optičke čistoće 91,5 % e. v.
Primjer 14. Poboljšanje optičke čistoće (+) - 2 - (((4 - (3 - metoksipropoksi) - 3 - metil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazola (+) - (Ic)
Tretira se 1,63 g sirove smjese naslovnog spoja, sa enantiomernim viškom (e. v.) od 92 %, sa acetonitrilom (nekoliko mL), nakon čega se dobije talog, koji se može odvojiti filtriranjem. Koncentriranjem filtrata se dobije 1,1 naslovnog spoja u obliku ulja optičke čistoće 96,0 % e. v.
Primjer 15. Poboljšanje optičke čistoće (-) - 2 - (2 - (N -izobutil - N - metilamino)benzilsulfinil) benzimidazola (-) - (Id)
Tretira se 1,6 g sirove smjese naslovnog spoja, sa enantiomernim viškom (e. v.) od 92 %, sa malom količinom acetonitrila, kako bi se poboljšala optička čistoća. Nastali talog odvoji se filtriranjem. Otapalo iz filtrata se odstrani uparavanjem na filmu, tako da se dobije 1,2 g željenog spoja u obliku ulja. Optička čistoća materijala bila je 96 % e. v., prema podacima hiralne HPLC.
Primjer 16. Poboljšanje optičke čistoće (+) - 2 - (2 - (N - izobutil - N - metilamino) benzilsulfinil) benzimidazola (+) - (Id)
U 40 mL smjese etilacetata i heksana (10 % EtOAc) otopi se 3,0 g sirove smjese naslovnog spoja (91 %), koji je kontaminiran sa (-) - dietil - D - tartaratom. Nastali talog (140 mg) se odvoji filtriranjem. Otapalo iz filtrata se odstrani uparavanjem na filmu, a ostatak se pročisti na kromatografskoj kolini (silikagel, EtOAc/heksan 15 : 85). Dobije se 0,95 g naslovnog spoja, koji pokazuje optičku čistoću 96 % e. v., prema podacima hiralne HPLC.
Claims (19)
1. Postupak optičkog pročišćavanja preparata koji su obogaćeni enantiomerom jednog od spojeva prema formulama Ia, Ib, Ic, Id i Ie.
[image]
[image]
naznačen time, što se preparat koji je obogaćen enantiomerom bilo kojeg od spojeva prema formulama Ia - Ie, bilo u korist (+) - ili (-) - enantiomera, tretira sa otapalom u kojem se racemat spomenutog spoja selektivno taloži, pa se istaloženi racemat odvoji filtriranjem, nakon čega slijedi odstranjivanje otapala koje daje pojedinačni enantiomer odgovarajućeg spoja prema formulama Ia - Ie poboljšane optičke čistoće.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se poboljšava optička čistoća (-) - enantiomera spoja prema formuli Ia.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se poboljšava optička čistoća (+) - enantiomera spoja prema formuli Ia.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se otapalo odstranjuje uparavanjem.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se preparat koji je obogaćen enantiomerom tretira organskim otapalom.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se preparat koji je obogaćen enantiomerom tretira sa smjesom organskih otapala.
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se preparat koji je obogaćen enantiomerom tretira sa smjesom vode i jednog ili više organskih otapala.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, što smjesa vode i organskog otapala sadrži manje od 50 % vode.
9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što je organsko otapalo aceton, acetonitril ili toluen otapalom.
10. Spoj (-) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 - dimetil - 2 - piridinil) metil) sulflnil) - 1H -benzimidazol, naznačen time, što je dobiven postupkom u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1-9.
11. Spoj (+) - (5) - metoksi - 2 - (((4 - metoksi - 3,5 -dimetil - 2 - piridinil) metil) sulflnil) - 1H -benzimidazol, naznačen time, što je dobiven postupkom u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1-9.
12. Spoj (-) - 2 - (((3 - metil - 4 - (2, 2, 2 -trifluoroetoksi) - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazola, naznačen time, što je dobiven postupkom u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1-9.
13. Spoj (+) - 2 - (((3 - metil - 4 - (2, 2, 2 -trifluoroetoksi) - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H -benzimidazola, naznačen time, što je dobiven postupkom u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1-9.
14. Spoj, naznačen time, što je (-) - 2 - (((4 -(3 - metoksipropoksi) - 3 - metil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazol.
15. Spoj, naznačen time, što je (+) - 2 - (((4 -( 3 metoksipropoksi) - 3 - metil - 2 - piridinil) metil) sulfinil) - 1H - benzimidazol.
16. Spoj, naznačen time, što je (-) - 2 - (2 - (N – izobutil - N - metilamino) benzilsulfinil) benzimidazol.
17. Spoj, naznačen time, što je (+) - 2 - (2 -(n - izobutil - N - metilamino) benzilsulfinil) benzimidazol.
18. Spoj, naznačen time, što je (-) - 2 - ((4 - metoksi -6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5H - ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazol.
19. Spoj, naznačen time, što je (+) - 2 - ((4 - metoksi - 6, 7, 8, 9 - tetrahidro - 5H ciklohepta (b) piridin - 9 - il) sulfinil) - 1H - benzimidazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500817 | 1995-07-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960232A2 true HRP960232A2 (en) | 1998-02-28 |
Family
ID=20397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRPCT/SE95/00817A HRP960232A2 (en) | 1995-07-03 | 1996-05-21 | A process for the optical purification of compounds |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929244A (hr) |
| EP (2) | EP1498416A1 (hr) |
| JP (1) | JP4195507B2 (hr) |
| KR (1) | KR100451078B1 (hr) |
| CN (1) | CN1098261C (hr) |
| AT (1) | ATE418549T1 (hr) |
| AU (1) | AU698638B2 (hr) |
| BR (1) | BR9609450A (hr) |
| CA (1) | CA2226184C (hr) |
| CZ (1) | CZ295430B6 (hr) |
| DE (1) | DE69637788D1 (hr) |
| DK (1) | DK0836601T3 (hr) |
| DZ (1) | DZ2057A1 (hr) |
| EE (1) | EE03444B1 (hr) |
| ES (1) | ES2318850T3 (hr) |
| HK (1) | HK1010193A1 (hr) |
| HR (1) | HRP960232A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9901717A3 (hr) |
| IL (1) | IL122811A (hr) |
| IS (1) | IS2666B (hr) |
| MA (1) | MA23921A1 (hr) |
| MY (1) | MY114018A (hr) |
| NO (1) | NO313008B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ311842A (hr) |
| PL (1) | PL186702B1 (hr) |
| PT (1) | PT836601E (hr) |
| RS (1) | RS49826B (hr) |
| RU (1) | RU2144031C1 (hr) |
| SA (1) | SA96170103B1 (hr) |
| SI (1) | SI0836601T1 (hr) |
| SK (1) | SK284780B6 (hr) |
| TN (1) | TNSN96090A1 (hr) |
| TR (1) | TR199701754T1 (hr) |
| TW (1) | TW444010B (hr) |
| UA (1) | UA49838C2 (hr) |
| WO (1) | WO1997002261A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA965205B (hr) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| DE60020967T2 (de) | 1999-06-30 | 2006-05-04 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Kristalle von lansoprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| KR20100002278A (ko) | 2000-12-01 | 2010-01-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정 |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| MXPA05005762A (es) | 2002-12-06 | 2005-08-16 | Altana Pharma Ag | Procedimiento para preparar compuestos activos opticamente puros. |
| PL375695A1 (en) | 2002-12-06 | 2005-12-12 | Altana Pharma Ag | Process for preparing (s)-pantoprazole |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7005732B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-28 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate |
| FR2863609A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| KR101432866B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2014-08-26 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법 |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| PE20091680A1 (es) | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| KR101001646B1 (ko) * | 2008-12-12 | 2010-12-17 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| AU2011210328A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| US10071996B2 (en) | 2014-07-30 | 2018-09-11 | Aetas Pharma Co., Ltd. | Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same |
| EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES2057338T3 (es) * | 1989-11-29 | 1994-10-16 | Toa Eiyo Ltd | Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen. |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
-
1996
- 1996-05-21 HR HRPCT/SE95/00817A patent/HRP960232A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 ZA ZA965205A patent/ZA965205B/xx unknown
- 1996-06-19 SA SA96170103A patent/SA96170103B1/ar unknown
- 1996-06-19 RS YUP-376/96A patent/RS49826B/sr unknown
- 1996-06-22 TW TW085107517A patent/TW444010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CN CN96196465A patent/CN1098261C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 TR TR97/01754T patent/TR199701754T1/xx unknown
- 1996-06-26 IL IL12281196A patent/IL122811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BR9609450A patent/BR9609450A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 RU RU98101727A patent/RU2144031C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974211A patent/CZ295430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50506397A patent/JP4195507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 ES ES96922339T patent/ES2318850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 HU HU9901717A patent/HUP9901717A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 DE DE69637788T patent/DE69637788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 SI SI9630766T patent/SI0836601T1/sl unknown
- 1996-06-26 EP EP04024339A patent/EP1498416A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 AT AT96922339T patent/ATE418549T1/de active
- 1996-06-26 UA UA97126300A patent/UA49838C2/uk unknown
- 1996-06-26 WO PCT/SE1996/000841 patent/WO1997002261A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/676,215 patent/US5929244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002226184A patent/CA2226184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PL PL96324394A patent/PL186702B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DZ DZ960101A patent/DZ2057A1/fr active
- 1996-06-26 EP EP96922339A patent/EP0836601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 KR KR1019970709953A patent/KR100451078B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 NZ NZ311842A patent/NZ311842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EE EE9700368A patent/EE03444B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK1793-97A patent/SK284780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK96922339T patent/DK0836601T3/da active
- 1996-06-26 PT PT96922339T patent/PT836601E/pt unknown
- 1996-06-26 AU AU63240/96A patent/AU698638B2/en not_active Expired
- 1996-06-28 MA MA24295A patent/MA23921A1/fr unknown
- 1996-07-02 TN TNPCT/SE1995/000817A patent/TNSN96090A1/fr unknown
- 1996-07-03 MY MYPI96002734A patent/MY114018A/en unknown
-
1997
- 1997-01-21 IS IS4638A patent/IS2666B/is unknown
- 1997-12-22 NO NO19976030A patent/NO313008B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-26 HK HK98110996.6A patent/HK1010193A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) | A process for the optical purification of compounds | |
| RU2157806C2 (ru) | Способы синтеза замещенных сульфоксидов | |
| JPH07509499A (ja) | 新規な化合物 | |
| CA2507807C (en) | Process for preparing optically pure proton pump inhibitors | |
| WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
| WO1995032957A1 (en) | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles | |
| CA2507889C (en) | Process for preparing (s)-pantoprazole | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19990521 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBI | Application refused |