CN1098261C - 旋光提纯对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

从相应的对映体含量高产品中旋光提纯某些2-亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物及其它结构相关的亚砜的单一对映体的方法。

Description

旋光提纯对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及旋光提纯某些2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及其它相关结构亚砜的含量较高的对映体的方法。
先前技术
大量的专利和专利申请公开了各种取代的2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及相关结构的亚砜。这类化合物具有用作胃酸分泌抑制剂的性质。例如EP5129记载了通用名药为奥美拉唑的化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)及其治疗学上可接受的盐。奥美拉唑及其碱金属盐是有效的胃酸分泌抑制剂，也可以用作抗溃疡剂。其它也用作有效的胃酸分泌抑制剂的化合物是通用名药为兰索拉唑的化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP-A1-174726；通用名药为派莱拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP268956；通用名药为来明拉唑的2-[[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于GB2163747和化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP434999。
化合物奥美拉唑，兰索拉唑，派莱拉唑和来明拉唑在硫原子上都有立体异构中心，因此存在两个立体异构体(对映体)，化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑有两个立体异构中心，一个中心在邻近硫原子的次甲基碳原子上，一个在硫原子上。因此该化合物存在四个立体异构体(两对对映体)。虽然从70年代末期科学文献就公开了包括奥美拉唑的2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的手性亚砜，但是尚无任何有效的不对称合成方法报道合成它们的单一对映体，由于可改善其药动学和生理学性质，近年来药理学活性化合物的单一对映体越来越引起人们的兴趣。因此需要一种能够大规模地制备奥美拉唑单一对映体和其它旋光纯的奥美拉唑类似物的方法。一般来说，除了酶转化方法或拆分方法以外，为了得到手性亚砜的不对称合成方法只能给出对映体含量较高形式的旋光活性亚砜，不能给出纯单一对映体形式的亚砜。因此也需要一种能够用于大规模地提高旋光活性奥美拉唑和旋光活性奥美拉唑类似物对映体含量较高产品的旋光纯度的方法。
先前技术公开了拆分各种取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的方法。例如DE4035455和WO94/27988公开了这种拆分方法。这种方法包括其中从相应的取代2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的外消旋体合成非对映体混合物的反应步骤。然后将非对映体分离，最后在水解步骤中将分离出的非对映体转变成旋光纯的亚砜。这种包括非对映中间体的拆分方法至少有三个主要的缺点，即：
1)作为外消旋体中间体的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑在能够得到单一对映体之前必须进一步进行几个反应步骤；
2)拆分过程包括复杂的分离步骤；
3)当不要的立体异构体以相反的非对映体形式丢掉时，大量浪费了已经精制过的化合物。
另外，先前技术公开了例如2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物，即亚砜化合物(5，7-二氢-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5，5，7，7-四甲基茚并[5，6-d]咪唑-6-(1H)-酮单一对映体的对映体选择合成，见Euro.I.Biochem.166(1987)453-459。该方法是基于将相应的前手性硫化物进行对映的选择性地氧化为上述亚砜。作者指出对映体过量(e.e.)约30％的亚砜粗产品通过几步重结晶可以提纯为旋光纯的亚砜[(e.e.)＞95％]。但是没有报道产率和重结晶的次数。所建议的重结晶方法不适合于本申请的式Ia-Ie化合物这类物质。
发明概述
本发明的目的是提供一种新的提高对映体含量高的制备奥美拉唑，兰索拉唑派莱拉唑，来明拉唑和2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑产品的旋光纯度(对映体过量，e.e.)的方法。十分惊异的是，这些化合物的外消旋体能够以极大的选择性从溶剂中沉淀出来，得到旋光纯度更高的单一对映体。
本发明涉及旋光提纯下述式Ia-Ie中任何一个对映体含量高的化合物的方法，其特征是将式Ia-Ie的任何一个化合物中的对映体含量高的产品，无论是(+)或(-)对映体，用溶剂处理，从其中选择性地沉淀出所述化合物的外消旋体，过滤掉沉淀出的外消旋体，除去溶剂，得到提高了旋光纯度的式Ia-Ie化合物的单一对映体。本发明的旋光提纯方法的特征还在于：
提高式Ia化合物的(-)-对映体的旋光纯度。
提高式Ia化合物的(+)-对映体的旋光纯度。
溶剂是用蒸发的方法除去。
对映体含量高的产品用有机溶剂处理。
对映体含量高的产品用有机溶剂的混合物处理。
对映体含量高的产品用水和一种或多种有机溶剂的混合物处理。
所说水和一种或多种有机溶剂的混合物含有＜50％的水，和其中所说有机溶剂是丙酮，乙腈或甲苯。
本发明新方法制备的优选化合物是：
(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(-)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(+)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
(-)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑。
(+)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑。
更亲脂性的非对映体2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体之一。
较少亲脂性的非对映体2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体之一。本发明的详细说明
本发明方法的特征包括以下步骤：用溶剂处理对映体含量高的下述化合物，
式Ia的旋光活性奥美拉唑；或式Ib的旋光活性兰索拉唑；或式Ic的旋光活性派莱拉唑；或式Id的旋光活性来明拉唑；
Figure C9619646500092
或式Ie的旋光活性2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；
Figure C9619646500093
并且从上述溶剂中选择性地沉淀外消旋体：将沉淀出的苯并咪唑衍生物作为外消旋体，或者含少量所需的对映体的外消旋体过滤，通过从滤液中除去溶剂，得到极大地提高了旋光纯度的苯并咪唑衍生物的单一对映体，或是其(-)对映体或(+)对映体。溶剂优选用蒸发的方法除去。本方法处理的取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑优选奥美拉唑。
沉淀在质子或非质子溶剂中进行。溶剂促进结晶化并且对于分离是必须的。选择沉淀外消旋体的溶剂对于本方法并不重要。优选的溶剂是有机溶剂，合适的有机溶剂是酮类如丙酮或2-丁酮，或酯类如乙酸乙酯，或醇类如乙醇，或腈如乙腈或烃类如甲苯。溶剂还可以是醚类，酰胺或其它能够选择性地沉淀式Ia-Ie化合物的任何其他有机溶剂。溶剂也可以是不同有机溶剂的混合物或水和有机溶剂的混合物。优选的溶剂选自丙酮，甲苯或乙腈中的一个。
温度对于本发明的方法并不重要。然而，如果温度太高溶解度增加，选择性降低并且化合物分解。因此优选室温，但低于室温的温度也是合适的。
因此，本发明的方法的优选特点是式Ia-Ie化合物的外消旋体能够惊人地从有机溶剂中非常选择性地结晶。从母液(滤液)中甚至仅仅通过一次外消旋体的结晶就能够得到对映体过量极大地提高了本发明化合物的(-)对映体或(+)对映体。因此本方法是极其有效的。因此，甚至能够从旋光不纯的产品得到极高对映体过量的单一对映体。这就意味着对于上述旋光活性化合物的不对称合成，例如相应前手性硫化物的不对称氧化反应不必须是对映体选择性的。因此，当为了得到式Ia-Ie化合物选择最合适的不对称合成方法时，可以在更广泛的范围内考虑合成方法。例如当选择合成方法时，化合物的收率，试剂的价格，反应时间和处理试剂的危险程度可以作为和对映体选择性同样的重要因素来考虑。
本发明更详细地用以下实施例1-16说明，实施例7-9的不对称合成也一起用于说明本发明。
实施例
以下每个实施例中的对映体的过量值是指每种对映体的相对数量。该值定义为两种对映体相对百分数之间的差值。因此，例如当亚砜(-)对映体的百分数是97.5％，(+)对映体的百分数是2.5％时，(-)对映体过量为95％。
每个亚砜的对映体组成用手性HPLC在ChiralpakAD柱或ChiralAGP柱上测定，条件如下：式Ia化合物
柱子         ChiralpakAD柱，50×4.6mm
洗脱剂       异己烷(100ml)，乙醇(100ml)和乙酸(10μl)
流速         0.5ml/min
注射体积     50μl
波长         302nm
(-)对映体保留时间4.0min
(+)对映体保留时间5.8min式Ib化合物
柱子         ChiralAGP柱，100×4.0mm
洗脱剂       磷酸钠缓冲液(pH7.0)，I＝0.025(500ml)和乙腈(70ml)
流速         0.5ml/min
注射体积     20μl
波长         210nm
(+)对映体保留时间6.2min
(-)对映体保留时间7.2min式Ic化合物
柱子         ChiralAGP柱，100×4.0mm
洗脱剂       磷酸钠缓冲液(pH7.0)，I＝0.025(430ml)和乙腈(70ml)
流速         0.5ml/min
注射体积     20μl
波长         210nm
(+)对映体保留时间4.1min
(-)对映体保留时间6.8min式Id化合物
柱子         ChiralpakAD柱，50×4.6mm
洗脱剂       异己烷(200ml)和乙醇(10ml)
流速         0.5ml/min
注射体积     50μl
波长         285nm
(-)对映体保留时间9.0min
(+)对映体保留时间9.8min式Ie化合物
柱子                 ChiralpakAD柱，50×4.6mm
洗脱剂               异己烷(150ml)和2-丙醇(50ml)
流速                 0.4ml/min
注射体积             50μl
波长 285nm
非对映体A中的(-)对映体保留时间6.9min
非对映体A中的(+)对映体保留时间8.1min
非对映体B中的(+)对映体保留时间8.8min
非对映体B中的(-)对映体保留时间11.0min
在直接相(straightphase)(非手性硅胶，见下)洗脱的化合物(Ie)的第一个非对映体称为非对映体A，第二个称为非对映体B。
实施例1.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光纯度从60％e.e.提高到98.4％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((-)对映体，60％e.e.)的对映体混合物溶于20ml乙腈中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置30分钟后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到1.2g奥美拉唑的(-)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度98.4％e.e.。
实施例2.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光纯度从20％e.e.提高到91.4％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((-)对映体，20％e.e.)的对映体混合物溶于20ml的2-丁酮中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置1小时后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到0.48g奥美拉唑的(-)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度91.4％e.e.。
实施例3.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)旋光纯度从50％e.e.提高到97.3％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((-)对映体，50％e.e.)的对映体混合物溶于20ml丙酮中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置1小时后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到1.0g奥美拉唑的(-)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度97.3％e.e.。
实施例4.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)旋光纯度从80％e.e.提高到95.4％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((+)对映体，80％e.e.)的对映体混合物溶于20ml乙酸乙酯中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置1小时后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到1.7g奥美拉唑的(+)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度95.4％e.e.。
实施例5.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)旋光纯度从40％e.e.提高到88.7％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((+)对映体，40％e.e.)的对映体混合物溶于20ml乙醇中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置1小时后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到1.0g奥美拉唑的(+)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度88.7％e.e.。
实施例6.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(la)旋光纯度从30％e.e.提高到97.0％e.e.
2.35g黄色浆状物的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((+)对映体，30％e.e.)的对映体混合物溶于20ml甲苯中。固体的外消旋物几乎立即出现，于冰箱中放置1小时后过滤掉白色固体。蒸发滤液中的溶剂，得到0.62g奥美拉唑的(+)对映体，为黄色浆状物，旋光纯度97.0％e.e.。
实施例7.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不对称合成并随之旋光提纯
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(0.47g，1.46mmol)，(3’S，2R)-(-)-N-(苯基磺酰基)-(3，3-二氯樟脑基)氧氮丙啶(oxaziridine)(0.55g，1.46mmol)，三乙胺(0.07ml，0.5mmol)和四氯化碳20ml于室温搅拌96小时。除去溶剂后残留物溶于二氯甲烷(25ml)。混合物用2份氢氧化钠水溶液(0.1M，15ml)萃取。合并的水溶液在二氯甲烷存在下用氯化铵水溶液中和。相分离，水相用2份二氯甲烷萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。残留物(200mg，40％e.e.)溶于2-丁酮(3ml)，过滤掉生成的固体。蒸发滤液中的溶剂，得到0.11g(22％)标题化合物，旋光纯度94％e.e.。
实施例8.(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ia)的不对称合成并随之旋光提纯
1.6kg(5.0mol)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫基[-1H-苯并咪唑溶于5.0L乙酸乙酯中。向该溶液中加入31ml水(1.7mol)。于室温向该混合物中加入856ml(5.0mol)(-)-D-酒石酸二乙酯，744ml(2.5mol)异丙氧基钛(IV)和435ml(2.5mol)二异丙基乙胺。然后，于30℃加入830ml(4.5mol)氢过氧化枯烯。在30℃搅拌1小时后反应完成。手性和非手性色谱分析表明混合物由72.9％对映体过量(e.e.)的71.4％亚砜组成。将其冷至10℃，加入1.7L异辛烷后产品用氨水(12％)溶液萃取3次，总体积为10L，合并的水相于乙酸乙酯(3L)存在下通过加入1.5L浓乙酸中和。相分离，水相用乙酸乙酯(3L)萃取。除去合并的有机溶液中的溶剂，蒸发结束时加入乙腈(1.5L)以加速除去溶剂。加入丙酮(2.5L)沉淀奥美拉唑的外消旋物，过滤(254g)。HPLC-分析(非手性和手性柱)滤液表明该溶液由旋光纯度96.3％e.e.的88％亚砜组成，因此旋光纯度通过外消旋奥美拉唑的简单一次沉淀由72.9％e.e.提高到96.3％e.e.。此外滤液的含量分析(HPLC)表明产量是0.8kg(46％)。5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(-)对映体没有以它的中性形式分离出来，但是进一步加工为相应的钠盐。
实施例9.(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ia)的不对称合成并随之旋光提纯
1.6kg(5.0mol)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于7.5L乙酸乙酯中。往该溶液中加入31ml(1.7mol)水。于室温往混合物中加入856ml(5.0mol)(+)-L-酒石酸二乙酯，744ml(2.5mol)异丙氧基钛(IV)和436ml(2.5mol)二异丙基乙胺。然后于30℃加入830ml(4.5mol)氢过氧化枯烯。在30℃搅拌1小时后反应完成。手性和非手性色谱分析表明混合物由80％对映体过量(e.e.)的75％亚砜组成。将混合物冷至10℃，加入1.51异辛烷和乙酸乙酯(0.5L)后产品用氨水(12％)溶液萃取3次，总体积为14L，合并的水相于乙酸乙酯(4L)存在下通过加入1.5L浓乙酸中和。相分离，水相用乙酸乙酯(4L)萃取。除去合并的有机溶液中的溶剂.加入丙酮(3.0l)以沉淀奥美拉唑的外消旋物并过滤。HPLC-分析(非手性和手性柱)滤液表明该溶液由旋光纯度95％e.e.的90％亚砜组成，因此旋光纯度通过外消旋奥美拉唑的简单一次沉淀由80％e.e.提高到95％e.e.。此外滤液的含量分析(HPLC)表明产量是1.0kg(58％)。5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的(+)对映体没有以它的中性形式分离出来，但是进一步加工为相应的钠盐。
用以旋光提纯对映体含量较高形式的任何一个式Ib，Ic，Id或Ie化合物的起始原料按照实施例8和9所述方法制备。
实施例10.2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(Ie)的两个立体异构体旋光纯度的提高
在下述实施例中，在直接相(straightphase)(硅胶)洗脱的标题化合物的第一个非对映体称为非对映体A，第二个称为非对映体B。浆状的粗混合物(0.25g)中标题化合物的立体异构体组成如下：
非对映异构体的比例为4∶3(非对映异构体A多)。非对映体A中的(-)对映体的旋光纯度是76％e.e.和非对映体B中的(+)对映体的旋光纯度是68％e.e.。非对映体的分离
色谱制备(甲醇-二氯甲烷0-5％)使两种非对映体分离。这样，得到的非对映体A中的(-)对映体为浆状物(0.145g)，旋光纯度77％e.e.得到的非对映体B中的(+)对映体为浆状物(0.085g)，旋光纯度68％e.e.，然而，非对映体B含有约10％的非对映体A。旋光提纯
通过将约2ml乙腈加入到非对映体A的对映体含量较高产品中(0.145g)提高非对映体A中的(-)对映体的旋光纯度。搅拌过夜后，过滤形成的沉淀(大部分是外消旋的非对映体A)，薄膜蒸发除去滤液中的溶剂。这样，得到85mg非对映体A中的(-)对映体，为浆状物，旋光纯度为88％e.e.。非对映体B中的(+)对映体的旋光纯度用同样方法提高。即将乙腈(2ml)加入到非对映体B的对映体含量较高产品中(0.085g)，搅拌过夜，产生沉淀，过滤沉淀。从滤液中得到0.050g非对映体B中的(+)对映体，旋光纯度为95％e.e.。
实施例11.(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ib)旋光纯度的提高
1.2g对映体过量55％(e.e.)标题化合物的粗品混合物用乙腈(数毫升)处理，过滤除去得到的沉淀。蒸发滤液得到提高了旋光纯度的油状物。重复该过程二三次，得到0.63g的所需化合物，为油状物，旋光纯度99.5％e.e.。
实施例12.(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ib)旋光纯度的提高
0.85g对映体过量46％(e.e.)的标题化合物的粗品混合物用乙腈(数毫升)处理，过滤除去得到的沉淀。蒸发滤液得到提高了旋光纯度的油状物。重复该过程二三次，得到0.31g的所需化合物，为油状物，旋光纯度99.6％e.e.。
实施例13.(-)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(-)-(Ic)旋光纯度的提高
1.62g对映体过量90％(e.e.)的标题化合物的粗品混合物用乙腈(数毫升)处理，过滤可除去得到的沉淀.浓缩滤液得到1.36g标题化合物，为油状物，旋光纯度91.5％e.e.。
实施例14.(+)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，(+)-(Ic)旋光纯度的提高
1.63g对映体过量91％(e.e.)的标题化合物的粗品混合物用乙腈(数毫升)处理，过滤可除去得到的沉淀。浓缩滤液得到1.1g标题化合物，为油状物，旋光纯度96.0％e.e.。
实施例15.(-)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]苯并咪唑，(-)-(Id)旋光纯度的提高
1.6g对映体过量92％(e.e.)的标题化合物的粗品混合物用少量乙腈处理以提高旋光纯度。过滤除去得到的沉淀。薄膜蒸发除去滤液中的溶剂，得到1.2g所需化合物，为油状物。按照手性HPLC产品的旋光纯度96％e.e.。
实施例16.(+)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]苯并咪唑，(+)-(Id)旋光纯度的提高
3.0g含有(-)-D-酒石酸二乙酯的标题化合物(91％e.e.)的粗品混合物溶于40ml乙酸乙酯和己烷的混合物(10％乙酸乙酯)中。过滤除去得到的沉淀。薄膜蒸发除去滤液中的溶剂，残留物用柱色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷15∶85)。得到0.95g标题化合物，按照手性HPLC示旋光纯度96％e.e.。

Claims (19)

1.旋光提纯下述式Ia，Ib，Ic，Id和Ie中任何一个对映体含量高的化合物的方法：
Figure C9619646500021
其特征是将式Ia-Ie任何一个化合物中的对映体含量较高的产品，无论是(+)或(-)对映体，用溶剂处理，从其中选择性地沉淀出所述化合物的外消旋体，过滤掉沉淀出的外消旋体，除去溶剂，得到提高了旋光纯度的式Ia-Ie化合物的单一对映体。
2.按照权利要求1的方法，其特征是提高式Ia化合物的(-)-对映体的旋光纯度。
3.按照权利要求1的方法，其特征是提高式Ia化合物的(+)-对映体的旋光纯度。
4.按照权利要求1的方法，其特征是溶剂是用蒸发的方法除去。
5.按照权利要求1的方法，其特征是对映体含量高的产品用有机溶剂处理。
6.按照权利要求1的方法，其特征是对映体含量高的产品用有机溶剂的混合物处理。
7.按照权利要求1的方法，其特征是对映体含量高的产品用水和一种或多种有机溶剂的混合物处理。
8.按照权利要求7的方法，其特征是水和一种或多种有机溶剂的混合物含有＜50％的水。
9.按照权利要求1的方法，其特征是有机溶剂是丙酮，乙腈或甲苯。
10.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
11.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
12.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(-)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
13.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是化合物(+)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
14.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(-)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
15.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(+)-2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
16.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(-)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑。
17.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是(+)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑。
18.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是更亲脂性的非对映体2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体之一。
19.按照权利要求1-9中的任何一项的方法，其中制备的产品是较少亲脂性的非对映体2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的单一对映体之一。
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