KR20100020035A

KR20100020035A - 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법

Info

Publication number: KR20100020035A
Application number: KR1020107000731A
Authority: KR
Inventors: 밀린드 모어쉬워 가르퓨어; 골락찬드라 서다샨 매카프; 라젠드라 다제싱 마홀; 사티쉬 라만랄 메타; 머컨드 케샤브 구르쟈; 마헤쉬 람싱 래풋; 프라쉬안트 사다쉬브 가와리
Original assignee: 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-04
Publication date: 2010-02-19
Also published as: EA016297B1; BRPI0813191B1; KR101432866B1; WO2008152462A1; EA201070021A1; BRPI0813191A2; ZA200908887B

Abstract

본 발명은 설폭사이드의 제조, 특히 적합한 용매와 염기의 존재하에서 옥사지리딘과 산화반응에 의하여 치환되거나 비치환되는 키랄 설피닐 유도체의 입체선택적인 제조를 위한 새로운 방법과 관련 있다.

Description

생활성 화합물의 설폭사이드화 방법{A process of sulfoxidation of biologically active compounds}

본 발명은 설폭사이드(sulfoxides)를 제조하는 개선된 방법에 관한 것으로, 더욱 본 발명은 적합한 용매와 염기의 존재 하에서 옥사지리딘(oxaziridine)과 산화반응에 의하여 일반식 (I)의 치환되거나 비치환된 키랄 설피닐 유도체의 입체선택적인 제조를 제공한다.

(I)

상기 식 중, X= 또는

또는

Y=

또는

R₁=H; R₂ 및 R₃=H, CH₃, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₃, - O (CH₂)₃-OCH₃

R₄= H, CH₃ 및 R₅=H, -OCH₃, -OCHF₂, R₈= OH, NH₂, OR₉, NHR₉, 및 R₉= C1-4 알킬

A= CH, N

설폭사이드(sulfoxides)는 황원자에 있는 비대칭중심 때문에 두 개의 광학이성질체, 즉 거울상체로서 존재한다. 약동학 및 대사적으로 개선된 특성을 지닌 화합물을 얻는 것이 바람직하며, 이는 낮은 수준의 개체간 다양성과 같은 치료 프로파일(therapeutic profile)을 개선시켜줄 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 보통 티오에테르 작용기(thioether group)를 다양한 산화제를 사용하여 산화시킨 대응하는 설파이드 중간체로부터 제조된다. 이러한 종래 기술 방법은 일반적으로 불순물인 대응하는 술폰 유도체(sulfone derivatives)의 형성을 수반한다. 게다가, 최종생성물에 미반응 설파이드가 불순물로 존재할 수도 있다. 수반된 불순물이 가지는 생화학적으로 상당히 유사한 특성은 이들의 분리를 어렵게 하므로, 얻고자 하는 생성물을 오염시켜 버리곤 한다.

술폰(sulfone) 불순물은 설파이드가 불안한 과산화 과정을 통해 설폭사이드로 변화할 때 형성된다. 술폰 불순물은 주로 과산화에 기인하며, 이는 이어서 산화제와 관련이 있다. 따라서 산화를 조절할 필요가 있다.

미국특허 5,929,244는 트리에틸아민을 염기로 하고 사염화탄소를 용매로 하는 조건 하에서 (3’S, 2R)-(-)-N-(페닐설포닐)-(3, 3-디클로로캠포릴) 옥사지리딘을 이용하여 에소메프라졸(esomeprazole)을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그 광학적 순도는 94%이지만, 단지 22%에 불과한 수득률은 상기 방법의 상업적인 사용을 어렵게 한다. 또한 이것은 사염화탄소를 용매로 사용하여 합성되는데, 이는 산업적인 규모에서는 금지되어 있다.

미국특허 5,948,789는 구조적으로 연관된 다른 설폭사이드뿐만 아니라 2-(2-피리디닐메틸설피닐)-1H-벤지미다졸의 단일 거울상이성질체(single enantiomer)를 만드는 거울상 선택적(enantioselective) 합성을 기재하고 있다. 상기 산화 방법은 염기, 산화제, 키랄 티타늄 복합체 그리고 용매가 있는 조건 하에서 수행된다. 하지만 상기 방법 중에 과량의 술폰 불순물이 형성된다는 주된 단점이 있다. 게다가, 상기 방법은 회수할 수 없고 환경에 유해한 티타늄 이소프로프산화물(titanium isopropoxide)을 쓴다는 명백한 단점이 있다. 더욱이, 키랄 유도(chiral induction)에 사용되는 시약이 반응 중의 에피머화(epimerization)와 가수분해 때문에 회수가 어려운 디에틸 타르타르산염이다. 산화를 위해 사용되는 시약은 큐멘 과산화수소인데, 이것은 비용이 많이 드는 것은 별론으로 하더라도, 일단 폭발성이고 유해하다.

미국특허 6,919,459는 설파이드를 설폭사이드로 산화시키기 위해 N-설포닐옥사지리딘을 이용하는 참고문헌을 언급하고 있다. 그러나, 상기 특허는 N-설포닐옥사지리딘으로 산화시키는 어떤 방법에 대해서도 제시하거나 개시하지 않고 있다.

Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1988, 1753-7는 (+)-(3-옥소캠포설포닐) 옥사지리딘을 이용하여 키랄 설폭사이드를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 최대 60%의 거울상체 잉여분(enantiomeric excess)이 관찰되었는데, 이는 산업적 목표의 한계치이다.

Chemical Sciences (1990), 45(12), 1689-94는 캠포락톤-설포닐옥사지리딘, 3-엔도-브로모캠포설포닐 옥사지리딘 등을 통해 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 방법을 기재하고 있다. 바람직한 용매는 85%에 달하는 가장 높은 거울상체 잉여분을 제공하는 사염화탄소와 같은 발암성 용매이다. “표준농도”의 다른 한계치는 게시된 한 가지 실례에서 선호된 용매의 더 높은 희석도를 요구한다.

3-캠포락톤-설포닐옥사지리딘 3-엔도-브로모캠포릴설포닐 옥사지리딘

(ⅡA) (ⅡB)

그러나, 사염화탄소는 그 발암성과 높은 독성 때문에 제약산업에 이용되지 않는다. 그러한 범용 거울상체 잉여분(mediocre enantiomeric excess)은 황화기(sulfide group)의 양쪽에 막대한 차이를 가지는 기질에서 가능하다. 벤질 페닐 설파이드와 같은 기질은 거울상체 잉여분(enantiomeric excess)이 확연히 적다 (36%). 그 한계치는 사염화탄소의 이용에 따라 만들어진다. 따라서, 옥사지리딘의 사용은 벤질 페닐 설파이드 같은 기질과는 매우 다르다. 최적의 반응을 위해 요구되는 시간은 160시간에 상당할 수 있다. 반응 시간이 적으면 거울상체 잉여분도 산업상 허용 한계치보다 낮은 수준으로 적어진다.

Journal of Organic Chemistry 1992, 57(26), 7274-7285는 [(8, 8-디할로캠포릴) 설포닐] 옥사지리딘을 제조하는 방법과 중수소화 클로로포름(deuterated chloroform)을 사용하여 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 방법을 기재하고 있다. 산업적인 규모에서, 중수소화 용매(deuterated solvents)의 사용은 엄청나게 비싸다. 또한, 상기 문헌은 용매로 사염화탄소를 사용하는 것은 앞서 언급한 바와 같이 산업적으로 허용되지 않는다고 설명하고 있다. 게다가, 수득된 희망 이성질체의 거울상체 잉여분은 1~75% 범위 내에 있는데, 이는 광학적으로 순수한 제약 화합물을 제조하기에는 아주 낮은 것이다. 또한 그러한 거울상체 잉여분을 얻기 위해서는 일반적인 용매에서 -78℃라는 불가능에 가까운 까다로운 반응 온도를 요구한다.

거울상 선택성(enantioselective) 합성을 수행하기 위한 다른 방법은 키랄 옥사지리딘 (III)을 사용하는 것이다 (Journal of American Chemical Society 1992, 114, 1428-1437). 예를 들어 선구 키랄 설파이드(prochiral sulfide)가 9-안트릴(9-anthryl)처럼 부피가 아주 큰 치환기 하나와 메틸 같은 다른 치환기 하나를 가질 때처럼, 키랄 옥사지리딘을 사용하면 선구 키랄 설파이드(prochiral sulfides)의 거울상체 잉여분(e.e)이 적당하다. 상기 반응은 용매 의존적이며 비범용적인 사염화탄소(CCl₄)에서도 더 많은 거울상체 잉여분(e.e)을 제공한다. 다음과 같은 산화에서 키랄 옥시란이 사용된다.

(III)

X가 수소가 달려있는 할로겐인 때 거울상체 잉여분(e.e)은 더 좋다. 따라서, 거울상 이성질체적으로 순수한 PPIs를 생산하기 위한 키랄 옥시란의 사용은 기술적으로 알려지지 않았고 동시에 다음과 같은 이유로 제한적이다. a) 선구 키랄 설파이드(prochiral sulfide)의 작용기의 크기, b) 키랄 옥사지리딘의 치환, c) 용매 등.

Tetrahedron Asymmetry 1995, 6(12), 2911-2914는 과산화수소가 있는 조건 하에서 [(3,3-디메톡시캠포릴) 설포닐] 옥사지리딘 (IV)을 이용하여 설파이드를 설폭사이드로 산화시키는 방법을 게시했다. 그 옥사지리딘(oxaziridine)의 이용은 좋은 거울상 선택성(enantioselectivity) 으로 비아릴 설파이드(non-aryl sulfide)로부터 설폭사이드가 생기게 한다.

[(3,3-디메톡시캠포릴)설포닐 이민(IV)

상기 방법의 단점은 아릴 설파이드가 산화될 때 희망 이성질체의 거울상체 잉여분이 단지 약 61%라는 사실에 있다. 따라서 상기 방법은 산업적으로 아릴 치환기를 가진 활성 제약 성분의 산화에 알맞지 않다.

Indian Journal of Chemistry 2001, 40B, 1132-1133는 알킬 알킬티오메틸 설파이드와 아릴 아릴티오메틸 설파이드가 10-캠포설포닐 옥사지리딘에 의해 70-80%의 수득률과 90-95%의 거울상 선택성(enantioselectivity)을 가지고 각각 설폭사이드로 산화된다는 것을 설명하고 있다 (Scheme-II). 그런 종류의 생산물을 얻기 위해 필요한 정제는 제조용 박막크로마토그래피를 사용하는 것이다. 그러나 산업적인 규모에서 그런 정제는 가능하지 않다.

상기 방법은 한 쪽엔 아릴 또는 알킬기가 위치하고 다른 쪽엔 알킬기가 위치한 황화기(sulfide group)의 산화에 관련된 것이다. 양 측에 부피 큰 작용기를 가진 황화기(sulfide group)의 산화에 관한 실례는 없다. 부피 큰 작용기는 거울상 선택성(enantiomeric selectivity)을 변경하려는 경향이 있고 낮은 거울상 선택성(enantiomeric selectivity)이 얻어질 가능성이 있기 때문이다.

Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410는 WO3, 30% H2O2 그리고 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloids)의 불균일촉매 시스템을 이용하여 (R)-란소프라졸을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그러한 시스템의 산업적인 이용은 WO₃와 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloids) 같은 고비용 시약의 사용 때문에 제한적이다. 또한 과산화수소(H₂O₂)의 유해성에 기인한 더 큰 제약이 있다.

Ternois James et. al.(Tetrahedron Asymmetry 18, 2007, 2959-2964)는 어떤 제약 화합물의 제조를 위해 식 (V)의 옥사지리딘을 사용하여 황화기(sulfide group)를 설폭사이드로 거울상 선택적으로 산화시키는 방법을 기재하고 있다.

(V)

그러나, 여기서 언급하듯이 상기 방법은 여러 단점이 있다. 상기 방법은 사염화탄소와 이온액을 이용하며 반응 시간은 그 `방법의 효율을 떨어뜨리는 약 48시간이다.

사염화탄소가 발암성 용매이고 오존파괴물질이라는 것처럼 사염화탄소를 사용하는 것은 건강에 여러 역효과가 있다. 사염화탄소에 대한 만성적인 노출은 중추신경계에 영향을 줄 수 있고, 간과 신장에 손상을 일으키며 암을 초래할 수 있다. 나아가 비휘발성으로 알려진 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 헥사플루오르화황산염과 같은 이온액의 사용은 활성 제약 성분의 건조 중에 중대한 문제가 된다. 그러한 이온액의 이용은 비휘발성 때문에 자기 제조를 위한 용매로 사용될 수 있다. 또한, 상기 이온액은 이미다졸리움-기본 이온 용액을 과산화수소와 아세트산과 함께 비교적 무해한 화합물로 분해할 초음파 장치의 사용을 필요로 한다. 게다가, 옥사지리딘 시약을 사용하여 얻어지는 거울상체 잉여분은 78%까지인데, 이는 불충분하다.

Organic Letters 2007, 9(12), 2265-2268는 아자콜레스테롤 유도체(azacholesterol derivative)로부터 얻어진 식 (VI)의 옥사지리딘으로 하는 산화에 관련된 대응하는 설파이드 중간체로부터 (R)-란소프라졸을 제조하는 방법을 기재하고 있다.

(VI)

상기 방법은 약 -70℃의 저온을 필요로 하고 설파이드 중간체의 60%만을 목적한 생산물로 전환시킨다. 까다로운 온도 조건과 낮은 생산물 전환 때문에, 산화제의 단점과는 별개로 하더라도, 그 방법은 산업적인 용도에 적합하지 않다.

따라서, 낮은 수득률과 거울상체 순도(enantiomeric purity), 방법 중에 사용되는 키랄 시약의 회수, 다단 추출(multiple extractions), 더 높은 과산화물량과 관련하여 제조공장에 증가하는 유해성, 방법 중 비싼 촉매의 사용 등과 같은 많은 문제가 종래기술 방법에 동반된다.

그러므로, 키랄 설피닐 유도체를 입체선택적으로 제조하는 간단하고, 비용이 효율적이고, 환경 친화적인 방법을 개발할 미충족 필요가 있다. 이는 상업적 규모로 수행하기 편리하고, 조작상 안전하고, 높은 거울상체 순도의 생산물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 개선되고 간단하고 비용이 효율적이고 환경 친화적인, 좋은 수득률과 높은 거울상체 순도를 가진 일반식 (I)의 치환되거나 비치환된 키랄 설피닐 유도체의 입체선택적 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 개선되고 간단하고 비용이 효율적이고 환경 친화적인, 적합한 용매와 염기가 있는 조건 하에서 옥사지리딘에 의한 산화를 통해 더 적은 술폰 불순물과 높은 거울상체 순도를 가진 치환되거나 비치환된 키랄 설피닐 유도체의 입체선택적 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 식 (Ia)의 화합물을 하기 식 (VII)의 옥사지리딘과 용매와 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계 및 제약 물질에 필요한 하기 식 (I)의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식 중,

A= CH, N

R₉=R₁₀=H, X,-O-C1-4 알킬(-O-C1-4 alkyl), -O-(CH₂)_n-O- 여기서 n=2 또는 3 및 케톤,

상기 기재된 방법은 거울상 이성질체적으로 풍부한 대응되는 설폭사이드의 형태를 얻기 위하여 선구 키랄 설파이드(prochiral sulfide)의 비대칭 산화를 일으킨다. 설파이드의 황원자는 비대칭성이 없는 반면, 설폭사이드가 형성하는 입체선택적인 산화는 키랄 화합물로 존재한다.

그러한 입체선택적인 산화를 통해 거울상 이성질체(enantiomers) 중 하나는 다른 하나에 대하여 거울상체 잉여분(enantiomeric excess)으로 얻어진다.

본 발명의 목적을 위해, X=

, Y=

인 경우, 여기서 R₁=H; R₂ 및 R₃=H, CH₃,-OCH₃,-OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₃ _, - O (CH₂)₃-OCH₃ R4=H, CH₃ 그리고 R5=H,-OCH₃,-OCHF₂, A=CH,N, 식 (I)의 화합물은 판토프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 파리프라졸 그리고 오메프라졸 또는 미국특허 5,776,765에 기술된 것과 같은 화합물은 광학적으로 활성인 프라졸(prazoles)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, X=

, Y=

인 경우, 여기사 R'₈=OH, NH₂, OR'₉, NHR'₉, 및 R'₉= C1-4 알킬이고, 식 (I)의 화합물은 미국특허 4,927,855에 기술된 아모다피닐(armodafinil)일 수 있다.

모다피닐은 황원자에 입체중심이 있어서 두 개의 광학이성질체, 즉 거울상체로서 존재한다. 모다피닐은 화학적으로 각각 설파이드 (A)로부터 제조될 수 있는 2-[(디페닐메틸) 설피닐] 아세트아마이드, 즉 2(벤즈하이드릴설피닐) 아세트아마이드(B)로 알려져 있는데, 일반적으로 기면발작을 치료하기 위해 처방되는 자극성(eugeroic) 약물이다.

우위의 거울상 이성질체인 모다피닐의 R 거울상 이성질체는 아모다피닐(armodafinil)로 알려져 있으며 화학명 2-[(R)-(디페닐메틸) 설피닐] 아세트아마이드를 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 예처럼 어떠한 라세믹 설폭사이드의 제조에도 사용될 수 있다.

라세믹 설폭사이를 얻기 위해 라세믹 옥사지리딘이 사용될 수 있다.

사용된 산화제는 식 (VIII)의 화합물이다.

상기 식 중 하나 이상의 R₆, R₇ 및 R₈가 키랄 중심을 가진 키랄 부분인데, 고리계(cyclic system)를 형성항 수 있다. 본 발명에서 선호되는 산화제는 식 (VII)에 나타난 바와 같이 (2R, 8aS)-10-(캠포릴 설포닐) 옥사지리딘의 우선형(dextrorotatory) 또는 좌선형(levorotatory) 이성질체이다. (+) 거울상 이성질체, 즉 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포설포닐) 옥사지리딘이 각 설폭사이드의 거울상 이성질체를 얻기 위해 사용된다. 같은 화합물의 (-) 이성질체 역시 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물을 얻기 위해 사용될 수 있다.

i) R₉=R₁₀=H

ii) R₉=R₁₀=X=Cl,Br,I

iii) R₉=R₁₀=-O-C₁ _- ₄알킬

iv) R₉=R₁₀=-O-CH₂)_n-O-, 여기서 n=2,3

v) R₉=R₁₀=케톤

상기 방법에 따라 사용되는 키랄 산화제는 티타늄 테트라 이소프로폭사이드와 같은 금속 복합체의 사용 없이 얻어질 수 있는 키랄 옥사지리딘이다. 티타늄 테트라 이소프로폭사이드는 방류처리시설에 거대한 부하가 되므로 환경에 친화적이지 않다.

본 발명의 반응은 유기 또는 무기 염기의 조건 하에서 수행된다. 무기 염기는 수산화물, 알콕사이드, 그리고 중탄산염, 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되며 바람직한 무기 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 하지만, 바람직한 염기는 유기 염기이다.

사용되는 유기 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필 에틸 아민, 헥사메틸렌 테트라 아민, 트리에틸 아민 및 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

산화에 이용되는 바람직한 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.

본 발명에서 사용되는 용매는 알코올, 에테르, 에스테르, 아마이드, 니트릴, 방향성 탄화수소, 물 등 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매이다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 물, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메톡시에탄 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 용매는 이온성 용매를 포함하지 않는다.

설폭사이드의 형성 반응은 상온에서 수행된다.

본 발명은 하기 실시예에 의하여 설명되나, 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 본 기술 분야에서 방법이 명백한 모든 예들은 본 발명의 범위 내로 간주된다.

실시예 1:

250 ml의 플라스크에 10 gm의 라베프라졸 설파이드(Rabeprazole sulfide)을 70 ml의 이소프로필알콜에 현탁시켰다. 여기에 4.4 gm의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 10~15℃까지 냉각했다. 여기에 6.6 gm의 (+)-(2R, 8aS)-10-(캠포릴 설포닐) 옥사지리딘을 첨가하고 설파이드가 반응할 때까지 25~30℃에서 약 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체는 5.1 gm의 (-)-(캠포설포닐) 이민을 얻기 위해 이소프로필알콜로 세척하였다 (78%의 회수).

여과를 위해 1.1 gm의 수산화나트륨을 첨가하고 점성 오일을 얻기 위해 진공 상에서 반응 물질을 농축했다. 깨끗한 용액을 얻기 위해 50 ml의 물을 첨가했다. 50 ml의 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하고 희석된 아세트산으로 pH가 10까지 되도록 맞춰주었다. 유기층을 분리시키고 25 ml의 물로 세척하였다. 점성 오일을 얻기 위해 유기층을 농축했다. 깨끗한 용액을 얻기 위해 100 ml의 톨루엔을 첨가했다. 2 ml의 물에 1.2 gm의 수산화나트륨이 들어있는 용액을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 고체는 여과하고 25 ml의 톨루엔으로 세척하여 흰 고체를 제거했다.

결과:

수득률: 8 gm

R과 S 이성질체를 포함하는 화학적 순도: 97.67%

R-이성질체: 89.35%.

S-이성질체: 10.65%.

R-라베프리졸(R-Rabeprazole)을 R-라베프라졸 나트륨으로 변환 및/또는 R-라베프라졸 나트륨을 물에 용해시키고 아세트산으로 pH를 맞춰주는 것으로써 이성질체, 예를 들어 R-이성질체의 거울상체 순도도 더 강화시킬 수 있었다.

R-이성질체의 정제:

상기 얻어진 8 gm의 R-라베프라졸 나트륨을 20 ml의 물에 용해시키고 10~15℃에서 아세트산을 사용하여 pH 9.5로 맞춰주었다. 고체를 여과하고 10 ml의 물로 세척하였다.

결과:

R-이성질체: 95.09%.

S-이성질체: 4.91%

R과 S를 포함하는 화학적 순도: 99.22%

실시예 2 (아모다피닐, Armodafinil)

250 ml의 플라스크에 10 gm의 벤즈하이드릴 티오아세트산을 100 ml의 톨루엔에 첨가했다. 반응 물질은 0~5℃까지 식혔다. 5.9 gm의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 0~5 ℃에서 냉각했다. 반응 물질을 30분간 교반하였다. 여기에, 8.8 gm의 (+)-(2R, 8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 첨가하고 반응이 완성될 때까지 25~30℃가 되도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체는 물로 세척하여 키랄하게 순수한 8 gm의 아모다피닉에시드(Armodafinic acid)를 얻었다.

수득률: 75.25%

광학적 순도: R 이성질체 : 82.17 %

S 이성질체 : 17.83 %

실시예 3

100ml의 플라스크에 1gm, 0.0029 mole의 라베프라졸 설파이드(rabeprazole sulfide)을 7ml의 이소프로필알콜에 첨가했다. 플라스크를 15~20℃까지 냉각시키고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응 물질을 15~20℃까지 더 냉각시키고 3ml의 디이소프로필 에테르를 10~15℃에서 0.66gms, 0.0029mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘에 따라 하전시켰다. 반응 물질을 10에서 15분간 저어주고 25~30℃에서 더 교반하였다. 반응이 완성될 때까지 HPLC로 모니터했다.

화학적 순도: 96.20 %

R-이성질체: 91.34%.

S-이성질체: 8.66%.

실시예 4

플라스크에서 1gm, 0.0029 mole의 라베프라졸 설파이드(Rabeprazole sulfide)을 7ml의 물에 첨가하고 15~20℃에서 냉각했다. 0.44gms, 0.0029mole의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응 물질을 10~15℃까지 더 냉각시키고 0.66gms, 0.0029mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 첨가했다. 반응 물질을 30분간 저어주고 HPLC로 모니터 하면서 반응이 완성될 때까지 25~30℃에서 더 교반하였다.

화학적 순도: 62.54%

R-이성질체: 70.45%.

S-이성질체: 29.54%.

실시예 5

플라스크에서 1gm, 0.0029 mole의 라베프라졸 설파이드(Rabeprazole sulfide)을 7ml의 디메틸 포름아마이드에 첨가하고 15~20℃에서 냉각했다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 5분간 교반하였다. 반응 물질을 10~15℃에서 더 냉각시키고, 10℃에서 0.66gms, 0.0029mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 하전시켰다. 반응 물질을 10~15℃에서 30분간 흔들어주고 HPLC로 모니터히여 반응이 완성될 때까지 25~30℃에서 교반하였다.

화학적 순도: 91.92%

R-이성질체: 83.04%.

S-이성질체: 16.96%.

실시예 6

플라스크에서 1gm, 0.0027 mole의 판토프라졸 설파이드(Pantoprazole sulfide)을 7ml의 디클로로메탄에 첨가하여 15~20℃까지 냉각했다. 0.41gms, 0.0027mole의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10~15℃에서 30분간 저어준 다음, 25~30℃에서 더 교반하였다. 반응이 완성될 때까지 반응 혼합물을 HPLC로 모니터한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 끄고 MDC로 추출했다. 유기층을 분리하여 생성물로 농축했다.

화학적 순도: 83.75%

R-이성질체: 80.30%.

S-이성질체: 19.70%.

실시예 7 (S-판토프라졸(S-Pantoprazole)

: 디이소프로필에틸아민 염기 및 메탄올 용매)

100ml의 플라스크에 1gms, 0.0027 mole의 판토프라졸 설파이드(Pantoprazole sulfide)을 7ml의 메탄올에 첨가하고 15~20℃에서 냉각했다. 0.35gms, 0.0027mole의 디이소프로필 에틸 아민을 첨가하고 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 10~15℃에서 더 냉각시키고, 0.63gms, 0.0027mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 첨가했다. TLC에 의해 반응이 완성될 때까지 반응 혼합물을 25~30℃에서 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 희석된 수산화나트륨으로 끄고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 분리하고 농축했다.

화학적 순도: 98.24%

R-이성질체: 74.67%.

S-이성질체: 25.33%.

실시예 8 (유기 용매에서 무기 염기를 사용한 판토프라졸(Pantoprazole))

100ml의 플라스크에서 1gm, 0.0027 mole의 판토프라졸 설파이드(Pantoprazole sulfide)을 4ml의 메탄올에 첨가했다. 플라스크를 15~20℃까지 냉각시키고, 0.108gms, 0.0027mole의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 10~15℃에서 저어주고 0.63gms, 0.0027mo의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 하전시켰다. TLC와 HPLC상에서 반응이 완성될 때까지 반응 혼합물을 25~30℃에서 교반하였다. 5ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하여 생성물을 얻기 위해 농축했다.

화학적 순도: 98.36%,

R-이성질체: 69.58%.

S-이성질체: 30.42%.

실시예 9 ((+)-(2R,8 aS )-10-( 캠포릴설포닐 ) 옥사지리딘의 다른 몰당량 )

100ml의 플라스크에 40gms, 0.116 mole의 라베프라졸 설파이드(Rabeprazole sulfide)을 7ml의 이소프로필알콜에 첨가하고 15~20℃에서 냉각했다. 17.9gms, 0.116mole의 1,8-디아자바이사이클로 [5.4.0] 운데크-7-엔을 첨가하고 10~15℃에서 교반하였다. 25.3gms, 0.110mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 하전시켰다. 반응이 완성될 때까지 25~30℃에서 반응 물질을 교반하였다. 반응 물질을 여과하고 이 여과액을 감압하여 농축했다. 잔류물에 200ml의 물을 첨가하고 분리되어 나오는 고체를 여과했다. 이 여과액을 수산화나트륨 수용액(15ml의 물에 12 gms)으로 저으면서 처리했다. 그런 다음, 15~20℃에서 25%의 아세트산으로 pH가 11이 되도록 맞춰주었다. 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 혼합물에 첨가하고 25%의 아세트산을 사용하여 pH가 9.5이 되도록 맞춰주었다. 유기층을 분리하여 감압하여 부분적으로 농축하고 잔류물은 120ml의 톨루엔으로 희석했다. 결과 혼합물을 10~15℃에서 수산화나트륨 수용액(5ml의 물에 4.65gm)과 함께 저어주고, 분리되어 나오는 고체는 200ml의 물에 다시 녹여 여과하고 160ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 수산화나트륨 수용액(80ml의 물에 2.5gms)으로 결합되어 있는 유기층을 추출했다. 수성층은 진공상에서 저어주고 pH는 9.5가 되도록 아세트산(acetic acid)으로 맞춰주었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 30분간 교반하였다. 얻어진 고체는 여과하고 각각 40ml의 물로 두 번 세척하였다.

200ml의 물이 있는 500ml의 플라스크에 젖은 고체를 넣고 플라스크를 10~15℃로 냉각했다. 추가로 수산화나트륨 수용액(5ml의 물에 4.65gms)이 10~15℃에서 휘저어지는 물질로 하전되었다. pH는 9.5가 되도록 아세트산으로 맞춰주었다. 반응 물질을 10~15℃에서 30분간 두는 동안 고체가 얻어졌다. 고체는 여과하고 각각 20ml의 물로 두 번 세척하였다. 건조 후에 회색에 가까운 흰색의 생성물이 생기고 키랄 순도는 R 이성질체에서 98.9%의 키랄 순도로 기록되었다.

화학적 순도: 99.60 %.

R-이성질체: 99.00%.

S-이성질체: 1.0%.

실시예 10 (어떤 용매에서도 무기 또는 유기염기가 없는 모든 용매의 모든 프라졸에 대한 반응)

100ml의 플라스크에 1gm, 0.0029 mole의 라베프라졸 설파이드(Rabeprazole sulfide)을 7ml의 이소프로필알콜에 첨가하고 10~15℃까지 냉각했다. 0.66gms, 0.0029mole의 (+)-(2R,8aS)-10-(캠포릴설포닐) 옥사지리딘을 첨가하고, TLC와 HPLC상에서 모니터되는 반응이 완성될 때까지 반응 혼합물을 25~30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 이어서 5ml의 디클로로메탄을 첨가했다. 유기층을 분리하고 농축하여 생성물을 얻었다.

화학적 순도: 28.47%

R-이성질체: 56.14%.

S-이성질체: 43.86%.

실시예 11 (테나토프라졸(Tenatoprazole))

플라스크에 415gms, 1.25 mole의 테나토프라졸 설파이드(Tenatoprazole sulfide)을 4980ml의 이소프로필알콜에 첨가했다. 플라스크에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 10~15℃까지 냉각했다. 플라스크에 303gms, 1.31mole의 1(R)-(-)-(캠포릴설포닐)옥사지리딘을 첨가하고, TLC와 HPLC에 기반하여 반응이 완성될 때까지 25~30℃에서 교반하였다. 반응 물질을 여과하고 이 여과액을 감압하에서 농축했다. 2075ml의 물을 잔류물에 첨가하고 분리되어 나오는 고체를 여과했다.

이 여과액을 15~20℃까지 냉각하고 pH는 7.5가 되도록 아세트산으로 맞춰주었다. 반응 물질을 15~20℃에서 2시간 동안 저어주고 분리되어 나오는 고체를 여과했다. 3735ml의 물에 젖은 물질을 부유시켰다. 수산화나트륨 수용액(415ml의 물에 55.2gms)을 플라스크에 첨가하고 30분간 교반하였다. 얻어진 고체는 여과했다. 이 여과액을 830ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 수성층을 분리하고 pH는 7.45가 되도록 50% 아세트산 용액(acetic acid solution)으로 맞춰주었다. 이 수성층을 분리하고 830ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층은 분리하여 부분적으로 농축하고 2905ml의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이 혼합물을 감압하에서 농축하고 25~30℃까지 냉각했다. 분리되어 나오는 고체는 여과하고 1660ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조했다.

수득률: 81.15%

화학적 순도: 99.38%

S-이성질체: 88.81%.

실시예 12 A. ( 에소메프라졸(Esomeprazole)을 제조하기 위한 반응)

50gms, 0.152 mole의 오메프라졸 설파이드(Omeprazole sulfide)을 350ml의 이소프로필알콜에 첨가했다. 10~15℃에서 23.1 gms, 0.152 mole의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 혼합물에 첨가했다. 34.8gms, 0.151mole의 1(R)-(-)-(캠포릴설포닐)옥사지리딘을 혼합물에 첨가하고 TLC 상에서 모니터하여 반응이 완성될 때까지 20시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고 이 여과액을 감압하에 농축했다. 250ml의 물을 잔류물에 첨가하고 pH가 8.5가 되도록 아세트산으로 맞춰주었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리한 다음, 이를 진공상에서 농축했다. 150 ml의 아세톤을 혼합물에 첨가하고 여과했다. 이 결과 혼합물을 농축하고 잔류물을 8ml의 톨루엔과 75ml의 메탄올로 희석했다. 8.2 gms의 나트륨 메탄산화물을 혼합물에 첨가하고 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 이 여과액을 감압하에 농축했다. 150ml의 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고 반응 혼합물을 여과하여 에소메프라졸 나트륨(Esomeprazole sodium)을 얻었다.

수득률: 23.4gms.

%수득률: 46.8%.

(S)-에소메프라졸 나트륨염((S)-Esomeprazole sodium salt)의 키랄 순도: 99.64%.

실시예 12 B.: 에소메프라졸 마그네슘(Esomeprazole Magnesium)의 제조

상온에서 5.0gms, 0.1636mole의 에소메프라졸 나트륨(Esomeprazole sodium)을 30ml의 물에 녹이고 30ml의 물에 0.54gms, 0.0068mole의 염화마그네슘이 녹아있는 용액에 적가하였다. 이 결과 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과했다. 젖은 물질은 30ml의 물로 세척하고 건조했다.

수득률: 4.87 gms.

%수득률: 96%.

(S)-오메프라졸: 99.64%

(R)-오메프라졸: 0.36%. 　　　

실시예 13 (란소프라졸(Lansoprazole): 염기로서의 DBU)

25~30℃에서 1.0gm; 0.0028mole의 란소프라졸 설파이드(Lansoprazole sulfide)을 7ml의 이소프로필알콜에 교반하면서 첨가했다. 그 다음, 혼합물에 0.43gms, 0.0028mole의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 첨가하고 10~15℃에서 교반하였다. 그 다음, 0.8gms, 0.0027mole의 (-) 디클로로옥사지리딘 [(-)-(8,8-디클로로캠포릴설포닐)옥사지리딘]을 첨가하고 반응이 완성될 때까지 25~30℃에서 교반하였다. 희석된 수산화나트륨 용액으로 반응을 억제하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층은 농축하여 생성물을 얻었다

화학적 순도: 92.43%

(S) 이성질체: 90.29%

(R) 이성질체: 9.71%

실시예 14 (염기가 없는 디클로로옥사지리딘(Dichlorooxaziridine))

25~30℃에서 1.0gm, 0.0028mole의 란소프라졸 설파이드(Lansoprazole sulfide)을 7ml의 이소프로필알콜에 교반하면서 첨가하고 10~15℃까지 냉각했다. 그 다음, 0.8gms, 0.0027mole의 [(-)-(8,8-디클로로캠포릴설포닐)옥사지리딘을 첨가하고 25~30℃에서 15시간 동안 반응을 교반하였다. 희석된 수산화나트륨 용액으로 반응을 억제하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층은 농축하여 생성물을 얻었다.

화학적 순도: 6.85%

(S) 이성질체: 68.29%

(R) 이성질체: 31.71%

실시예 15 (S-판토프라졸 설파이드(S-Pantoprazole sulfide))

400gms, 1.089mole의 판토프라졸 설파이드(Pantoprazole sulfide)을 3600ml의 이소프로필알콜에 첨가했다. 164gms의 1,8-디아자바이사이클로 [5.4.0] 운데크-7-엔을 혼합물에 첨가하고 10~15℃까지 냉각했다. 259.70gms, 1.133mole의 (R)-(-)-(캠포릴설포닐)옥사지리딘을 첨가하고 온도를 25~30℃까지 올리고 HPLC로 반응이 완성될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 이 여과액은 감압하에서 부분적으로 농축했다. 2000ml의 물을 잔류물에 첨가하고 여과했다. 여과액의 pH는 9.5가 되도록 아세트산으로 맞춰주고 2000ml의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 희석했다. pH는 약 7.5가 되도록 아세트산을 더 넣어 맞춰주고 유기층을 분리하여 부분적으로 농축하고 사이클로헥산으로 희석했다. 이 혼합물을 10~15℃까지 냉각하고 분리되어 나오는 생성물을 여과했다. 2800ml의 에틸 아세테이트에 젖은 물질을 넣고 70℃까지 데운 후 감압하에서 부분적으로 농축했다. 잔류물은 400ml의 사이클로헥산으로 희석하고 분리되어나오는 생성물은 10~15℃에서 여과했다.

수득률: 243gms

% 수득률: 60%.

화학적 순도: 99.95%.

광학적 순도: 98.62%.

장점

본 발명의 장점은 아래와 같다.

A. 효율적인 비용과 산업적으로 가능한 방법

B. 쉽게 회수되는 산화제의 사용

C. 반응으로 얻어지는 약학적으로 가능한 순도를 가진 생성물

D. 정제를 위해 더 간단한 단계를 사용하므로 최종 생산물의 전체적인 수득률 증대

E. 더 적은 술폰 불순물과 높은 거울상체 순도를 가진 치환되거나 비치환된 키랄 설피닐 유도체의 입체선택적인 제조를 위한 환경 친화적이고 안전하고 간단한 방법

F. 키랄 시약의 회수성

G. 다단 재결정화 단계의 회피

H. 과산화수소/효소 사용의 회피

Claims

하기 식 (Ia)의 화합물을 하기 식 (XVII)의 옥사지리딘(oxaziridine)과 용매와 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계 및 하기 식 (I)의 화합물을 최종적으로 분리하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 용매는 이온성 용매가 아닌 것인 하기 식 (I)의 화합물의 제조 방법.

상기 식 중,
X=
또는

Y=
또는

R₁=H;
R₂ 및 R₃=H, CH₃, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂(CH₂)OCH₃, - O (CH₂)₃-OCH₃
R₄= H, CH₃ 및 R₅=H, -OCH₃, -OCHF₂, R'₈= OH, NH₂ _,OR'₉, NHR'₉, 및 R'₉= C1-4 알킬
A=CH, N
R₉=R₁₀=H, X,-O-C1-4 알킬, -O-(CH₂)_n-O- 여기서 n=2 또는 3 및 케톤.
제1항에 있어서,
X=
, Y=
인 경우
R₁=H; R₂ 및 R₃=H, CH₃, -OCH₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂(CH₂)OCH₃, - O (CH₂)₃-OCH₃
R₄= H, CH₃ 및 R₅=H, -OCH₃, -OCHF₂, A=CH,N인 방법.
제2항에 있어서, 상기 식 (I)에 의한 화합물은 광학적으로 활성인 판토프라졸(pantoprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 테나토프라졸(tenatoprazole), 파리프라졸(pariprazole) 및 오메프라졸(omeprazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서,
X=
, Y=
인 경우,
R'₈=OH, NH₂; OR'₉, NHR'₉, 및 R'₉= C1-4 알킬인 방법.
제4항에 있어서, 상기 식 (I)에 의한 화합물이 아모다피닐(armodafinil)인 방법.
제1항에 있어서, 상기 식 (XVII)의 (2R,8aS)-캠포릴설포닐 옥사지리딘이 우선형(dextrorotatory) 또는 좌선형(levorotatory) 이성질체인 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기가 유기염기 또는 무기염기인 방법.
제7항에 있어서, 상기 염기는 바람직하게는 유기염기인 방법.
제8항에 있어서, 상기 유기염기가 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 디이소프로필 에틸 아민, 헥사메틸렌 테트라민 그리고 트리에틸 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제9항에 있어서, 상기 유기염기는 바람직하게 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔인 방법.
제7항에 있어서, 상기 무기염기는 바람직하게 알칼리금속의 수산화물인 방법.
제11항에 있어서, 상기 무기염기는 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 선호되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 용매는 알코올, 방향성 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아마이드, 니트릴, 물 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제13항에 있어서, 상기 용매는 바람직하게 알코올 또는 방향성 탄화수소인 방법.
제13항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 물, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디에틸포름아마이드, 디메톡시에탄 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제14항에 있어서, 상기 용매는 바람직하게 이소프로판올 또는 톨루엔인 방법.