RU2574734C1 - Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - Google Patents
Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574734C1 RU2574734C1 RU2015110786/04A RU2015110786A RU2574734C1 RU 2574734 C1 RU2574734 C1 RU 2574734C1 RU 2015110786/04 A RU2015110786/04 A RU 2015110786/04A RU 2015110786 A RU2015110786 A RU 2015110786A RU 2574734 C1 RU2574734 C1 RU 2574734C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- benzimidazoles
- optically pure
- chiral
- omeprazole
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N Dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 14
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N Esomeprazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 10
- 229940077718 Proton pump inhibitors for peptic ulcer and GORD Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 230000003482 proton pump inhibitor Effects 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011068 load Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 19
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 2-[(R)-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 12
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 10
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N Diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-VWLOTQADSA-N 2-[(S)-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 208000009471 Gastroesophageal Reflux Diseases 0.000 description 2
- 206010017885 Gastrooesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 229940063517 Omeprazole Sodium Drugs 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- -1 alkyl hydroperoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000006860 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tBuOOH Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100004996 ATP12A Human genes 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N Cumene hydroperoxide Chemical group OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008871 Dexilant Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 1
- 102100004930 INPP1 Human genes 0.000 description 1
- 238000007007 Kagan-Modena oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940112641 Nexium Drugs 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M Sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N TiO Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N Titanium isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N hydrobenzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(O)C1=CC=CC=C1 IHPDTPWNFBQHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 230000001936 parietal Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, отличающемуся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода. Технический результат: разработан способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов, отличающийся снижением загрузки катализатора, упрощением технического процесса. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии и катализа, а именно к разработке нового процесса стереоселективного каталитического окисления органических сульфидов для синтеза оптически чистых замещенных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - высокоэффективных ингибиторов протонной помпы, подавляющих секрецию желудочной кислоты.
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу стереоселективного каталитического синтеза пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - ингибиторов протонной помпы.
Пиридилсульфинильные производные замещенных бензимидазолов (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол и т.д.) являются наиболее эффективными на сегодняшний день блокаторами желудочной секреции (ингибиторами протонной помпы, ИПП). Механизм их действия обусловлен необратимым ингибированием протонной помпы - фермента H+, K+-АТФазы в париетальных клетках желудка (Л.А. Самсонов, Фарматека, 2007, 10-15). При этом (1) активная форма этих препаратов - катионный сульфенамид - не проходит через клеточные мембраны и не оказывает побочных эффектов, (2) устойчивый эффект продолжительного действия блокирования секреции определяется обусловлен скоростью обновления протонных помп (период полуобновления 30-48 ч). ИПП применяются в медицине для терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки различного генеза (в составе комплексной терапии), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдрома Золлингера-Эллисона и др. Соединения, относящиеся к данному классу, имеют в своем составе хиральный атом серы и, следовательно, могут существовать в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). Большинство известных препаратов данного класса (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и др.) являются рацемическими смесями (эквимолекулярными смесями обоих энантиомеров). Напротив, ряд препаратов, таких как эзомепразол ((S)-энантиомер омепразола, торговое название Nexium™), декслансопразол ((R)-энантиомер лансопразола, торговые названия Kapidex™, Dexilant™) коммерциализованы в энантиомерно чистой форме (схема 1). Применение энантиомерно чистого препарата позволяет повысить биодоступность препарата и улучшить фармакодинамику (Р.А. Головин, В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, Г.Б. Ивахов, Медицина неотложных состояний, 2007, 4(11)). Кроме того, в ряде государств законодательство не разрешает коммерциализовать рацемические препараты в случаях, когда доказанной биологической активностью обладает только один энантиомер.
На схеме 1 представлены примеры энантиомерно чистых ингибиторов протонной помпы:
Пиридилсульфинилбензимидазолы обычно получают окислением (в том числе каталитическим) соответствующих пиридилтиобензимидазолов.
Для синтеза оптически, или энантиомерно, чистых соединений используют хиральные катализаторы, способные осуществлять стереоселективный каталитический процесс.
Получение противоязвенных препаратов (S)-омепразола и (R)-лансопразола представлено на схеме 2:
На сегодняшний день единственный применяемый в промышленности способ асимметрического каталитического окисления тиоэфиров в хиральные сульфинильные производные использует модифицированную каталитическую систему Кагана-Модены, в которой катализатором выступает получаемый in situ комплекс титана (IV) с (S,S)-диэтилтартратом.
Наибольшее практическое значение имеет процесс получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазолов (в частности, (S)-омепразола и его аналогов), обладающих противоязвенной активностью. Существующая методика требует присутствия до 30 мол.% титана и 60 мол.% диэтилтартрата, 30 мол.% каталитической добавки - этилдиизопропидамина, а в качестве окислителя используется кумил- или трет-бутилгидропероксид (WO 9602535 А1; Cotton H., Elebring Т., Larsson М., Li L., Sörensen Н., von Unge S., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, v. 11, p. 3819-3825; W. Song, L. Dong, Y. Zhou, Y. Fu, W. Xu, Synth. Commun. 2015, v. 45, p. 70-77).
Другие известные способы (основанные на применении вместо (S,S)-диэтилтартрата других хиральных лигандов, например 1,2-дифенилэтан-1,2-диола) позволяют снизить соотношение титан:OMS до 5 мол.% (Jiang В., Zhao X.-L., Dong J.-J., Wang W.-J., Eur. J. Org. Chem. 2009, p. 987-991), при этом в качестве окислителя также используются неэкономичные и нежелательные с экологической точки зрения алкилгидропероксиды.
Очевидно, для целей получения фармацевтических препаратов, к чистоте и безопасности которых предъявляются повышенные требования, целесообразно максимально снизить количество катализатора комплекса металла. Кроме того, для достижения наибольшей эффективности желательно максимально упростить технический процесс (например, загружать готовый к употреблению катализатор, а не готовить его in situ смешением нескольких компонентов) и воспользоваться дешевым и безопасным окислителем, например 30% водным пероксидом водорода. Ниже предлагается решение перечисленных технических задач.
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу стереоселективного каталитического синтеза пиридилсульфинильных производных бензимидазолов - ингибиторов протонной помпы.
Предложен способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, который проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода. В качестве пиридилтиобензимидазолов используют непосредственные предшественники эффективных противоязвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы, предпочтительно предшественники омепразола и лансопразола.
В настоящем изобретении предлагается новый способ получения оптически чистых пиридилсульфинильных производных бензимидазола, основанный на процессе селективного окисления прохиральных тиоэфиров 20-40% пероксидом водорода в присутствии катализаторов - хиральных комплексов титана (IV) типа 1 с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового типа - производными бис(салицил)этилендиамина (схема 3, где: X, Y, Z, R = алкил, арил, ацил, галоген, NO, NO2, ОН, ОМе и т.д.) - предпочтительно используются в количестве не более 0.5-1.0 мол.%. Окислитель - 20-40% водный пероксид водорода - добавляется в небольшом избытке ([H2O2][S]≈1.05). Реакция проводится в двухфазной системе: апротонный органический растворитель/водный пероксид водорода.
Технический результат - достигнуто снижение загрузки катализатора до 0.5-1.0 мол.%; достигнуто упрощение технического процесса за счет загрузки однокомпонентного катализатора в форме порошка; повышена безопасность процесса для окружающей среды и человека за счет использования в качестве окислителя негорючего, неканцерогенного, нетоксичного 20-40% водного раствора пероксида водорода; устранена необходимость использования каталитических добавок.
На схеме 3 приведено строение катализаторов - хиральных салаленовых комплексов титана (IV).
Показано, что салаленовые комплексы титана, получаемые взаимодействием хиральных салаленовых лигандов с тетракис(изопропоксидом) титана (IV), способны катализировать энантиоселективное окисление ряда замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные (согласно схеме 2).
В качестве примера в таблице 1 приведены результаты энантиоселективного окисления двух пиридилтиобензимидазолов в хиральные пиридилсульфинилбензимидазолы (R)- и (S)-омепразол и лансопразол. Салаленовые комплексы титана могут кристаллизоваться в форме двух типов различных димерных структур: A (с µ-оксо-мостиком) и В (с двумя µ-оксо-мостиками). Hа каталитические свойства (активность, производительность, хеме- и энантиоселективность) кристаллическая форма не оказывает влияния (ср. эксперименты 2 и 3). Из общих закономерностей следует выделить снижение выхода и энантиоселективности при введении электроотрицательных заместителей (эксперименты 1-2). Напротив, катализаторы Ti-1 и Ti-2, не содержащие акцепторов либо содержащие донорные заместители, показывают наилучшие энантиоселективности при практически полной конверсии и выходе порядка 95% (эксперименты 1-5).
Изменение загрузки катализатора (уменьшение или увеличение) в 2 раза не привело к заметному изменению конверсии, выхода и энантиоселективности. Изучение протекания реакции в различных апротонных, слабо смешивающихся с водой растворителях показало, что наибольшая энантиоселективность в синтезе оптически чистого омепразола достигается при использовании хлористого метилена (эксп. 6-11). При этом также наблюдается наиболее полная конверсия исходного тиоэфира. Для синтеза оптически чистого лансопразола замена EtOAc на CH2Cl2 также приводит к росту энантиоселективности (эксп. 12-15), а также к сокращению времени реакции (эксп. 13). Тем не менее, на практике использование не содержащего хлора этилацетата может оказаться предпочтительным с точки зрения чистоты и экологической безопасности производства.
На Фиг. 1 показала зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от температуры в присутствии комплексов Ti-1 и Ti-2 (А) и зависимость энантиоселективности окисления OMS в (S)-омепразол в EtOAc от концентрации в присутствии комплексов Ti-1 (Б). По оси абсцисс отложена начальная концентрация тиоэфира. er=(100+ee)/(100-ее).
Изучение температурной зависимости энантиоселективности реакции показало, что последняя имеет максимум в области 273…283 К (Фиг. 1А), вследствие чего указанный температурный диапазон может быть рекомендован для препаративного приготовления оптически чистых хиральных пиридилсульфинилбензимидазолов.
Исследование концентрационной зависимости энантиоселективности реакции показало, что энантиоселективность уменьшается с уменьшением объема реакционной смеси (Фиг. 1Б). В связи с этим предпочтительным является использование концентрации тиоэфира не выше 0.017 М.
Каталитическая реакция допускает масштабирование.
Ниже описан ряд примеров препаративного синтеза энантиомерно чистых омепразола и лансопразола. Свободный омепразол представляет собой кислотолабильное соединение, поэтому в большинстве случаев препаративные методики ориентированы на синтез «фармацевтически приемлемых солей», как правило, натриевых, калиевых, магниевых и т.д. (S)-омепразол в форме натриевой соли удобно очищать перекристаллизацией от примесей посторонних соединений, а также от примесей меньшего энантиомера. В настоящей работе применен способ очистки (S)-омепразола перекристаллизацией в форме натриевой соли. Лансопразол выделялся в форме свободного основания.
Таким образом, разработаны новые методы стереоселективного окисления замещенных пиридилтиобензимидазолов в соответствующие сульфинильные производные с высокой конверсией (до 99.9%), выходом (до 95-96%), энантиоселективностью (до 94-96%). Впервые для стереоселективного синтеза (S)- и (R)-омепразола, a также (S)- и (R)-лансопразола применена экологически безопасная «зеленая» каталитическая система, использующая нетоксичный 30% водный пероксид водорода в качестве окислителя и способная работать при предпочтительной загрузке катализатора не более 0.5-1.0 мол.%, причем в качестве растворителя может использоваться как хлористый метилен, так и не содержащий хлора этилацетат.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Общий метод приготовления салаленовых комплексов титана 1-4.
Салаленовый лиганд (0.3 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (3 мл), добавляют 0.10 мл 3.0-молярного TiO(iPr)4. Смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем добавляют 0.010 мл воды и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Смесь испаряют в вакууме, добавляют к остатку CH2Cl2 (3 мл) и снова испаряют. Остаток растворяют в CH2Cl2 (2 мл) или в CHCl3 (2 мл), профильтровывают, на фильтрат наслаивают гексан (8-10 мл) и через несколько дней собирают образовавшиеся кристаллы. Таким способом могут быть получены как комплексы Ti-1…Ti-4, так и их энантиомеры, а также титановые комплексы с другими салаленовыми лигандами.
Пример 2
Каталитическое окисление OMS и LPS.
К раствору салаленового комплекса титана (0.001 ммоль) в 6 мл этилацетата добавляют 0.1 ммоль тиоэфира (OMS или LPS) при комнатной температуре и перемешивают до полного растворения. Охлаждают реакционную смесь до 0°С, добавляют 30% H2O2 (0.105 ммоль) и перемешивают при данной температуре в течение 14 ч.
Анализ: отбирают аликвоту 20 мкл, растворяют в 0.2 мл изопропанола и соотношение сульфида, сульфоксида и сульфона и энантиомерный избыток анализируют с помощью ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой (Chiralpak AD-H 250×4.6 мм). Условия разделения: 25°С, гексан:этилацетат =70:30, 0.3 мл/мин, λ=302 нм).
Времена удерживания.
Окисление OMS: tR=19.3 мин (OMS), tR=23.7 мин (R)-омепразол, tR=26.8 мин (сульфон), tR=29.8 мин (S)-омепразол.
Окисление LPS: tR=18.4 мин (LPS), tR=22.8 мин (сульфон), tR=29.9 мин ((S)-лансопразол), tR=34.1 min ((R)-лансопразол).
Пример 3
Синтез (S)-омепразола окислением OMS.
К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [OMS]:[катализатор =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 500 мг (1.509 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н2О2 (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 98%, выход омепразола 95%, ЭИ (S)-омепразола составляет 94.3%.
Экстрагируют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу оставляют при комнатной температуре на 2 ч и затем реэкстрагируют ее CH2Cl2 (6×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивают CaSO4 и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 12 мл ацетонитрила, добавляют 82 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 3 ч, после чего помещают в холодильник на 24 ч. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 485 мг (87.5%), чистота по ВЭЖХ 97.0% (остаточный OMS 0.8%, сульфон 2.2%), энантиомерный избыток 97.5% (S-конфигурация).
Пример 4
Синтез (S)-омепразола окислением OMS (уменьшенный объем растворителя).
К раствору салаленового комплекса титана ent-Ti-1 (8.0 мг, 7.8 мкмоль; [OMS]: [катализатор]=194:1) в 50 мл этилацетата добавляют 250 мг (0.7545 ммоль) OMS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н2О2 (0.77 ммоль) и перемешивают в течение 5 ч. Добавляют вторую порцию OMS (250 мг, 0.7545 ммоль) и вторую порцию Н2О2 (0.77 ммоль) и перемешивают 21 ч. К моменту остановки реакции конверсия составляет 94.5%, выход омепразола 91.2%, ЭИ (S)-омепразола составляет 93.1%.
Экстрагуют холодную реакционную смесь 0.4 М раствором NaOH (6×10 мл). Водную фазу подкисляют разбавленной уксусной кислотой до рН 7 и реэкстрагируют CH2Cl2 (6×10 мл), объединенные органические экстракты высушивают CaSO4 и упаривают досуха на ротационном испарителе. Твердый остаток растворяют в 5 мл ацетонитрила, добавляют 63 мг NaOH и 0.1 мл воды и перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют 1 мл ацетона и 1 мл толуола и продолжают перемешивание еще 3 ч. Раствор помещают в холодильник на сутки. Полученный белый осадок омепразола натрия отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход 408 мг (73.5%), чистота по ВЭЖХ 99.7% (остаточный OMS 0.0%, сульфон 0.3%), энантиомерный избыток 99.9% (S-конфигурация).
Пример 5
Синтез (R)-лансопразола окислением LPS.
К раствору салаленового комплекса титана Ti-1 (7.7 мг, 7.5 мкмоль; [LPS]:[катализатор] =200:1) в 90 мл этилацетата добавляют 560 мг (1.509 ммоль) LPS при комнатной температуре и перемешивают до растворения. Термостатируют реакционную смесь при 0°С, добавляют 30% Н2О2 (1.54 ммоль) и перемешивают в течение 14 ч. К моменту окончания перемешивания конверсия составляет 93.5%, выход лансопразола 91%, ЭИ (R)-лансопразола составлет 93.8%.
Реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе, очищают на колонке SiO2 (элюент: гексан/ацетон). Фракции, в которых преобладает лансопразол, объединяют, упаривают до объема 5 мл, добавляют при перемешивании 15 мл гексана и перемешивают, медленно отгоняя растворитель в токе сжатого воздуха до начала выпадения осадка. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Первая порция осадка (35 мг) содержит >99.8% лансопразола, <0.1% сульфида и <0.1% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 29.5%. Продолжают добавлять гексан и медленно отгоняют растворитель при перемешивании. Вторая порция осадка (10 мг) содержит 98.9% лансопразола, 0.2% сульфида и 0.9% сульфона, ЭИ (R)-лансопразола составляет 20.6%.
Объем оставшегося раствора доводят добавлением гексана до 50 мл и помещают в холодильник на 12 ч, после чего медленно упаривают раствор до объема 10 мл при комнатной температуре и отфильтровывают осадок. Выход 344 мг (62%). Осадок содержит >9.9% лансопразола, ЭИ (R)-лансопразола составляет 99.4%.
Claims (2)
1. Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов каталитическим окислением пиридилтиобензимидазолов, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве катализатора используют хиральные комплексы титана с тетрадентатными O,N,N,O-донорными лигандами салаленового (дигидросаленового) типа, в качестве окислителя используют пероксид водорода.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве пиридилтиобензимидазолов используют непосредственные предшественники эффективных противоязвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы, предпочтительно предшественники омепразола и лансопразола.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2574734C1 true RU2574734C1 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114524801A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-05-24 | 湖北工程学院 | 一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Jiang, Biao et al: "Catalytic asymmetric oxidation of heteroaromatic sulfides with tert-butyl hydroperoxide catalyzed by a titanium complex with a new chiral 1,2-diphenylethane-1,2-diol ligand", European Journal of Organic Chemistry, (7), pp.987-991, 2009. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114524801A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-05-24 | 湖北工程学院 | 一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
| AU2006345861B2 (en) | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds | |
| EP1802584B1 (en) | Processes for the preparation of substituted sulfoxides | |
| CN101429192A (zh) | 生产手性亚砜衍生物的新方法 | |
| JP2003513955A5 (ru) | ||
| CA2860493C (en) | Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst | |
| CN1810803B (zh) | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 | |
| KR20100020035A (ko) | 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법 | |
| KR20050085224A (ko) | 광학적 순수 활성 화합물의 제조 방법 | |
| US20080319195A1 (en) | Enantioselective Preparation of Benzimidazole Derivatives and Their Salts | |
| US10589262B2 (en) | Method of producing proton pump inhibitor compound having optical activity | |
| RU2574734C1 (ru) | Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов | |
| CN103130772B (zh) | 手性亚砜类化合物及其盐的制备方法和晶型 | |
| KR101258744B1 (ko) | 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 | |
| RU2339631C1 (ru) | Способ получения эзомепразола | |
| JP6325178B2 (ja) | エソメプラゾールの光学精製の改良された方法 | |
| KR20150009838A (ko) | 키랄 2-아미노-4ｈ-크로멘 유도체의 제조방법 | |
| US20070225500A1 (en) | Process for the Preparation of Pyridin-2-Ylmethylsulphinyl-1H-Benzimidazol Compounds | |
| CN108689995A (zh) | 一种光学活性艾普拉唑及其合成方法 | |
| RU2341524C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО 5-МЕТОКСИ-2-((4-МЕТОКСИ-3,5-ДИМЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФИНИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛА | |
| CN101372484A (zh) | 一种手性苯并咪唑类化合物的不对称合成方法 | |
| JP2004123736A (ja) | 光学活性（ｒ）−ヒダントイン誘導体 | |
| JP2004123735A (ja) | 光学活性（ｓ）−ヒダントイン誘導体 |