CN108689995A - 一种光学活性艾普拉唑及其合成方法 - Google Patents

Abstract

一种光学活性艾普拉唑及其合成方法，属于制药技术领域。本发明公开了一种合成光学活性艾普拉唑的方法，该方法以对应的硫醇为起始原料，先与丙烯酸酯或者卤代丙酸酯发生反应得到硫醚化合物，然后氧化为消旋的亚砜，最后在手性相转移催化剂作用下与另一片段反应得到手性的艾普拉唑。本发明是手性艾普拉唑制备的首次报导，而且采用本发明合成方法合成手性艾普拉唑，无需使用重金属，无需使用危险的过氧化物，过度氧化副产物产生在倒数第二个化学步骤而易于控制。具有工艺新颖，步骤少，反应条件温和等特点。

Description

一种光学活性艾普拉唑及其合成方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种光学活性艾普拉唑及其新工艺路线。

背景技术

艾普拉唑是丽珠集团开发上市的一种质子泵抑制剂，商品名“壹丽安”，属于1类新药，用于治疗十二指肠溃疡。

其他质子泵抑制剂类型药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑均已有对应的单一手性化合物上市，分别名为埃索美拉唑、右兰索拉唑、左泮托拉唑和右雷贝拉唑。然而目前艾普拉唑以消旋体形式用于医药，而其单一手性化合物形式尚未见报导。

当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的，如震惊世界的“反应停事件”即是忽视了对映异构体的不同导致的。服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因此，开发并研究手性形式的艾普拉唑对于改善十二指肠溃疡患者的健康具有非常重大的意义。

目前埃索美拉唑、右兰索拉唑、左泮托拉唑和右雷贝拉唑的生产工艺中，主要由Sharpless氧化条件下，由硫醚氧化成手性亚砜制备，亦有拆分工艺报导。然而，拆分工艺要浪费至少一半的原材料；钛催化的氧化反应需要在工艺的最后一个化学步骤使用金属，控制金属残留较难，且氧化步骤副产物多，难以分离纯化。

综上所述，目前艾普拉唑没有手性化合物报导，而且已有的其他质子泵抑制剂类型化合物的拆分方案均存在一定缺陷，开发手性艾普拉唑的新方法，既有工艺开发方面的意义，更有新药研究方面的意义。

发明内容

本发明的要解决现有制备艾普拉唑存在不易拆分，控制金属残留较难，且氧化步骤副产物多，难以分离纯化的技术问题；而提供了一种光学活性艾普拉唑及其合成方法。

本发明中一种光学活性艾普拉唑是以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑作为起始原料，与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应，然后进行氧化反应，再在手性双胍催化剂的作用下，先消除反应，再与芳烃苄溴进行取代反应而制成的。

采用与溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯进行取代反应替换与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应。

本发明中一种光学活性艾普拉唑的制备方法是按下述步骤进行的：

步骤一、将苯并硫代咪唑化合物与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应，得到对应的硫醚化合物；

步骤二、然后用次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇等氧化剂进行氧化反应，得到消旋亚砜化合物；

步骤三、步骤二获得的消旋亚砜化合物在手性双胍催化剂的作用下，进行消除反应；

步骤四、然后再与芳烃苄溴进行取代反应，得到光学纯的艾普拉唑。

步骤三所述的手性双胍催化剂的结构式为：

其中Ar基团为芳香取代基，R基团为苯甲基取代基或者其他大位阻烷基取代基。

进一步限定，Ar基团为苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基或2-萘基。R基团为苄基、对甲基苄基、3,5-二甲基苄基、对甲氧基苄基、3,5-二叔丁基苄基、1-萘亚甲基、2-萘亚甲基、叔丁基或异丙基，所述催化剂及其对映异构体均可催化该反应，以得到不同光学构型的产物。

本发明一种有机催化合成手性艾普拉唑的方法，其特征在于，以非手性亚砜做为关键中间体，通过手性双环胍催化剂的作用，发生取代反应，得到手性艾普拉唑。具体包括以下反应步骤：

(1)硫醚的合成：

(2)消旋亚砜中间体的合成：

(3)手性艾普拉唑的合成：

采用本发明合成方法合成光学纯的艾普拉唑，无需使用重金属，无需使用危险的过氧化物，过度氧化副产物产生在倒数第二个化学步骤而易于控制。具有工艺新颖，步骤少，反应条件温和等特点。

附图说明

图1是艾普拉唑的核磁氢谱谱图。

具体实施方式

实施例1

1.硫醚化合物的合成

取一100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2.15g,0.01mol)、乙醇(10mL)和三乙胺(0.1g)，然后小心地加入丙烯酸乙酯(1.10g,0.011mol)。待反应完毕后，脱去溶剂，产品直接投入下一步使用。

2.消旋亚砜化合物的合成

取一个100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入上一步的产物、乙腈(20mL)和10％氢氧化钠水溶液(5mL)，然后小心地加入10％次氯酸钠水溶液(8.2mL,1.1eq.)。待反应完毕后，用稀盐酸酸化至pH＝3，过滤。滤饼用乙醇打浆，过滤，真空干燥后投入下一步使用。

3.手性艾普拉唑的合成

取一个100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入上一步的产物、甲基环己烷(20mL)和67％氢氧化铯溶液(10mL)，然后加入0.05克催化剂A，冷却到-20℃，然后加入2-(溴甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶，继续反应4小时。待反应完毕后，升温至室温，调节pH到3。有机相脱溶，然后用乙醇重结晶，得到白色晶体3.0克，82％总收率，98％ee值。

催化剂A结构如下：

4.手性艾普拉唑钠的合成

取上一步制备的产物1.0克，溶于5毫升甲醇中，加入氢氧化钠0.11克，室温搅拌2小时。浓缩，加入正丁醇，然后加入异丙醚室温接近，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶(其图谱见图1)，即手性艾普拉唑钠0.93g，收率88％，含量99.8％，99.8％ee，右旋。

实施例2

1.硫醚化合物的合成

取一100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(2.15g,0.01mol)、乙醇(10mL)和三乙胺(1.1g)，然后小心地加入溴代丙酸乙酯(1.80g,0.011mol)。待反应完毕后，过滤，脱去溶剂，产品直接投入下一步使用。

2.消旋亚砜化合物的合成

取一个100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入上一步的产物、乙腈(20mL)，然后小心地加入间氯过氧苯甲酸(1.9g,1.1eq.)。待反应完毕后，过滤。滤液浓缩，加入10毫升甲醇，过滤，滤饼真空干燥后投入下一步使用。

3.手性艾普拉唑的合成

取一个100mL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入上一步的产物、甲基环己烷(20mL)和67％氢氧化铯溶液(10mL)，然后加入0.05克催化剂B，冷却到-20℃，然后加入2-(氯甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡啶，继续反应4小时。待反应完毕后，升温至室温，调节pH到3。有机相脱溶，然后用乙醇重结晶，得到白色晶体3.0克，82％总收率，98％ee值。

催化剂B结构如下：

4.手性艾普拉唑钠的合成

取上一步制备的产物1.0克，溶于5毫升甲醇中，加入氢氧化钠0.11克，室温搅拌2小时。浓缩，加入正丁醇，然后加入异丙醚室温接近，所得产品于60℃减压干燥得白色结晶，即手性艾普拉唑钠0.93g，收率88％，含量99.8％，99.8％ee，左旋。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种光学活性艾普拉唑，其特征在于所述艾普拉唑是以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑作为起始原料，与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应，然后进行氧化反应，再在手性双胍催化剂的作用下，先消除反应，再与芳烃苄溴进行取代反应而制成的。

2.根据权利要求1所述的一种光学活性艾普拉唑，其特征在于采用与溴丙酸甲酯、溴丙酸乙酯进行取代反应替换与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应。

3.如权利要求1或2所述一种光学活性艾普拉唑的制备方法，其特征在于该制备方法是按下述步骤进行的：

步骤一、将苯并硫代咪唑化合物与丙烯酸甲酯或者丙烯酸乙酯进行加成反应；

步骤二、然后进行氧化反应；

步骤三、再在手性双胍催化剂的作用下，进行消除反应；

步骤四、然后再与芳烃苄溴进行取代反应。

4.根据权利要求3所述一种光学活性艾普拉唑的制备方法，其特征在于步骤三所述的手性双胍催化剂的结构式为：

其中Ar基团为芳香取代基，R基团为苯甲基取代基或者其他大位阻烷基取代基。

5.根据权利要求4所述一种光学活性艾普拉唑的制备方法，其特征在于所述Ar基团为苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、3,5-二叔丁基基苯基、1-萘基或2-萘基。

6.根据权利要求4所述一种光学活性艾普拉唑的制备方法，其特征在于所述R基团为苄基、对甲基苄基、3,5-二甲基苄基、对甲氧基苄基、3,5-二叔丁基苄基、1-萘亚甲基、2-萘亚甲基、叔丁基或异丙基。

7.根据权利要求4所述一种光学活性艾普拉唑的制备方法，其特征在于步骤二进行氧化使用的氧化剂为次氯酸钠、间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇。