DE602004007997T2 - Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol und seinen Salzen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol, nämlich 5-(Difluormethoxy)-2-[[3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen.
  • Stand der Technik
  • Pantoprazol, ein in der Therapie zur Behandlung eines Magengeschwürs verwendeter Inhibitor der Magensäure-Sekretion wird in der EP 166287 beeschrieben. Pantoprazol gehört zu der so genannten Klasse der Anti-Ulcus-Prazole. Die Hauptschritte zur Herstellung dieser Verbindungen sind die Reaktion von einem Mercaptoimidazol-Zwischenprodukt mit einem Picolin-Zwischenprodukt und die Oxidation der entstehenden Thioetherverbindung (-S-), um die entsprechende Sulfinylverbindung (-SO-) zu erhalten. Insbesondere lehrt beispielsweise die US 5,391,752 diese Oxidation mit Magnesiummonoperoxyphthalat durchzuführen. Die US 6,303,787 nennt unter den möglichen Oxidationsmitteln Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid in Anwesenheit eines Katalysators, wie Ammoniummolybdat und Vanadiumpentoxid und Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Komplexe. US 5,948,789 lehrt die Verwendung von Hydroperoxiden, wie tert.-Butylhydroperoxid und Cumolhydroperoxid.
  • Die bis heute beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol leiden jedenfalls an einigen Nachteilen und es besteht der Bedarf nach einem sichereren, weniger kostenintensiven und effizienteren synthetischen Verfahren, das gleichzeitig Pantoprazol in einer ausreichend reinen Form liefert, um die behördlichen Anforderungen zu erfüllen, während Nebenprodukte entstehen, die leicht, mit geringen Kosten und ohne Umweltschäden entfernt werden.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues, vorteilhafteres, alternatives Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol zur Verfügung zu stellen, das dieses Produkt in hochreiner Form über einen synthetischen Weg liefert, der einfach, ökonomisch und leicht durchzuführen ist.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol der Formel (I)
    Figure 00020001
    und seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei das Verfahren umfasst:
    • a) die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder einem ihrer Salze,
      Figure 00030001
      worin jedes X und Z, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III),
      Figure 00030002
      um eine Thioetherverbindung der Formel (IV) zu erhalten;
      Figure 00030003
      worin Z wie oben genannt definiert ist;
    • b) die Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) mit ε-Phthalimidoperhexansäure, um eine Sulfinylverbindung der Formel (V) zu erhalten,
      Figure 00030004
      worin Z wie oben genannt definiert ist; und
    • c) die Methoxylierung einer Verbindung (V), um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten;
    und wahlweise die Salzbildung, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung zu erhalten.
  • Bevorzugte Pantoprazolsalze, die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden können, sind die Salze mit den in pharmazeutischen Verfahren verwendeten anorganischen oder organischen Basen, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze, sowohl wasserfrei als auch wasserhaltig, insbesondere das wasserhaltige Natriumsalz, vorzugsweise das Sesquihydrat.
  • Ein Salz einer Verbindung der Formel (II) ist beispielsweise ein Salz mit Salz-, Bromwasserstoff-, Essig-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure, vorzugsweise Salzsäure.
  • Die abgehende Gruppe Z oder X ist beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, oder eine Hydroxylgruppe, die durch Veresterung, beispielsweise durch eine Alkansulfonatgruppe, üblicherweise das Mesylat, oder eine Arylsulfonatgruppe, üblicherweise das Tosylat, oder eine Perfluoralkansulfonatgruppe, beispielsweise Trifluormethansulfonat und Nonafluorbutansulfonat, aktiviert wurde.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannt, beispielsweise durch WO 02/28852 , oder können mittels bekannter Verfahren erhalten werden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder eines ihrer Salze und einer Verbindung der Formel (III) wird in einem organischen Lösungsmittel oder in Mischungen von organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispiele für diese Lösungsmittel sind aliphatische Chloride, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Tetrachlorethylen, vorzugsweise Methylenchlorid; aromatische Chloride, insbesondere Chlorbenzol und ortho-Dichlorbenzol, wobei letzteres bevorzugt wird; aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, ortho-, meta- und para-Xylol und Toluol, wobei letzteres bevorzugt wird, oder ihre Mischungen mit C1-C4-Alkanolen, vorzugsweise Mischungen von Toluol und Methanol; Carbonsäureester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylacetate, vorzugsweise Ethylacetat; Alkylcarbonate, wie Dimethylcarbonat; Alkyl- und Cycloalkylketone, beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon. Besonders bevorzugt werden aliphatische und aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol und Toluol oder ihre Mischungen mit C1-C4-Alkanolen, vorzugsweise Mischungen von Toluol und Methanol. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids oder -hydroxids, wie Natrium- oder Kalium-, insbesondere Natriummethoxid durchgeführt. Die Menge des alkalischen Mittels hängt davon ab, ob die Verbindung der Formel (II) in der freien oder in der Salz-Form verwendet wird. Die Verbindung der Formel (II) wird vorzugsweise in der Salz-Form verwendet und die Menge des alkalischen Mittels reicht circa von 2,0 bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (III), vorzugsweise um 2,0. Die Reaktionstemperatur reicht von ungefähr 0 °C bis zur Rück flusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise von circa 15 bis 40 °C.
  • Die Oxidation der Thioetherverbindung der Formel (IV) wird durch Zugabe von wahlweise in einem organischen Lösungsmittel dispergierter ε-Phthalimidoperhexansäure zu der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Menge von ε-Phthalimidoperhexansäure reicht üblicherweise von circa 0,8 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise von 0,9 bis 1,1 Äquivalenten pro Äquivalent der Thioetherverbindung der Formel (IV). Die Reaktionszeit reicht üblicherweise von ungefähr 0,5 Stunden bis ungefähr 3 Stunden, vorzugsweise von ungefähr 1 Stunde bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur bewegt sich circa zwischen –20 °C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und 40 °C.
  • Das organische Lösungsmittel in dem die ε-Phthalimidoperhexansäure dispergiert ist, kann ein organisches entweder wassermischbares oder nicht wassermischbares Lösungsmittel sein. Beispiele für dieses Lösungsmittel sind aliphatische Chloride, insbesondere Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Tetrachlorethylen, vorzugsweise Methylenchlorid; aromatische Chloride, insbesondere Chlorbenzol und ortho-Dichlorbenzol, wobei letzteres bevorzugt wird; aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, ortho-, meta- und para-Xylol und Toluol, wobei letzteres bevorzugt wird; Carbonsäureester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylacetate, vorzugsweise Ethylacetat; und Alkylcarbonate, wie Dimethylcarbonat; C1-C5-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol und tert-Butanol, insbesondere Isopropanol; Al kyl- und Cycloalkylketone, beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder ihre Mischungen, insbesondere Toluol.
  • Die Methoxylierung der Sulfinylverbindung der Formel (V) wird in Anwesenheit eines Alkalimetallmethoxids, beispielsweise Natrium- oder Kaliummethoxid, in einem organischen Lösungsmittel, üblicherweise Methanol durchgeführt. Die Konzentration des Methoxids in dieser Lösung beträgt circa 20–40 % vorzugsweise 30 %. Die Reaktion wird bei einer Temperatur durchgeführt, die vorzugsweise von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung reicht.
  • Die entstandene Verbindung der Formel (I) wird in einer wässrigen Alkaliphase extrahiert und durch Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf ungefähr 9 bei Raumtemperatur ausgefällt, wobei Pantoprazol erhalten wird, das anschließend gewaschen wird. Alternativ wird das in der wässrigen Lösung vorhandene Pantoprazolsalz mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton, insbesondere Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, vorzugsweise Methylisobutylketon, extrahiert. Das Salz des Pantoprazols kann dann aus dem Extraktionslösungsmittel direkt oder aus einem geeigneten, im Stand der Technik bekannten organischen Lösungsmittel kristallisiert werden. Pantoprazol kann gegebenenfalls gemäß den bekannten Verfahren weiteren Aufreinigungen unterzogen werden, beispielsweise mittels Kristallisation aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln.
  • Die optionale Überführung von Pantoprazol in sein pharmazeutisch verträgliches Salz kann gemäß den bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol besitzt verglichen mit den bekannten Verfahren eine Anzahl von Vorteilen. Beispielsweise können mindestens zwei der drei synthetischen Hauptschritte in demselben Reaktionsgefäß und in demselben Lösungsmittel durchgeführt werden, ohne die Notwendigkeit das Zwischenprodukt der Formel (IV) zu isolieren und aufzureinigen. Dies beschleunigt die Synthese und reduziert daher die Produktionskosten.
  • Gemäß eines bevorzugten Aspekts der Erfindung werden die Schritte a) und b) des Verfahrens in demselben Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Mischungen davon mit Methanol, und in demselben Reaktionsgefäß durchgeführt.
  • ε-Phthalimidoperhexansäure ist ein kommerziell erhältliches Produkt, das stabil, ein Feststoff und preisgünstig ist und für die Herstellung von kosmetischen Rezepturen und sowohl für Haushalts- als auch Industriedetergentien verwendet wird. ε-Phthalimidoperhexansäure, die als das Reagenz in der Oxidation des Thioetherzwischenprodukts der Formel (IV) verwendet wird, ist einfach und sicher zu handhaben und ihre Verwendung in einem industriellen Maßstab erfordert weder besondere Anlagen noch Sicherheitsvorrichtungen und -verfahren. Ferner sind ε-Phthalimidoperhexansäure und ihr Reduktionsprodukt ε-Phthalimidohexansäure umweltfreundlich und können daher vorteilhafterweise in einem großen Maßstab verwendet werden. Weiterhin wurde gefunden, dass die erfindungsgemäße Verwendung von ε-Phthalimidoperhexansäure als Oxidationsmittel ermöglicht, die Kinetik der Oxidationsreaktion vorherzusagen und zu kontrollieren, wobei die Bildung von Nebenprodukten mit einem anderen Oxidationsgrad, wie N-Oxide und/oder Sulfonyl-(-SO2-)Derivate und/oder gefährliche Anreicherungen des Oxidationsmittels verhindert werden. Umgekehrt erfolgen solche Anreicherungen mit anderen bekannten Oxidationsmitteln, beispielsweise mit einer wässrigen Peressigsäure/Wasserstoffperoxid/Essigsäure-Lösung, die ungefähr 15 % aktiven Sauerstoff enthält. Daher kann die Oxidationsreaktion ohne besondere Risiken einfach in einem großen Maßstab durchgeführt werden. Des Weiteren ermöglichen die chemisch-physikalischen Eigenschaften des reduzierten Nebenproduktes, ε-Phthalimidohexansäure, das entstehende Pantoprazol in hochreiner Form einfach zu erhalten, ohne die Notwendigkeit von mühsamen und kostenintensiven Aufreinigungsverfahren. Vielmehr ist ε-Phthalimi-dohexansäure in wässriger Alkalilösung löslich, wobei das alkalische Mittel beispielsweise aus einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, üblicherweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Monomethylamin ausgewählt ist. Daher kann ε-Phthalimidohexansäure aus der Reaktionsmischung einfach mittels Waschen mit einer wässrigen Alkalilösung entfernt werden, wenn die Oxidationsreaktion in einem apolaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie oben genannt, durchgeführt wird, das nicht wassermischbar ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
  • Beispiel 1: Synthese von 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin (II)
  • Ein 1000 ml fassender Rundhalskolben wird mit 67 g (0,319 mol) 2-Hydroxymethyl-3-methoxy-4-chlorpyridinhydrochlorid und 469 ml Toluol befüllt. 73 g (0,606 mol) Thionylchlorid werden dann unter Rühren und bei einer Innentemperatur von ungefähr 15–25 °C zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wird die Mischung mit 35 ml Toluol gewaschen, wobei die Suspension bei dieser Temperatur für wenigstens 1 Stunde gehalten wird. Nach Abschluss der Reaktion werden circa 200 ml des Lösungsmittels unter Vakuum abdestilliert. Die Suspension, die 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin enthält, wird dann dem folgenden Schritt unterzogen.
  • Beispiel 2: Synthese von (5-Difluormethoxy)-2-[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]thio-1H-benzimidazol (IV)
  • Die 2-Chlormethyl-3-methoxy-4-chlorpyridin enthaltende Suspension, die gemäß des Verfahrens des Beispiels 1 erhalten wurde, wird bei ungefähr 15–25 °C mit 219 ml Methanol bis zur vollständigen Lösung verdünnt. 58 g (0,319 mol) NaOCH3 (30 %-ige w/w Lösung) werden in die Lösung getropft, wobei die Innentemperatur unter 25 °C gehalten wird, und schließlich mit 10 ml Methanol gewaschen. Die Mischung wird bei circa 15–25 °C für 1 Stunde gehalten, dann werden 76 g (0,351 mol) 5-Difluormethoxy-2-mercaptobenzimidazol unter Rühren für 30 Minuten zugegeben. 63 g (0,351 mol) NaOCH3 (30 %-ige w/w Lösung) werden dann tropfenweise zugegeben, wobei die In nentemperatur bei circa 20 – 35 °C gehalten wird. Nach Abschluss der Zugabe wird die Mischung mit 10 ml Methanol gewaschen. Die entstehende Suspension wird für ungefähr 1 Stunde bei 15–25 °C gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wird eine Lösung von 197 ml Wasser und 19 ml (0,191 mol) 30 %-iger NaOH tropfenweise zugegeben, wobei eine Suspension erhalten wird, die unter Rühren für circa 30 Minuten gehalten wird und mittels Abdestillation von 410 ml des Lösungsmittels aufkonzentriert wird, wobei eine Innentemperatur von 87 °C erreicht wird. Anschließend werden 131 ml Wasser tropfenweise zugegeben, gefolgt von 119 ml Toluol bei einer Temperatur unter 80 °C. Die Mischung wird für 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, um eine Lösung zu erhalten, aus der das Produkt unter langsamen Abkühlen kristallisiert. Alternativ wird die organische Phase abgetrennt und dem anschließenden Schritt unterzogen. Sobald die Kristallisation des Zwischenprodukts (IV) durchgeführt ist, wird dieses nach dem Abkühlen für eine Stunde auf ungefähr 15–25 °C mittels Filtration abgetrennt und zweimal im Filter, zuerst mit 120 ml Toluol, dann mit Wasser, bis zur Neutralität des pHs und der Abwesenheit von Chloriden gewaschen. Es werden 155 g des nassen Produkts erhalten, das unter Vakuum getrocknet wird, um 98,1 g des trockenen Produkts zu erhalten (Ausbeute = 82,8 %).
  • Beispiel 3: Synthese von 5-(Difluormethoxy)-2-[[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (V)
  • 50 g (5-Difluormethoxy)-2-[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]thio-1H-benzimidazol und 150 ml Isopropylalkohol werden in einen 1000 ml fassenden Rundhalskolben ge geben. Eine Lösung von ε-Phthalimidoperhexansäure (70 % w/w; 50,64 g) in Isopropylalkohol (150 ml) von ungefähr 40 °C wird über 45 bis 90 Minuten in die Suspension getropft, die bei 20 °C ± 5°C gehalten wird. Nach Abschluss der Zugabe wird die Mischung spontan auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei diese Bedingungen für ungefähr 5 Stunden gehalten werden. Anschließend werden 225 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird für 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann bei circa 20 ± 5 °C filtriert, mit einer 1/1 v/v Isopropanol/Wasser-Mischung gewaschen. Die Reaktionsmischung wird dann in einem belüfteten Trockner bei Raumtemperatur getrocknet, um 44 g (5-Difluormethoxy)-2-[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazol als einen weißen Feststoff zu erhalten (molare Ausbeute zum Sulfid = 84,4 %).
  • Beispiel 4: Synthese von 5-(Difluormethoxy)-2-[[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (V) ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Formel (IV)
  • Die wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte Toluol-Lösung wird mit ungefähr 1000 ml Toluol verdünnt und auf circa 55°C erhitzt. Eine Lösung von ε-Phthalimidoperhexansäure (70 % w/w; 122 g) in Toluol (1150 ml) wird dann innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Nach Abschluss der Reaktion wird das Lösungsmittel mittels Destillation unter Vakuum verdampft und der heiße Rest wird mit Isopropanol (700 ml) und Wasser (520 ml) aufgenommen. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und für 24 bis 48 Stunden gerührt, dann bei circa 20 ± 5 °C abfiltriert und mit einer 1/1 v/v Isopropanol/Wasser-Mischung gewaschen. Die Reaktionsmischung wird dann in einem belüfteten, festste henden Trockner beim Raumtemperatur getrocknet, um 95 g (5-Difluormethoxy)-2-[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazol als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 5: Synthese von 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-ofmethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol-Natriumsalz, Sesquihydrat (I)
  • Ein 3000 ml fassender Rundhalskolben wird mit 464 g (2,58 mol) einer 30%-igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol gefüllt und bei 50°C erhitzt. Dann werden 200 g (0,516 mol) 5-(Difluormethoxy)-2-[[(4-chlor-3-methoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol portionsweise zugegeben, während unter Rückfluss gekocht wird, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wird auf 35 °C abgekühlt und mit 700 ml deionisiertem H2O und 2000 ml Toluol portionsweise versetzt. Das Methanol wird vollständig mittels azeotroper Destillation unter reduziertem Druck (ungefähr 50 mm Hg) entfernt ohne 35 °C zu übersteigen. Deionisiertes H2O wird dann bei 50 °C bis zur vollständigen Lösung zugegeben und das Pantoprazolnatriumsalz wird durch Zugabe von 850 ml Methylethylketon und dann mittels Abtrennen der verbrauchten, wässrigen Phase extrahiert. Die organische Phase wird teilweise aufkonzentriert und auf 20 °C gekühlt; das kristallisierte Produkt wird gefiltert und mit 200 ml Methylethylketon und 200 ml Aceton gewaschen. 185 g des nassen Produkts werden erhalten (entsprechend zu 148 g trockenem Produkt-Ausbeute = 70,8 %). Das entstehende Pantoprazolnatriumsesquihydrat kann mittels bekannter Verfahren weiter aufgereinigt werden.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von Pantoprazol der Formel (I)
    Figure 00140001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren umfasst: a) die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder einem Salz davon,
    Figure 00140002
    worin jedes X und Z, die gleich oder unterschiedlich sein können, eine abgehende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III),
    Figure 00140003
    um eine Thioetherverbindung der Formel (IV) zu erhalten;
    Figure 00150001
    b) die Oxidation einer Verbindung der Formel (IV) mit ε-Phthalimidoperhexansäure, um eine Sulfinylverbindung der Formel (V) zu erhalten,
    Figure 00150002
    worin Z wie oben genannt definiert ist; und c) die Methoxylierung einer Verbindung (V), um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten; und wahlweise die Salzbildung, um ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung zu erhalten.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Schritt a) in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder Mischungen davon mit C1-C4-Alkanolen durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin in Schritt a) eine Verbindung der Formel (II) in einer Salzform rea giert und die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Mittels durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Menge des basischen Mittels von 2,0 bis 2,5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel (III) reicht.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin in Schritt b) die Menge der ε-Phthalimidoperhexansäure von 0,8 bis 1,5 Äquivalenten pro Äquivalent der Thioetherverbindung der Formel (IV) reicht.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Oxidation in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schritte a) und b) in demselben Lösungsmittel durchgeführt werden.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Lösemittel Toluol oder Mischungen davon mit Methanol ist.
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