ES2289406T3 - Procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales. - Google Patents

Procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de pantoprazol de fórmula (I),** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende: (a) la reacción entre un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales, en la que cada X y Z, que pueden ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III) ** ver fórmula**para obtener un compuesto tioéter de fórmula (IV):** ver fórmula** (b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV)** ver fórmula** con ácido epsilon-ftal-imidoperhexanoico para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V) en la que Z es lo definido antes, y (c) la metoxilación de un compuesto de fórmula (V)** ver fórmula** para obtener un compuesto de fórmula (I); y su opcional salificación para obtener una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de pantoprazol, esto es, 5-(difluoro-
metoxi)-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Técnica anterior
El pantoprazol, un inhibidor da la secreción de ácidos gástricos usado en la terapia para el tratamiento de úlceras gástricas, se describe en la EP 166287. El pantoprazol pertenece a la así llamada clase de prazoles antiulcerosos. Las etapas principales para la preparación de los mencionados compuestos son la reacción entre un intermedio mercaptoimidazol con un intermedio de picolina y la oxidación del compuesto tioéter resultante (-S-) para que resulte el correspondiente compuesto sulfinilo (-SO-), En particular, la patente U.S. nº. 5.391.752, por ejemplo, da cuenta de la realización de la mencionada oxidación con monoperoxiftalato magnésico. La patente U.S. nº. 6.303.787 cita, entre los posibles oxidantes, el ácido metaclorobenzoico, el peróxido de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como molibdato amónico y pentóxido de vanadio, y complejos de urea-peróxido de hidrógeno. La patente U.S. nº. 5.948.789 da cuenta del uso de hidroperóxidos tales como hidroperóxido de t-butilo e hidroperóxido de cumeno.
Los procedimientos descritos hasta ahora para la preparación de pantoprazol adolecen de alguna manera de algunos inconvenientes y hay todavía necesidad de un procedimiento de síntesis más seguro, menos costoso y más eficiente que, al mismo tiempo, proporcione el pantoprazol en una forma suficientemente pura para satisfacer los requerimientos reguladores a la vez que los subproductos que resulten se eliminen fácilmente con costes bajos sin perjudicar el ambiente.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo nuevo, más ventajoso, para la preparación de pantoprazol, que proporcione este producto en forma muy pura por una ruta de síntesis que sea simple, económica y fácil de realizar.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de pantoprazol de fórmula (I)
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende:
(a) la reacción entre un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales,
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en la que cada X y cada Z, que pueden ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
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para obtener un compuesto tioéter de fórmula (IV):
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en la que Z es lo definido antes;
(b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV) con ácido \varepsilon-ftal-imidoperhexanoico para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V)
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en la que Z es lo definido antes, y
(c) la metoxilación de un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (I);
y la opcional salificación para obtener una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Las sales de pantoprazol preferidas obtenibles por el procedimiento de la presente invención son las sales de bases inorgánicas u orgánicas usadas en la técnica farmacéutica, tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, tanto anhidras como hidratos, en particular la sal sódica hidratada, preferiblemente, el sesquihidrato.
Una sal de un compuesto de fórmula (II) es, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, bromhídrico, acético, nítrico, sulfúrico o fosfórico, preferiblemente con ácido clorhídrico.
El grupo saliente Z o X es, por ejemplo, un átomo de halógeno, en particular cloro, o un grupo hidroxilo activado por esterificación, por ejemplo por un grupo alcanosulfonato, típicamente el mesilato, o un grupo arilsulfonato, típicamente el tosilato, o un grupo perfluoroalcanosulfonato, por ejemplo, trifluorometanosulfonato o nonafluorobutanosulfonato.
Los compuestos de fórmula (II) y los de fórmula (III) son conocidos, por ejemplo por el documento WO 02/28852, o se pueden obtener por procedimientos conocidos.
La reacción entre un compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, y un compuesto de fórmula (III) se realiza en un disolvente orgánico o en mezclas de disolventes orgánicos. Son ejemplos de tales disolventes, cloruros alifáticos, en particular cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetileno, preferiblemente cloruro de metileno; cloruros aromáticos, en particular clorobenceno y ortodiclorobenceno, prefiriéndose este último; hidrocarburos alifáticos y aromáticos, en particular pentano, hexano, ciclohexano, benceno, orto-, meta- y para-xileno y tolueno, prefiriéndose este último, o mezclas de ellos con alcanoles C_{1-4}, preferiblemente mezclas de tolueno y metanol; ésteres de ácidos carboxílicos, en particular acetatos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, preferiblemente acetato de etilo; carbonatos de alquilo tales como carbonato de dimetilo; alquil y cicloalquil cetonas, por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona. Son particularmente preferidos disolventes hidrocarburos alifáticos y aromáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno y tolueno, o mezclas de ellos con alcanoles C_{1-4}, preferiblemente mezclas de tolueno y metanol. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un agente básico, por ejemplo, un alcóxido o hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido sódico o potásico, en particular metóxido sódico. La cantidad de agente básico depende de si el compuesto de fórmula (II) se usa en forma libre o de sal. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se usa en forma de sal y la cantidad de agente básico varía entre aproximadamente 2,0 y 2,5 moles por mol de compuesto de fórmula (III), preferiblemente es de aproximadamente 2,0. La temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre aproximadamente 15 y 40ºC.
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La oxidación del compuesto tioéter de fórmula (IV) se realiza añadiendo a la mezcla de reacción ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico, opcionalmente dispersado en un disolvente orgánico. La cantidad de ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico típicamente varía de aproximadamente 0,8 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 0,9 a 1,1 equivalentes, por equivalente de compuesto tioéter de fórmula (IV). El tiempo de reacción usualmente es de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas. La temperatura de reacción varía entre aproximadamente -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular entre
0 y 40ºC.
El disolvente orgánico en el que se dispersa el ácido \varepsilon-ftalimido-perhexanoico puede ser un disolvente orgánico, miscible con agua o inmiscible con agua. Son ejemplos de tales disolventes, cloruros alifáticos, en particular, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tetracloroetileno, preferiblemente cloruro de metileno; cloruros aromáticos, en particular clorobenceno y ortodiclorobenceno, prefiriéndose este último; hidrocarburos aromáticos, en particular benceno, orto-, -eta- y para-xileno y tolueno, prefiriéndose este último; ésteres de ácidos carboxílicos, en particular acetatos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, preferiblemente acetato de etilo; carbonatos de alquilo tales como carbonato de dimetilo; alcanoles C_{1-5} tales como metanol, etanol, propanol; iso-propanol, n-butanol, s-butanol y t-butanol; alquil y cicloalquil cetonas, por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona. Son particularmente preferidos disolventes hidrocarburos ailfáticos o aromáticos tales como pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, o mezclas de ellos, particularmente tolueno.
La metoxilación del compuesto sulfinilo de fórmula (V) se realiza en presencia de un metóxido de un metal alcalino, por ejemplo, metóxido sódico o potásico, en un disolvente orgánico, típicamente metanol. La concentración de metóxido en la mencionada solución es de aproximadamente 20-40%, preferiblemente 30%. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que preferiblemente está en el intervalo de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
El compuesto de fórmula (I) resultante se extrae en una fase alcalina acuosa y se precipita ajustando el pH de la solución a aproximadamente 9, a temperatura ambiente, recuperándose así el pantoprazol que posteriormente se lava. Alternativamente, la sal de pantoprazol presente en la solución acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo una cetona, en particular metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona, preferiblemente metil isobutil cetona. La sal de pantoprazol se puede luego recristalizar en el propio disolvente de extracción o en un disolvente orgánico adecuado conocido en la técnica. Si es necesario, el pantoprazol se puede someter a más purificaciones, de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo por cristalización en uno o más disolventes orgánicos.
La opcional conversión del pantoprazol en una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede realizar de acuerdo con procedimientos conocidos.
El procedimiento para la preparación de pantoprazol de acuerdo con la invención tiene varias ventajas en comparación con los procedimientos conocidos. Por ejemplo, al menos dos de las tres etapas de síntesis principales se pueden realizar en el mismo reactor y el mismo disolvente, sin necesidad de aislar y purificar el intermedio de fórmula (IV). Esto hace que la síntesis sea más rápida, con lo que se reducen los costes de producción.
De acuerdo con un aspecto preferente de la invención, las etapas (a) y (b) se realizan en el mismo disolvente, preferiblemente tolueno o mezclas de tolueno con metanol, en el mismo reactor.
El ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico es un producto asequible comercialmente, que es estable, sólido, barato, que se usa para la preparación de formulaciones cosméticas y en detergentes de uso doméstico e industrial. El ácido \varepsilon-ftalimido-perhexanoico usado como reactivo en la oxidación del intermedio tioéter de fórmula (IV) es de manejo fácil y seguro y su uso a escala industrial no requiere plantas específicas para este fin ni dispositivos y procedimientos de seguridad. Además, el ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico y el producto de su reducción, el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico, son poco contaminantes y por tanto se pueden usar ventajosamente a gran escala. Además, se ha encontrado que el uso del ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico como agente oxidante, de acuerdo con la invención, permite predecir y controlar la cinética de la reacción de oxidación, evitándose así la formación de subproductos con diferentes grados de oxidación, tales como N-óxidos y/o derivados de sulfonilo (-SO_{2}-) y/o acumulaciones peligrosas de oxidante. Inversamente, tales acumulaciones se producen con otros agentes oxidantes conocidos, por ejemplo, con solución acuosa de ácido peracético/peróxido de hidrógeno/ácido acético, que contiene aproximadamente 15% de oxígeno activo. Por ello se puede realizar la reacción de oxidación fácilmente a gran escala sin riesgos particulares. Además, las propiedades fisicoquímicas del subproducto reducido, el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico, permiten una recuperación fácil del pantoprazol resultante, en forma muy pura, sin necesidad de procesos de purificación engorrosos y costosos. De hecho, el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico es soluble en solución acuosa alcalina, para la que el agente básico se selecciona entre, por ejemplo, un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, típicamente hidróxido sódico o potásico, hidróxido amónico o monometilamina. Por tanto, cuando la reacción de oxidación se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico apolar, como los mencionados antes, que es inmiscible en agua, el ácido \varepsilon-ftalimidohexanoico se puede eliminar de la mezcla de reacción simplemente por lavado con una solución acuosa alcalina.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina (II)
Un matraz de 1000 ml de fondo redondo se carga con 67 g (0,319 mol) de hidrocloruro de 2-hidroximetil-3-metoxi-4-cloro-piridina y se añaden luego al matraz a gotas 469 ml de tolueno, 73 g (0,606 mol) de cloruro de tionilo, con agitación y a una temperatura interior de aproximadamente 15-25ºC. Terminada la adición, la mezcla se lava con 35 ml de tolueno, manteniéndose la suspensión a esa temperatura durante al menos 1 hora. Terminada la reacción, se destilan en vacío aproximadamente 200 ml del disolvente. La suspensión, que contiene 2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina, se somete a la etapa siguiente.
Ejemplo 2 Síntesis de (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio-1H-benzoimidazol
La suspensión, que contiene 2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina, obtenida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, se diluye a aproximadamente 15-25ºC con 219 ml de metanol hasta disolución completa. Se gotean a la solución 58 g (0,319 mol) de NaOCH_{3} (solución al 30% p/p) manteniendo la temperatura interior por debajo de 25ºC; finalmente se lava con 10 ml de metanol. La mezcla se mantiene a aproximadamente 15-25ºC durante 1 h, luego se añaden 76 g (0,351 mol) de 5-difluorometoxi-2-mercapto-benzoimidazol agitando durante 30 min. Se añaden a gotas 63 g (0,351 mol) de NaOCH_{3} (solución al 30% p/p) manteniendo la temperatura interior a aproximadamente 20-35ºC. Terminada la adición, la mezcla se lava con 10 ml de metanol. La suspensión resultante se mantiene a aproximadamente 15-25ºC durante aproximadamente 1 hora. Terminada la reacción, se añade a gotas una solución de 197 ml de agua y 19 ml (0,191 mol) de NaOH al 30%, obteniéndose una suspensión que se somete a agitación durante aproximadamente 30 min y se concentra por destilación de 410 ml de disolvente, alcanzando una temperatura interior de 87ºC. Posteriormente se añaden a gotas 131 ml de agua y seguidamente 119 ml de tolueno a una temperatura inferior a 80ºC. La mezcla se mantiene a reflujo durante 30 min para obtener una solución de la que cristaliza el producto después de enfriar lentamente. Alternativamente, se separa la fase orgánica y se somete a la etapa siguiente. Cuando se realiza la cristalización del intermedio (IV), éste se recupera por filtración después de enfriar a aproximadamente 15-25ºC durante 1 hora y se lava dos veces en el filtro, primeramente con 120 ml de tolueno, luego con agua, hasta pH neutro y ausencia de cloruros. Se obtienen 155 g de producto húmedo, que se seca en vacío, obteniéndose 98,1 g de producto seco (rendimiento, 82,8%).
Ejemplo 3 Síntesis de 5-(difluorometoxi)-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1H-benzoimidazol (V)
Se carga un matraz de fondo redondo de 1000 ml con 50 g de (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol y 150 ml de alcohol isopropílico. Se añade a gotas a la solución, mantenida a 20ºC+5ºC, una solución de ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico (70% p/p, 50,64 g) en alcohol isopropílico (150 ml) a lo largo de 45-90 min. Terminada la adición, se deja que la solución se enfríe espontáneamente a temperatura ambiente, manteniendo estas condiciones durante aproximadamente 5 horas. Luego se añaden 225 ml de agua y la mezcla se agita durante 24-48 horas a temperatura ambiente, luego se filtra a aproximadamente 20\pm5ºC y se lava con una mezcla de isopropanol/agua 1/1 en volumen. La mezcla de reacción se seca luego en una secadora ventilada a temperatura ambiente, obteniéndose 44 g de (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-benzoimidazol como un sólido blanco (rendimiento molar sobre el sulfuro = 84,4%).
Ejemplo 4 Síntesis de 5-(difluorometoxi)-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1H-benzoimidazol (V), sin aislar el intermedio de fórmula (IV)
La solución de tolueno preparada como se ha descrito en el Ejemplo 2 se diluye con aproximadamente 1000 ml de tolueno y se calienta a aproximadamente 55ºC. Se añade luego en una hora una solución de ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico (70% p/p, 122 g) en tolueno (1150 ml). Terminada la reacción, se elimina el disolvente por evaporación en vacío y el residuo caliente se recoge con isopropanol (700 ml) y agua (520 ml). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se deja en agitación durante 24-48 horas, luego se filtra a aproximadamente 20\pm5ºC y se lava con una mezcla de isopropanol/agua 1/1 v/v. La mezcla de reacción se seca luego en una secadora estática a temperatura ambiente, obteniéndose 95 g de 5-(difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]-sulfinil]-1H-benzoimidazol como un sólido blanco.
Ejemplo 5 Síntesis de la sal sódica sesquihidratada de 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol (I)
Se carga un matraz de 3000 ml de fondo redondo con 464 g (2,58 mol) de una solución de metóxido sódico al 30% en metanol y se calienta a 50ºC. Se añaden luego en porciones 200 g (0,516 mol) de 5-(difluorometoxi)-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol mientras que se mantiene la mezcla a reflujo para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfría a 35ºC y se añaden en porciones 700 ml de agua desmineralizada y 2000 ml de tolueno. Se elimina la totalidad de metanol por destilación azeotrópica a presión reducida (aproximadamente 50 mm de Hg) sin exceder de 35ºC. Se añade luego agua desmineralizada a 50ºC hasta disolución completa y se extrae la sal sódica de pantoprazol añadiendo 850 ml de metil etil cetona, luego se separa la fase acuosa agotada. Se concentra parcialmente la fase orgánica y se enfría a 20ºC; se filtra el producto cristalizado y se lava con 200 ml de metil etil cetona y 200 ml de acetona. Se obtuvieron 185 g de producto húmedo (equivalente a 148 g de producto seco; rendimiento = 70,8%). El pantoprazol sódico sesquihidratado resultante se puede purificar más por procedimientos conocidos.

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de pantoprazol de fórmula (I),
13
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende:
(a) la reacción entre un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales,
14
en la que cada X y Z, que pueden ser iguales o diferentes, es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
15
para obtener un compuesto tioéter de fórmula (IV):
16
(b) la oxidación de un compuesto de fórmula (IV) con ácido \varepsilon-ftal-imidoperhexanoico para obtener un compuesto sulfinilo de fórmula (V)
17
en la que Z es lo definido antes, y
(c) la metoxilación de un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (I);
y su opcional salificación para obtener una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza en un disolvente hidrocarburo alifático o aromático o mezclas de él con alcanoles C_{1-4}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) en forma de sal y la reacción se efectúa en presencia de un agente básico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad de agente básico varía de 2,0 a 2,5 moles por mol de compuesto de fórmula (III).
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (b) la cantidad de ácido \varepsilon-ftalimidoperhexanoico varía de 0,8 a 1,5 equivalentes por equivalente de compuesto tioéter de fórmula (IV).
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la oxidación se realiza en un disolvente hidrocarburo alifático o aromático.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las etapas (a) y (b) se realizan en el mismo disolvente.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente es tolueno o mezclas de tolueno con metanol.
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