PT1501824E - Método para purificação de lansoprazole - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA PURIFICAÇÃO DE LANSOPRAZOLE"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método para a preparação de 2-(2-piridilmetil)sulfinil-lH-benzimidazole (lansoprazole) substancialmente puro que está isento de derivados sulfona e sulfureto.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Vários derivados de 2-(2-piridilmetil)sulfinil-lH--benzimidazole substituído são inibidores bem conhecidos da bomba de protões gástrica. Estes derivados de benzimidazole incluem lansoprazole, omeprazole, pantoprazole e rabeprazole. Esta classe de derivados de benzimidazole é genericamente representada pela seguinte fórmula química A:

A A patente U.S. N° 4628098 descreve o composto lansoprazole genérico. O lansoprazole tem como seu nome químico (2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-2-piridinil]metil]- 1 -sulfinil]-lH-benzimidazole), i. e., quando Rq é metilo, R2 é trifluoro-etoxi, R3 é hidrogénio e R4 é hidrogénio.

Como caracteristica partilhada com outros derivados de benzimidazole (e. g., omeprazole e pantoprazole), o lansoprazole pode inibir a secreção de ácido gástrico e, por isso, é vulgarmente utilizado como um agente anti-úlceras. São conhecidos vários métodos para a preparação de lansoprazole. A maioria destes métodos envolve a utilização de um precursor de lansoprazole que contém um grupo tioéter. 0 grupo tioéter é oxidado no último passo da preparação para formar o lansoprazole.

As patentes U.S. N° 4628098 e 5578732 (a patente 732) descrevem a oxidação do grupo tioéter utilizando ácido m-cloro-perbenzóico como o agente oxidante. Contudo, a utilização de ácido m-cloro-perbenzóico frequentemente resulta numa oxidação não selectiva do grupo tioéter. A patente 732 descreve, ainda, um método de oxidação com peróxido de hidrogénio (H2O2) na presença de um catalisador de vanádio especifico. Outras patentes tais como a ES 2105953, WO 0121617, ES 2063705, patente U.S. N° 6313303, W09947514, WO0168594 descrevem a utilização de outros reagentes de oxidação e/ou outros catalisadores. Nenhum destes métodos de oxidação resulta na oxidação selectiva do grupo tioéter.

Além disso, a preparação de lansoprazole por métodos convencionais é sempre acompanhada pela formação de pequenas quantidades do correspondente derivado sulfona, como uma impureza. Por exemplo, a patente U.S. N° 6180652 (a patente 652) descreve a presença de derivado sulfona. A formação de derivado sulfona tem como consequência o baixo rendimento do sulfóxido 2 desejado.

Embora tenham sido feitas tentativas para separar o derivado sulfona do lansoprazole, não é uma tarefa simples, dadas as suas estruturas e propriedades fisico-quimicas muito semelhantes. Para este fim, a patente 652 descreve um método que permite a separação do lansoprazole do seu derivado sulfona. Neste método é purificado um complexo de acetona do sal de lansoprazole. 0 lansoprazole e outros derivados de 2-(2-piridilmetil) sulfinil-benzimidazole tendem a perder estabilidade e sofrer decomposição quando contaminados com vestígios de um solvente, particularmente água, na sua estrutura cristalina. É desejável que os cristais do benzimidazole estejam isentos de solvente (í. e., o solvente residual deve ser reduzido ao mínimo). A patente 732 descreve a cristalização de lansoprazole utilizando um sistema solvente de etanol: água (volrvol de etanol:água é 9:1). A patente U.S. N° 6002011 (a patente 011) descreve a cristalização de lansoprazole do mesmo sistema de etanol:água, contendo vestígios de amónia (0,03 moles de NH40H:1 mole de lansoprazole). A patente 011 divulga um método de ressuspensão em água, que permite obter lansoprazole "isento de solvente" mais estável. A patente 011 não divulga o nível de pureza do lansoprazole. Além disso, o etanol e a água são difíceis de eliminar. Mesmo após secagem intensa, o lansoprazole ainda contém solvente e é instável na armazenagem.

Existe uma necessidade continuada de obter 2-(2-piridilmetil) sulfinil-lií-benzimidazoles (e. g., lansoprazole) que estejam isentos de contaminantes, incluindo derivados sulfona e sulfureto. Também existe uma necessidade há muito 3 sentida de um método para a preparação de 2-(2-piridilmetil) sulf inil-lfí-benzimidazoles (e. g., lansoprazo-le) com um teor de água reduzido (<0,1% p/p de água).

Constatou-se que lansoprazole "isento de solvente" pode ser obtido pela cristalização a partir de diferentes solventes. O lansoprazole obtido por este método de cristalização pode ser seco até <0,1% de água, como é requerido pelo USP Forum.

SUMARIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção proporciona um método de purificação de lansoprazole, especialmente a 0,20% de impurezas ou menos, método esse que inclui os passos de: proporcionar uma solução de lansoprazole num solvente seleccionado de um solvente orgânico, especialmente um álcool (especialmente etanol), acetona, 2-butanona, dimetilformamida e tetra-hidrofurano, ou uma mistura de solvente orgânico e água na presença de um composto amina, especialmente amoniaco, hidróxido de amónio, dietilamina, trietilamina ou metilamina; combinar a solução proporcionada com um ácido, especialmente ácido acético, ácido fórmico ou ácido clorídrico; e isolar o lansoprazole purificado, em que a proporção de composto amina para lansoprazole está entre 17:1 e 1:1 (mol/mol) . Quando o solvente é uma mistura de solvente orgânico e água, a proporção de solvente orgânico para água é especialmente cerca de 0,2:1 até cerca de 3:1.

De um modo preferido o processo da presente invenção proporciona lansoprazole com menos de 0,20% em peso de impurezas, especialmente quando o teor de água é 0,1% em peso ou menos. 4

De um modo preferido o processo da presente invenção proporciona lansoprazole com menos de 0,20% em peso de derivados sulfureto e sulfona combinados, especialmente quando o teor de água é 0,1% em peso ou menos.

De um modo preferido o processo da presente invenção proporciona lansoprazole com menos de 0,10% em peso de derivado sulfona ou sulfureto, especialmente em combinação com um teor de água de 0,1% em peso ou menos.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Tal como aqui utilizado "LNPS" refere-se ao composto de partida contendo sulfureto para a preparação de lansoprazole. O nome quimico de LNPS é 2-[ [3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2--piridinil]tio]-1A-benzimidazole. "LNP" refere-se a lansoprazole que tem o nome quimico 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2--piridinil]metil]sulfinil-lA-benzimidazole. A presente invenção proporciona um lansoprazole "substancialmente puro", i. e., lansoprazole contendo menos de 0,2% em peso de impurezas, de um modo preferido menos de 0,2% em peso de impurezas sulfureto e sulfona combinadas. O lansoprazole substancialmente puro, de um modo preferido contém menos de cerca de 0,10% (p/p) de derivado sulfona e menos de cerca de 0,10% de derivado sulfureto. A água não é considerada uma impureza per se, mas a sua presença no lansoprazole é indesejável. A presente invenção também proporciona lansoprazole que contém menos de cerca de 0,1% (p/p) de água, referido como lansoprazole "isento de solvente" (i. e., dessolvatado). 5

Salvo indicação em contrário, % e % (p/p) refere-se a percentagem com base em peso.

Tal como aqui utilizado em relação a uma quantidade numérica, "<" refere-se a menos que.

De acordo com a presente invenção, 2-[[3-metil-4-(2,2,2--trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio]-lH-benzimidazole (LNPS) é utilizado como material de partida para a preparação de 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil--lfí-benzimidazole e é dissolvido num solvente orgânico ou numa mistura de solvente orgânico com água. Qualquer resíduo do LNPS remanescente no produto final é uma impureza e difícil de remover.

Solventes orgânicos exemplificativos adequados para utilização na prática da presente invenção incluem álcoois, tais como etanol, metanol, n-propanol, i-propanol; cetonas, tais como acetona e 2-butanona; dimetilformamida; tetra-hidrofurano; e semelhantes. De um modo preferido, o solvente orgânico é etanol.

Em formas de realização específicas, podem ser utilizadas misturas de um solvente orgânico listado acima com água. Quando se utiliza misturas de solvente orgânico e água, podem ser utilizadas diferentes proporções em volume (vol/vol) de solvente orgânico e água. A proporção de solvente orgânico/água pode variar entre cerca de 0,2:1 e 3:1. De um modo preferido, a proporção de solvente/água é cerca de 1,5:1. A utilização de proporções de solvente/água maiores pode resultar em maus rendimentos de recristalização.

Quando se utiliza misturas de um solvente orgânico e água, a proporção global, na base de volume por peso, de solvente/água 6 (í. e., solvente orgânico + água) para lansoprazole pode variar entre cerca de 17:1 a cerca de 5:1 (v:p) . De um modo preferido, a proporção de solvente/água para lansoprazole é cerca de 11:1 (v/p) .

Na prática da presente invenção são utilizados compostos amina. A proporção global, em base molar, de composto amina para lansoprazole (mol/mol) pode variar entre cerca de 17:1 e cerca de 1:1. De um modo preferido, a proporção de composto amina para lansoprazole está entre 17:1 e 7:1 (mol/mol) ou entre 7:1 e 1:1 (mol/mol). De um modo preferido, a proporção de composto amina:lansoprazole (mol/mol) é cerca de 7:1. Compostos amina exemplificativos, úteis na prática da presente invenção, incluem amoniaco, hidróxido de amónio, dietilamina, trietilamina, metilamina e semelhantes. De um modo preferido, o composto amina é hidróxido de amónio. A cristalização do lansoprazole nessas condições permite uma boa separação do lansoprazole das impurezas, especialmente dos derivados sulfona e/ou sulfureto.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um método de purificação por cristalização para a purificação de lansoprazole. A cristalização de lansoprazole da solução num solvente orgânico ou numa mistura de solvente orgânico e água na presença de um composto amina de acordo com o método de purificação por cristalização da presente invenção, resulta em lansoprazole substancialmente puro.

Na presente invenção, a purificação de lansoprazole por cristalização é realizada por acidificação (i. e., combinação com ácido) de uma solução de lansoprazole num solvente orgânico ou numa mistura de solvente orgânico e água. 0 ácido combinado pode neutralizar o composto amina durante a cristalização do lansoprazole. 7 Ácidos exemplificativos combinados para cristalizar lansoprazole incluem ácido acético, ácido fórmico, ácido clorídrico (HC1) e semelhantes. De um modo preferido, o ácido é ácido acético.

Embora o lansoprazole purificado, obtido pelo processo de purificação por cristalização acima referido, esteja substancialmente puro e possa ser vantajoso, não contém necessariamente <0,1% de água, de acordo com o USP Forum. Tal como referido anteriormente, a água pode ter um impacto negativo na estabilidade de longo prazo do lansoprazole (patente U.S. N° 6002011).

Assim, noutra forma de realização da presente invenção, é proporcionado um método para redução da água (i.e., dessolvatação) do lansoprazole. Nesta forma de realização, o teor de água de lansoprazole substancialmente puro pode ser reduzido para <0,1% de água por cristalização de um solvente orgânico.

Solventes orgânicos de cristalização para obtenção de lansoprazole com <1% p/p de água são metanol, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, acetona e 2-butanona. De um modo preferido, esses solventes orgânicos de cristalização são metanol, carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo. De um modo muito preferido, esse solvente orgânico de cristalização é acetona. A cristalização de lansoprazole para obter lansoprazole com <0,1% de água pode ser e é realizada de um modo preferido na presença de um composto amina. Compostos amina exemplificativos incluem amoníaco, hidróxido de amónio, dietilamina, trietilamina, metilamina e semelhantes. De um modo preferido, o composto amina é hidróxido de amónio.

De um modo preferido, nesta forma de realização, a proporção molar de composto amina para lansoprazole (molermole ou mole/mole) é cerca de 0,05:1.

De um modo preferido o lansoprazole a ser dessolvatado é completamente dissolvido no solvente antes da cristalização. A dissolução de lansoprazole pode ser promovida pela presença de pequenas quantidades de água. A presença de uma pequena quantidade de água pode ser assegurada por utilização de lansoprazole húmido do passo de purificação anteriormente mencionado ou por adição de <20% (vol/vol) de água ao solvente. A dissolução de lansoprazole a ser dessolvatado pode ser realizada à temperatura de refluxo do solvente de cristalização. As temperaturas de dissolução preferidas são inferiores à temperatura de refluxo, dada a instabilidade descrita de lansoprazole a temperaturas mais elevadas. De um modo preferido, a temperatura de dissolução não excede 50 °C. O rendimento de cristalização de lansoprazole pode ser melhorado por arrefecimento ou por remoção de solvente ou água do sistema de cristalização. Um especialista na matéria saberá que as técnicas utilizadas para remover água de uma mistura de solvente orgânico e água incluem, e. g.r destilação azeotrópica. A presente invenção pode ser ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. 9

Exemplo 1

Preparação de lansoprazole em bruto

Num balão colocou-se 1 L de etanol e arrefeceu-se com agitação a 5 °C. Com agitação adicionou-se 200 gramas de 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio]-lH-benzi-midazole (LNPS) e 3 gramas de acetonato de acetilvanádio. Adicionou-se, lentamente, gota a gota, à suspensão 110 gramas de solução de hidroperóxido de terc-butilo. A suspensão foi mantida com agitação durante 4 horas. Adicionou-se 40 gramas de Na2S03 dissolvidos em 400 mL de água. Separou-se a fase sólida por filtração em vácuo e secou-se. Obteve-se 165 gramas de LNP em bruto (rendimento de 79%) .

Sulfona 0,3% LNPS 0,3% determinação USP Forum da pureza da Vol. 26 (5) Método cromatográfico para monografia do lansoprazole de [Set.-Oct. 2000] .

Condições de HPLC:

Coluna : Fase móvel Caudal: Detecção: C18 Gradiente de acetonitrilo 0,8 mL/min 285 nm trietilamina em agua com

Este doseamento cromatográfico tem uma sensibilidade de detecção inferior a 0,1% de impurezas em LNP. 10

Exemplo ΙΑ

Preparação de lansoprazole em bruto

Num balão colocou-se 1 L de etanol (95%) e arrefeceu-se com agitação a 5 °C. Com agitação adicionou-se 200 gramas de 2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]tio]-lH-benzi-midazole (LNPS) e 3 gramas de acetonato de acetil vanádio. Adicionou-se lentamente gota a gota à suspensão 110 gramas de solução de hidroperóxido de terc-butilo. A suspensão foi mantida com agitação durante 6 horas. Adicionou-se 40 gramas de Na2SC>3 dissolvidos em 400 mL de água.

Adicionou-se à suspensão 1 L de água (o pH era cerca de 8-8,5; o pH foi ajustado pela adição de NH4OH) e a suspensão foi agitada durante mais 17 horas a 25 °C. A suspensão foi arrefecida a 5 °C e a fase sólida separada por filtração em vácuo e depois seca. Obteve-se 178 gramas de LNP em bruto (rendimento de 85%). Sulfona 0,15%.

Exemplo 2

Purificação de lansoprazole

Num balão de 0,25 L colocou-se 67,5 mL de etanol a 95%, 15 mL de hidróxido de amónio (NH4OH) a 24% e 45 ml de água e arrefeceu-se com agitação a 5 °C. com agitação adicionou-se 10 gramas de lansoprazole em bruto e aqueceu-se a 52 °C para dissolução. Adicionou-se 1 grama de carvão activado à solução ligeiramente turva e manteve-se durante um período curto a 49 °C. O carvão foi separado num filtro e o bolo lavado com uma mistura de 14 mL de etanol e 12 mL de água. A solução foi 11 arrefecida e o lansoprazole foi precipitado pela adição de 3,75 mL de ácido acético. A suspensão foi arrefecida a 10 °C e filtrada. O produto foi lavado com água e etanol e seco. Obteve-se 8,7 gramas de lansoprazole puro (rendimento: 89%). Sulfona 0,05%, LNPS abaixo do limite de detecção. O processo descrito acima foi aplicado noutros exemplos onde o solvente e/ou a amina era diferente. A tabela seguinte é ilustrativa desses exemplos:

Exemplo Solvente Água Amina Rendimento Sulfona LNPS sim/não 0 0 0 0 Q, "O 3 i-propanol não NH4OH 52, 7 0, 03 0, 02 4 etanol não NH4OH 46,5 0,07 tLD1 5 n-propanol sim NH4OH 91,5 0, 08 0, 04 6 i-propanol sim NH4OH 90,8 0,07 <LD 7 etanol sim Trietilamina 87,6 0, 05 <LD 8 i-butanol sim Trietilamina 80,7 0,06 <LD 1 inferior ao limite de detecção

Exemplo 9

Preparação de lansoprazole contendo <0,1% (p/p) de água

Num balão de 0,25 L colocou-se 29,8 gramas de cristais de LNP húmidos e 30 mL de acetona. A suspensão foi aquecida a 52 °C e adicionou-se, gota a gota, 150 mL de acetona até se obter uma solução límpida. A solução foi arrefecida a 10 °C e concentrada até o peso da massa reaccional ser de 48,5 gramas. O sólido foi separado por filtração e lavado com 20 mL de acetona fria. Após secagem obteve-se 18,58 gramas de produto (rendimento: 91%). O 12 teor de água de acordo com o ensaio de Karl Fischer era 0,05%.

Analogamente ao exemplo 3, foram realizados os outros exemplos seguintes:

Exemplos Solvente Rendimento Água Q. "O % (KF1) 10 carbonato de dimetilo 87,5 0, 04 11 2-butanona 88,5 0, 03 12 metanol 72% 0, 06 1 0 método de Karl Fisher para determinação de água é o método da USP descrito em USP Forum Vol. 26 (5) [Set.-Oct.2000] .

Exenqplo 13

Preparação de lansoprazole contendo <0,1% (p/p) de água

Num balão de 0,1 L colocou-se 4 gramas de cristais de lnp secos e 60 mL de acetona contendo 15% de água. a solução foi mantida com agitação a 25 °C durante 17 horas. A solução foi concentrada até 15 gramas e filtrada. Após secagem obteve-se 3,4 gramas de produto (rendimento: 84,7%). Teor de água de acordo com o ensaio de Karl Fischer: 0,06%. 13

Exemplo 14

Preparação de lansoprazole contendo <0,1% (p/p) de água

Num balão de 50 mL colocou-se 11,6 mL de acetona, 3,1 mL de água e 0,05 mL de NH4OH. A solução foi aquecida a 45 °C e com agitação adicionou-se 5,8 gramas de cristais de LNP. a solução foi aquecida a 61 °C e imediatamente arrefecida a 5-10 °C. Após filtração e secagem, obteve-se 5,0 gramas de produto (rendimento: 87%). Teor de água de acordo com o ensaio de Karl Fischer: 0,03%.

Exemplo 15

Lansoprazole (5,0 gramas) foi dissolvido em 30 mL de acetona contendo 15% em volume de água, com aquecimento a refluxo. Adicionou-se água (30 mL) gota a gota durante 5 min à solução límpida. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a pasta foi filtrada, dando após secagem 4,5 gramas do produto (rendimento: 90%). O teor de água de acordo com o ensaio de Karl Fischer era 0,08%.

Exemplo 16

Lansoprazole (5,0 gramas) foi dissolvido em 30 mL de acetona, contendo 15% em volume de água, com aquecimento a refluxo. Adicionou-se água (60 mL), gota a gota, durante 5 min, à solução límpida. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a pasta foi filtrada, dando após secagem 4,6 gramas do produto (rendimento: 92%). O teor de água de acordo com o ensaio de Karl Fischer era 0,08%. 14 da presente seu âmbito

Foram descritas várias formas de realização invenção. A presente invenção não está limitada no pelas formas de realização especificas aqui descritas

Lisboa, 15 de Novembro de 2007 15

Claims (24)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método de purificação de lansoprazole, compreendendo os passos de: a) proporcionar uma solução de lansoprazole num solvente seleccionado de um solvente orgânico ou de uma mistura de solvente orgânico e água na presença de um composto amina; b) combinação da solução proporcionada com um ácido, e c) isolamento do lansoprazole purificado, em que a proporção de composto amina para lansoprazole está entre 17:1 e 1:1 (mol/mol).
2. 2. Método da reivindicação 1, em que a proporção de composto amina para lansoprazole está entre 17:1 e 7:1 (mol/mol).
3. 3. Método da reivindicação 1, em que a proporção de composto amina para lansoprazole está entre 7:1 e 1:1 (mol/mol).
4. 4. Método da reivindicação 1, em que a proporção de composto amina para lansoprazole é 17:1 (mol/mol).
5. 5. Método da reivindicação 1, em que a proporção de composto amina para lansoprazole é 7:1 (mol/mol).
6. 6. Método da reivindicação 1, em que a proporção de composto amina para lansoprazole é 1:1 (mol/mol). 1
7. 7. Método de qualquer reivindicação anterior, em que a solução é um solvente orgânico seleccionado do grupo consistindo num álcool, acetona, 2-butanona, dimetilformamida e tetra-hidrofurano.
8. 8. Método da reivindicação 7, em que o solvente orgânico é o álcool etanol.
9. 9. Método de qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o solvente é uma mistura de solvente orgânico e água e a proporção de solvente orgânico para água está entre 0,2:1 e 3:1 (vol/vol).
10. 10. Método da reivindicação 9, em que a proporção de solvente orgânico para água é 1,5:1 (vol/vol).
11. 11. Método de qualquer reivindicação anterior, em que o composto amina é seleccionado do grupo consistindo em amoniaco, hidróxido de amónio, dietilamina, trietilamina e metilamina.
12. 12. Método da reivindicação 11, em que o composto amina é hidróxido de amónio.
13. 13. Método de qualquer reivindicação anterior em que o ácido é seleccionado do grupo consistindo em ácido acético, ácido fórmico e ácido clorídrico.
14. 14. Método da reivindicação 13, em que o ácido é ácido acético.
15. 15. Método de qualquer reivindicação anterior, em que o lansoprazole purificado tem menos de 0,2% em peso de impurezas. 2
16. 16. Método de qualquer reivindicação anterior, em que o lansoprazole purificado tem menos de 0,2% em peso de impurezas sulfureto e sulfona combinadas.
17. 17. Método de qualquer reivindicação anterior, em que o lansoprazole purificado tem menos de 0,1% em peso de derivado sulfureto ou sulfona.
18. 18. Método de qualquer reivindicação anterior que compreende ainda a cristalização do lansoprazole purificado num solvente orgânico seleccionado do grupo consistindo em acetona, 2-butanona, metanol, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo; e isolamento de lansoprazole com menos de 0,1% p/p de água.
19. 19. Método da reivindicação 18, em que o solvente orgânico é seleccionado de metanol, carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo.
20. 20. Método da reivindicação 18, em que o solvente orgânico é acetona.
21. 21. Método de qualquer das reivindicações 18 a 20, em que a cristalização é realizada na presença de um composto amina.
22. 22. Método da reivindicação 21, em que o composto amina é seleccionado do grupo consistindo em amoniaco, hidróxido de amónio, dietilamina, trietilamina e metilamina.
23. 23. Método da reivindicação 22, em que o composto amina é hidróxido de amónio. 3 que a
24. 24. Método de qualquer das reivindicações 18 a 23, em cristalização é efectuada pela adição de água. Lisboa, 15 de Novembro de 2007 4