CN103073536A

CN103073536A - 一种艾普拉唑的制备方法

Info

Publication number: CN103073536A
Application number: CN2013100363439A
Authority: CN
Inventors: 周月广; 曾创; 叶剑轩; 涂增清; 陈剑; 陈海龙; 黄滔; 侯雪梅; 肖鸿; 汪伟明; 李菁
Original assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Current assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2013-01-17
Filing date: 2013-01-17
Publication date: 2013-05-01
Anticipated expiration: 2033-01-17
Also published as: CN103073536B

Abstract

本发明提供了一种艾普拉唑的制备方法，该方法通过中间体硫醚制得艾普拉唑，所得产品质量高，无过氧化杂质；简单易行，不需要特殊设备，收率高，成本低，避免使用毒性溶剂氯仿，环境友好，适于产业化生产。

Description

一种艾普拉唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种艾普拉唑的制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole，式I)是新一代质子泵抑制剂(PPI)，2001年，丽珠医药集团从韩国一洋药品株式会社获得了艾普拉唑的专利使用权，并于2008年由丽珠医药集团率先在全球上市。

艾普拉唑

艾普拉唑属不可逆型质子泵抑制剂，其结构属于苯并咪唑类。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代质子泵抑制剂PPIs(奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑)因为花费少，目前已广泛应用于临床，不足之处它们依赖肝细胞色素P450同工酶(CYP2C19和CYP3A4)进行代谢和清除，与其他经该同工酶进行代谢和清除的药物有明显的相互作用。由于CYP2C19的基因多态性，使不同个体间的CYP2C19表现型存在着强代谢型(EM)和弱代谢型(PM)之分。另外，抑酸的不稳定性、发挥作用需要浓度和酶的活性、半衰期短等局限性影响了临床的应用；起效慢、治愈率和缓解率不稳定，甚至一些病人出现奥美拉唑耐药或失败；不能克服夜间酸突破(Nocturnal acid break-through，NAB)夜间胃内pH值＜4的时间超过60min等。由此可见，第一代PPIs的药效发挥受代谢影响极大，使疗效存在显著的个体差异。

艾普拉唑属第二代质子泵抑制剂，基本克服上述缺点，其特点表现在1、起效更快，抑酸效果更好，能24h持续抑酸，艾普拉唑对质子泵的抑制活性是奥美拉唑的16倍，是雷贝拉唑的2倍。2、较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，个体差异小，与其它药物相互作用少，3、药代动力学方面优势，如艾普拉唑的解离常数(pKa)值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快、更好地发挥作用。4、艾普拉唑半衰期为3.0～4.0小时，在所有PPIs中最长，因而作用也最持久。

中国专利CN94191913.7描述了艾普拉唑(式I)以及其中间体硫醚(式II)的制备方法。以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)和3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为起始原料，用有机溶剂作为溶剂，在无机碱的存在下，加热回流3～5小时，生成中间体硫醚(式II)。再以氯仿为溶剂，在氧化剂的作用下，进行氧化反应，最终得到目标化合物艾普拉唑(式I)。

(式II)

(式III)

(式IV)

该方法存在的不足之处有以下几方面：

1)、中间体硫醚反应时间过长，操作较复杂，产率偏低。

2)、用到氯仿、乙醚作为溶剂，毒性大，环境污染大。

3)、以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，价格贵，生产成本高工艺稳定性较差，反应条件要求也比较苛刻，需要在-30～-40℃的低温度下进行。

4)、氧化过程中还会伴随过氧化反应的发生，导致杂质过氧化物磺酰化物产生，产品质量低，或者为了除掉此杂质，需进一步精制除杂，导致成本将进一步上升。

另外，我们按照该发明实施例制备艾普拉唑，所得收率远远低于描述的80％。

中国专利CN200610022135.3描述了一种制备艾普拉唑中间体硫醚的方法，反应式如下：

该方法步骤繁琐，所得艾普拉唑中间体硫醚杂质较多。

中国专利CN200610020206.6描述了艾普拉唑的一种制备方法，该方法通过使用表面活性剂或者相转移催化剂，在它们的作用下，加快反应速度。使用的表面活性剂以及相转移催化剂，后处理较难，且难于除去，影响产品质量，且按照其实施例制备所得艾普拉唑的收率较低，仅达到40％。

中国专利CN200810044803.1公开了艾普拉唑的另外一种制备方法，在多金属氧盐的催化作用下，用30％过氧化氢作为氧化剂，将化合物(I)氧化成化合物(II)。该制备方法，使用氧化剂为过氧化氢，该方法用于制备奥美拉唑较好，而用于制备泮托拉唑、兰索拉唑的话，其质量较差，另外未见其有艾普拉唑的制备实施例，按照制备奥美拉唑的实施例方法制得的艾普拉唑得率仅为45％；此外，反应不好控制，杂质多。

因此，需要开发一种质量高，操作简便，收率高，成本低，环境友好的艾普拉唑及其中间体硫醚的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种高质量高收率的艾普拉唑制备方法，具体反应式如下：

具体的，本发明的技术方案为一种新的艾普拉唑的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)与3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为原料，在有机溶剂中，在无机碱和催化剂条件下反应生成艾普拉唑中间体硫醚(式II)；

步骤2)步骤1)所述艾普拉唑中间体硫醚(式II)在水和有机溶剂中，在无机碱和氧化剂条件下反应生成艾普拉唑；

在上述步骤1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或者多种，优选丙酮或乙醇中的一种或多种；

在上述步骤1)中，所述无机碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠，优选氢氧化钠；

在上述步骤1)中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化铵、溴化钾或溴化钠，优选碘化钾；所述催化剂用量为0.01～0.2摩尔当量，优选0.02～0.1摩尔当量。

在上述步骤2)中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷，优选乙腈或四氢呋喃；

在上述步骤2)中，所述无机碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液，优选氢氧化钠溶液；

在上述步骤2)中，所述氧化剂为次氯酸钠溶液；所述次氯酸钠溶液浓度为2％-10％，优选10％；

上述步骤2)的反应温度为-5℃-10℃，优选0℃-5℃。

根据本发明的制备方法制得的艾普拉唑产品质量高，无过氧化杂质；简单易行，不需要特殊设备，收率高，成本低，避免使用毒性溶剂氯仿，环境友好，适于产业化生产。

具体而言，本发明的制备方法具有以下优势：

1)、缩短反应时间。在中间体硫醚的制备中，一般需要3～5小时，本发明只需要一个小时就能够反应完毕。

2)、优化了反应操作，反应条件温和，生产动力成本降低。在中间体硫醚的制备中，粗品不需要进一步的精制，从而简化工艺；同时在艾普拉唑的制备过程中，原来的反应温度要控制在-30℃～-40℃，本发明温度只需要在-5～10℃。

3)、产品质量高。本方法制备的艾普拉唑中间体硫醚，产品纯度大于99％。而现有的制备技术中，在制备艾普拉唑过程中控制过氧化物的产生是一个很大的技术难点，而本发明的制备过程中，未见过氧化物产生。艾普拉唑中间体硫醚是生产艾普拉唑的关键中间体，其纯度直接影响到艾普拉唑的产品纯度。

4)、环保，对环境无污染，避免了毒性大的试剂，例如：三氯甲烷等。

5)、大大降低工艺成本。由于整个反应工艺所使用的反应试剂以及反应溶剂，都是常用的试剂，价格便宜，反应条件温和，动力成本以及工艺成本大大降低。

因此，本发明方法能够提高艾普拉唑及其中间体硫醚的质量，降低其生产成本，改善其生产环境及过程，具有重要的实际应用意义。

附图说明

图1：实施例1中实验A艾普拉唑中间体硫醚HPLC图

图2：实施例1中实验B艾普拉唑中间体硫醚HPLC图

图3：实施例1中实验C艾普拉唑中间体硫醚HPLC图

图4：实施例5中艾普拉唑中间体硫醚HPLC图

图5：实施例6中实验a艾普拉唑HPLC图

图6：实施例6中实验b艾普拉唑HPLC图

图7：实施例6中实验c艾普拉唑HPLC图

图8：实施例6中实验d艾普拉唑HPLC图

图9：实施例11中艾普拉唑HPLC图

具体实施方式

下面通过部分实施例对本发明所提供的艾普拉唑的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。

实施例1制备艾普拉唑中间体硫醚

实验A

参照中国专利CN94191913.7实施例1进行操作。

室温下，将2g 5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑溶解到0.74g氢氧化钠与100ml的甲醇溶液中，往得到的溶液中加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐1.9g，然后再50～60℃反应3个小时，过滤除去无机物。减压蒸除溶剂，用乙醚结晶。得到浅黄色固体，干燥得艾普拉唑中间体硫醚。收率80.5％，纯度98.0％(见附图1)。

产品的纯度检测采用HPLC方法。

实验B

参考中国专利CN200610022315.3实施例22进行操作。

室温下，将0.66g(2.18mmol)5-氨基-2[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢苯并咪唑溶于2.2ml冰醋酸、2.2ml水和6.6ml乙腈的混合体系中，搅拌，加入0.3ml(2.40mmol)2，5-二甲氧基-四氢呋喃到该溶液中，升温至80-90℃反应3小时，反应结束，减压蒸去溶剂，加入10ml水和30ml二氯甲烷，搅拌，分层，用二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，粗产物柱层析纯化，得到普拉唑中间体硫醚。收率75％，纯度99.0％(见附图2)。

实验C

室温下，依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(85.9g，0.40mol)、氢氧化钠(31.9g，0.80mol)、丙酮(2121ml)，冰水浴搅拌，慢慢加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(84.0g，0.41mol)，碘化钾(3.3g，0.02mol)，慢慢升温至回流，反应约1h后，TLC监测反应进程，反应完全后，减压蒸除部分溶剂，然后加入纯化水，得到白色固体，干燥得艾普拉唑中间体硫醚。收率95.0％，纯度99.70％(见附图3)。

实验A-C艾普拉唑中间体硫醚收率及纯度

组别	艾普拉唑中间体硫醚收率(％)	艾普拉唑中间体硫醚纯度(％)
			实验A	80.5	98.10
实验B	75	99.00
			实验C	95.0	99.71

从以上表格可以看出，实验C的艾普拉唑中间体硫醚的得率最高，纯度为99.7也远高于实验A-B的纯度；实验A-B为对比实施例，实验C为本发明所述方法，因此本发明所述方法优于对比实施例的方法，大大提高了艾普拉唑中间体硫醚的纯度。

实施例2制备艾普拉唑中间体硫醚

室温下，依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(85.9g，0.40mol)、氢氧化钠(31.9g，0.80mol)、有机溶剂A(2121ml)，冰水浴搅拌，慢慢加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(84.0g，0.41mol)，碘化钾(3.3g，0.02mol)，慢慢升温至回流，反应约1h后，TLC监测反应进程，反应完全后，减压蒸除部分溶剂，然后加入纯化水，得到白色固体，干燥得艾普拉唑中间体硫醚。(HPLC测得纯度)。

有机溶剂A	艾普拉唑中间体硫醚收率(％)	艾普拉唑中间体硫醚纯度(％)
			丙酮	95.0	99.73
甲醇	91.0	99.45
			乙醇	90.0	99.35
乙酸乙酯	85	99.50
			异丙醇	75	99.00
乙腈	85	98.75
			四氢呋喃	70	98.50
丙酮+甲醇	85	99.10
			丙酮+四氢呋喃	75	99.13

从上述表格可以看出，该步骤有机溶剂的选择对艾普拉唑中间体硫醚的收率和纯度有很大影响，其中丙酮是最优选择。

实施例3制备艾普拉唑中间体硫醚

室温下，依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(85.9g，0.40mol)、无机碱(31.9g，0.80mol)、丙酮(2121ml)，冰水浴搅拌，慢慢加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(84.0g，0.41mol)，碘化钾(3.3g，0.02mol)，慢慢升温至回流，反应约1h后，TLC监测反应进程，反应完全后，减压蒸除部分溶剂，然后加入纯化水，得到白色固体，干燥得艾普拉唑中间体硫醚。(HPLC测得纯度)。

无机碱	艾普拉唑中间体硫醚收率(％)	艾普拉唑中间体硫醚纯度(％)
			碳酸钠	65	98.50

碳酸钾	85.0	99.30
			氢氧化钠	95.0	99.70
氢氧化钾	93.0	99.55
			氢氧化锂	85	99.00

从上述表格可以看出，该步骤无机碱的选择对艾普拉唑中间体硫醚的收率和纯度有很大影响，其中氢氧化钠是最优选择。

实施例4制备艾普拉唑中间体硫醚

室温下，依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(85.9g，0.40mol)、氢氧化钠(31.9g，0.80mol)、丙酮(2121ml)，冰水浴搅拌，慢慢加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(84.0g，0.41mol)、催化剂，慢慢升温至回流，反应约1h后，TLC监测反应进程，反应完全后，减压蒸除部分溶剂，然后加入纯化水，得到白色固体，干燥得艾普拉唑中间体硫醚。(HPLC测得纯度)。

催化剂+用量	艾普拉唑中间体硫醚收率(％)	艾普拉唑中间体硫醚纯度(％)
			不加	80.0	99.15
碘化钾0.02mol	95.0	99.70
			碘化钠0.02mol	93.0	99.35
碘化铵0.02mol	75	98.50
			溴化钾0.02mol	88.0	99.20
溴化钠0.02mol	85.0	99.32
			碘化钾0.04mol	92	99.00
碘化钾0.1mol	91	99.31
			碘化钾0.2mol	90	99.10

从上述表格可以看出，该步骤催化剂及用量的选择对艾普拉唑中间体硫醚的收率和纯度有很大影响，其中催化剂为碘化钾，用量为0.02mol是最优选择。

实施例5制备艾普拉唑中间体硫醚

室温下，依次加入5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(8.59Kg，40mol)、无机碱(3.19Kg，80mol)、有机溶剂(21.21L)，冰水浴搅拌，慢慢加入3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(8.4Kg，41mol)，碘化钾(0.33Kg，4mol)，然后慢慢升温至回流，反应约1h后，TLC(展开剂：EA展开)监测反应进程，至反应完全，后处理，得到艾普拉唑硫醚13.28kg，收率94.8％，纯度99.65％(见附图4)。

实施例6制备艾普拉唑

实验a参照中国专利CN94191913.7实施例2进行操作。

将6.7g艾普拉唑中间体硫醚，溶于150ml的三氯甲烷中，然后降温至-40℃。间氯过氧苯甲酸(1当量)溶于氯仿中，然后慢慢滴加到上述溶液中，混合物于-40℃搅拌20min，反应混合物溶氯仿稀释，然后依次用碳酸氢钠水溶液、饱和水盐水洗。减压蒸除溶解后，粗品用乙酸乙酯溶解，乙醚结晶。得到浅黄色固体，干燥得艾普拉唑(见附图5)

实验b 参照中国专利CN200610020206.6实施例二十六进行操作。

将0.263g(0.00143摩尔)的间氯过氧苯甲酸(86％w/w)溶于3ml二氯甲烷，0.75ml乙醇，冷至0℃，备用；将0.172g碳酸氢钾溶于1.5ml水，冷至0℃，备用；将0.500g(0.00143摩尔)5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]-1-氢-苯并咪唑溶于5ml二氯甲烷，加入6％SDS，加入上述碳酸氢钾水溶液。冷至0-5℃，滴加上述间氯过氧苯甲酸溶于。反应完毕，分液，用二氯甲烷萃取5ml*3次，合并有机层，加入少量三乙胺，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，蒸干，加入丙酮5ml，于0℃左右避光搅拌1.5h，过滤，干燥，得到白色5-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1-氢-苯并咪唑固体即艾普拉唑固体(见附图6)。

实验c参照中国专利CN200810044803.1实施例8进行操作。

在100mld的反应瓶中加入七钼酸铵[(NH₄)₆M_o7O₂₄.4H₂O]0.0107克(0.00867摩尔)和1.0克(3.04摩尔)的-(1H-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用乙醇25毫升溶解，冷至0℃。在搅拌下慢慢滴加30％的过氧化氢溶液0.326毫升(3.19毫摩尔)，保持0℃反应，TCL检测完毕。慢慢加入120毫升冷水，继续搅拌一小时。抽滤，固体用100毫升水、10毫升冷的乙醇-水溶液(乙醇与水的体积比为1∶1)依次洗涤。将固体减压抽干，的艾普拉唑固体(见附图7)。

实验d

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(100.0g，0.29mol)，乙腈2000ml，升温至40～60℃，搅拌下20％氢氧化钠(150ml)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却至0～5℃后，缓慢滴加400g10％次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁和活性炭干燥脱色。减压蒸除部分，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体HPLC图未见过氧化物峰出现(见附图8)。

实验a-d艾普拉唑收率及纯度

组别	艾普拉唑收率(％)	艾普拉唑纯度(％)
			实验a	50.0	95.54
实验b	56.0	85.45
			实验c	50	90.00
实验d	62.3	99.89

从以上表格可以看出，实验d的艾普拉唑的得率最高，纯度为99.89也远高于实验a-c的纯度；实验a-c为对比实施例，实验d为本发明所述方法，因此本发明所述方法优于对比实施例的方法，大大提高了艾普拉唑中间体硫醚的纯度。

实施例7制备艾普拉唑

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(100.0g，0.29mol)，有机溶剂A2000ml，升温至40～60℃，搅拌下20％氢氧化钠(150ml)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却至0～5℃后，缓慢滴加400g10％次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁和活性炭干燥脱色。减压蒸除部分，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体。(HPLC测得纯度)

有机溶剂A	艾普拉唑收率(％)	艾普拉唑纯度(％)
			乙腈	62.3	99.89
四氢呋喃	57.1	99.65
			二氯甲烷	55	99.25

从上述表格可以看出，该步骤有机溶剂的选择对艾普拉唑的收率和纯度有很大影响，其中乙腈是最优选择。

实施例8制备艾普拉唑

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(100.0g，0.29mol)，乙腈2000ml，升温至40～60℃，搅拌下20％无机碱(150ml)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却至0～5℃后，缓慢滴加400g10％次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁和活性炭干燥脱色。减压蒸除部分，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体。(HPLC测得纯度)

无机碱	艾普拉唑收率(％)	艾普拉唑纯度(％)
			氢氧化钠	62.3	99.89
氢氧化钾	58.2	99.75
			氢氧化锂	50	98.53
碳酸钾	55	98.15
			碳酸钠	50	98.20

从上述表格可以看出，该步骤无机碱的选择对艾普拉唑的收率和纯度有很大影响，其中氢氧化钠是最优选择。

实施例9制备艾普拉唑

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(100.0g，0.29mol)，乙腈2000ml，升温至40～60℃，搅拌下20％氢氧化钠(150ml)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却至0～5℃后，缓慢滴加400g次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁和活性炭干燥脱色。减压蒸除部分，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体。(HPLC测得纯度)

次氯酸钠浓度	艾普拉唑收率(％)	艾普拉唑纯度(％)
			10％	62.3	99.89
8％	50	99.15
			5％	50.0	99.40
4％	45	98.00
			2％	较少反应	/

从上述表格可以看出，该步骤次氯酸钠浓度的选择对艾普拉唑的收率和纯度有很大影响，其中浓度为10％是最优选择。

实施例10制备艾普拉唑

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(100.0g，0.29mol)，乙腈2000ml，升温至40～60℃，搅拌下20％氢氧化钠(150ml)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却后，缓慢滴加400g10％次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁和活性炭干燥脱色。减压蒸除部分，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体(HPLC测得纯度)。

冷却温度	艾普拉唑中间体硫醚收率(％)	艾普拉唑中间体硫醚纯度(％)
			-5-0℃	55.0	99.45
0-5℃	62.3	99.89
			0-10℃	60.0	99.35

从上述表格可以看出，该步骤冷却温度的选择对艾普拉唑的收率和纯度有很大影响，其中冷却温度为0-5℃是最优选择。

实施例11制备艾普拉唑

于干燥反应瓶中加入具有式(II)的艾普拉唑硫醚(10kg.0g，29mol)，非质子极性溶剂200L，升温至40～60℃，搅拌下20％氢氧化钠(1.5L)溶液，剧烈搅拌溶解完全后，冷却至-3～10℃后，缓慢滴加40Kg0％次氯酸钠水溶液，滴加过程中TLC监测反应进程。待大部分原料转化完全后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应。静置分层，有机层减压浓缩，加入二氯甲烷萃取，依次用碳酸钠水溶液、纯化水洗。有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除部分二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯结晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得艾普拉唑固体6.24kg，收率60％，纯度99.75％，未见过氧化物峰出现(见附图9)。

以上参照具体实施方式详细的描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。

Claims

1.一种艾普拉唑的制备方法，反应式如下：

其特征在于，所述方法包括以下步骤：

步骤1)、以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑(式III)与3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(式IV)为原料，在有机溶剂中，在无机碱和催化剂条件下反应生成艾普拉唑中间体硫醚(式II)；

步骤2)、步骤1)所述艾普拉唑中间体硫醚(式II)在水和有机溶剂中，在无机碱和次氯酸钠溶液条件下反应生成艾普拉唑。

2.根据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈中的一种或者多种。

3.根据权利要求2所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮或乙醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)中，所述无机碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠。

5.根据权利要求4所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤2)中，所述无机碱溶液为氢氧化钠。

6.根据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化铵、溴化钾或溴化钠；所述催化剂用量为0.01～0.2摩尔当量。

7.根据权利要求6所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述催化剂为碘化钾；所述催化剂用量为0.02～0.1摩尔当量。

8.根据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。

9.根据权利要求1所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述次氯酸钠溶液浓度为2％-10％；所述反应温度为-5℃-10℃。

10.根据权利要求9所述的艾普拉唑的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，所述次氯酸钠溶液浓度为10％；所述反应温度为0℃-5℃。