CN106432193A - 一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法 - Google Patents

一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法 Download PDF

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李显焕
肖鸿
冯杨
李桂铤
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Zhuzhou Bonded Zone Lizhu Synthetic Pharmaceutical Co Ltd
Livzon Pharmaceutical Group Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明提供一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法，包括下述步骤：1)将起始原料5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑巯基苯并咪唑加到装有氢氧化钠溶液、去离子水的反应瓶里，加热搅拌；2)加入2‑氯甲氧‑4‑甲氧基‑3‑甲基吡啶盐酸盐、去离子水的混合溶液，反应至终点，即可得到5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑2‑[(4‑甲氧基‑3‑甲基‑2‑吡啶基)‑甲硫基]‑1‑氢‑苯并咪唑。本发明收率达86％，远高于现有工艺的水平，所使用溶剂是绿色溶剂，对环境无污染；且反应操作简单，反应条件容易控制，所得产品纯度高。

Description

一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及艾普拉唑钠盐一种中间体的合成方法。
背景技术
中国专利CN1970553A公开了从5-硝基-2-巯基苯并咪唑和4-甲氧基-3-甲基-氯甲基-吡啶盐酸盐缩合，再经还原得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑的中间体，并进一步反应得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑。合成路线如下：
该合成方法主要存在的问题，反应步骤多，使用大量的有机溶剂，并且用到金属催化剂，金属催化剂容易失去活性，从而导致反应困难，杂质变多等问题。
中国专利CN104650039A公开了一种5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑、2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑的技术方案。该方案需使用大量的甲醇作为溶剂，具有对人体伤害大、溶剂回收套用成本高等缺点。
发明内容
本发明提供一种反应简单，易操作，环保的制备5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑钠盐中间体的方法。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案，包括步骤：
1)将起始原料5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑加到装有氢氧化钠溶液、去离子水的反应瓶里，加热搅拌。
2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐、去离子水的混合溶液，反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑。
上述步骤1)中所使用的溶剂为去离子水，去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比为为2-10∶1，优选为7∶1。
上述步骤1)中所用无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂一种或多种；优先为氢氧化钠。
步骤1)中反应温度范围为选用0-45℃，优选为40℃。
步骤2)中所使用的溶剂为去离子水，去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比为为2-10∶1，优选为4∶1。
本发明的技术方案是通过一线技术人员在长期实践中，取得的技术创造；并经过技术人员的反复试验，最终验证了该技术方案的绿色环保、收率稳定。在工业的大规模生产环境中，一线生产人员不可避免地、长期、量大地接触各种化学试剂，对自身身体健康的影响远远高于实验室的模拟探索阶段。因此，对反应过程中使用到的化学试剂在用量减少、毒性降低方面的优化，对一线生产人员有着非常重要的意义。同时，化学试剂用量、危险性，也直接影响生产中存储、使用的安全性，用量越少、危险性越低的试剂，生产时安全性越高。本发明的一线技术人员通过反复的试验，惊奇地发现使用去离子水作为反应溶剂，不仅仅安全环保，也能使产品的收率、纯度达到或略高于原先使用的有机溶剂。
本发明收率达86％，远高于现有工艺的水平，所使用溶剂是绿色溶剂，对环境无污染；且反应操作简单，反应条件容易控制，所得产品纯度高。
具体实施例
实施例1：
将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g NaOH和70mL去离子水的反应瓶里，40℃加热搅拌。加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐10g(0.0481mol)和70mL去离子水混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用200mL去离子水洗涤，干燥得到14.6g(0.0416mol)产品，收率为89.7％。
实施例2：
将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g NaOH和溶剂A的反应瓶里，40℃加热搅拌。加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐10g(0.0481mol)和40mL、溶剂A的混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，洗涤，干燥得到产品。利用HLPC仪器检测产品纯度 见表1。
表1
序号 溶剂A及其用量 产品产率(％) 产品纯度(％)
1 去离子水70mL 89 99.5％
2 甲醇300mL 81 97.1％
3 异丙醇350mL 73 94.2％
4 丙酮310mL 83 98.0％
结论：从以上的实验结果中可看出，使用去离子水作为本反应的溶剂，产品产率、产品纯度高于其他的有机试剂。
实施例3：步骤1)中去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比对实验结果的影响
步骤1)将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g NaOH和不同体积去离子水的反应瓶里，40℃加热搅拌。步骤2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐10g(0.0481mol)和40mL去离子水混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用200mL去离子水洗涤，干燥得到产品。加入不同体积的去离子水及得到产品见表2。
表2
去离子水(mL) 产品(g) 产品产率(％) 产品纯度(％)
20 13.8 84.8 98.1
30 13.8 84.8 97.8
40 13.8 84.8 98.5
50 13.7 84.2 99.1
60 13.7 84.2 99.3
70 14.6 89.7 99.5
80 13.6 83.6 99.0
90 13.5 83.0 99.2
100 13.5 83.0 99.2
结论：加入70ml去离子水为最优条件.
实施例4：步骤1)中加入不同无机碱对实验结果的影响
步骤1)将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g无机碱和70mL去离子水的反应瓶里，40℃加热搅拌。步骤2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶 盐酸盐10g(0.0481mol)和40mL去离子水混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用200mL去离子水洗涤，干燥得到产品。加入不同无机碱及得到产品见表3。
表3
无机碱 产品产率(％) 产品纯度(％)
氢氧化钠 89 99.5
氢氧化钾 84 99.1
氢氧化锂 75 98.1
氢氧化钠+氢氧化钾 82 98.5
氢氧化钠+氢氧化锂 74 98.7
氢氧化钾+氢氧化锂 78 98.3
结论：从以上的实验结果中可看出，无机碱优选氢氧化钠。
实施例5：步骤1)中去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比对实验结果的影响
步骤1)将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g NaOH和70mL去离子水的反应瓶里，T℃加热搅拌。步骤2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐10g(0.0481mol)和40mL去离子水混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用200mL去离子水洗涤，干燥得到产品。不同加热温度及得到产品见表4。
表4
T(℃) 产品(g) 产品产率(％) 产品纯度(％)
0 0.3 1.8 95.0
10 0.6 3.6 95.6
15 1.2 7.2 96.0
20 3.3 20.3 97.6
25 6.2 38.1 98.3
30 10.0 61.4 98.3
35 12.5 76.8 99.2
40 14.6 89.7 99.5
45 13.5 83.0 99.5
结论：综述上表，加热至40℃为最优条件
实施例6：步骤2)中去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比对实验结果的影响
步骤1)将5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑10g(0.0465mol)加到装有10g NaOH和70mL去离子水的反应瓶里，40℃加热搅拌。步骤2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐10g(0.0481mol)和VmL去离子水混合液，搅拌反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑，用200mL去离子水洗涤，干燥得到产品。加入不同体积去离子水及得到产品见表5。
表5
V(mL) 产品产率(％) 产品纯度(％)
20 84.3 99.2
30 85.4 99.1
40 89.7 99.5
50 85.1 98.9
60 84.8 98.5
70 85.0 98.3
80 84.3 99.2
90 84.7 99.1
100 82.9 97.9
结论：从以上的实验结果中可看出，步骤2)去离子水混合液优选40mL。

Claims (9)

1.一种艾普拉唑钠盐中间体的合成方法，其特征在于包括下述步骤：
1)将起始原料5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑加到装有氢氧化钠溶液、去离子水的反应瓶里，加热搅拌；
2)加入2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐、去离子水的混合溶液，反应至终点，即可得到5-(1H-吡咯-1-基)-2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲硫基]-1-氢-苯并咪唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比为为2-10∶1。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中去离子水与5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑的体积重量比为为7∶1。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中所用无机碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中反应温度范围为选用0-45℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述步骤1)中反应温度为40℃。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤2)中去离子水与2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐的体积重量比为2-10∶1。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述步骤2)中去离子水与2-氯甲氧-4-甲氧基-3-甲基吡啶盐酸盐的体积重量比为4∶1。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103073536A (zh) * 2013-01-17 2013-05-01 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN104650039A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 沈阳药科大学 一种艾普拉唑的制备方法

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