CN105001135B - 一种莱菔子素的化学合成方法 - Google Patents

一种莱菔子素的化学合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105001135B
CN105001135B CN201510406205.4A CN201510406205A CN105001135B CN 105001135 B CN105001135 B CN 105001135B CN 201510406205 A CN201510406205 A CN 201510406205A CN 105001135 B CN105001135 B CN 105001135B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
isothiocyano
raphanin
methyl butyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510406205.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105001135A (zh
Inventor
季生福
蒋秀芹
张改红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing University of Chemical Technology
Original Assignee
Beijing University of Chemical Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing University of Chemical Technology filed Critical Beijing University of Chemical Technology
Priority to CN201510406205.4A priority Critical patent/CN105001135B/zh
Publication of CN105001135A publication Critical patent/CN105001135A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105001135B publication Critical patent/CN105001135B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种莱菔子素的化学合成方法，属于药物合成技术领域。本发明公开的莱菔子素化学合成包括如下三个步骤：(1)将甲硫醇钠与1‑溴‑4‑氯丁烷反应生成1‑氯‑4‑甲硫基丁烷；(2)在相转移催化剂存在的条件下，将硫氰酸钠与1‑氯‑4‑甲硫基丁烷反应，反应完全后用二氯甲烷萃取，将有机层旋蒸得1‑异硫氰基‑4‑甲硫基丁烷；(3)将1‑异硫氰基‑4‑甲硫基丁烷溶于二氯甲烷中，用间氯过苯甲酸氧化，反应完成，然后纯化，得产物莱菔子素。本发明操作简便，合成步骤少，产率高，适合于规模化生产。

Description

一种莱菔子素的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种具有预防癌症的天然产物莱菔子素的化学合成新方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
莱菔子素(也称萝卜硫素)，英文名称为Sulforaphane，化学名称为1-异硫氰基-4-甲基亚磺酰基丁烷，分子式为C6H11NO S2，结构式为：
莱菔子素是一种硫代异硫氰酸酯类化合物，广泛存在于十字花科蔬菜中，是目前发现的预防癌症和抗癌效果最好的天然化合物之一。Talalay等通过实验证实莱菔子素类化合物以其独特的解毒方法消除体内的致癌物质侵害，对胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等表现出良好的抗癌活性(Zhang Y.,Talalay P.,Cho C.G.et a1.A majorinducer of anti-carcinogenic protective enzymes from broccoli:isolation andelucidation of structure.Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1992，89:2399-2403)。莱菔子素还可以抗氧化，有效防止萎缩性胃炎，以及保护皮肤免受紫外线的伤害等。
莱菔子素可以从十字花科的蔬菜和种子中提取，但分离和纯化过程比较复杂。因此，几年来采用化学合成方法制备莱菔子素引起了人们的重视。中国专利CN 102093273A公开了一种从1，3-丙二醇出发合成萝卜硫素的路线；中国专利CN 102249968A公开了一种从4-氨基-1-丁醇出发，先将氨基用Boc基团保护，再经过一系列反应合成萝卜硫素的路线。但这些合成萝卜硫素的路线中，步骤都比较多。如果简化合成路线，则可以提高产物的收率，对莱菔子素的规模化生产有重要的价值。
本发明在多年来合成有机化合物经验积累的基础上，提出了一种合成莱菔子素的新方法。本发明方法通过三步化学反应，可以高收率的合成出莱菔子素，并且工艺流程简单，操作方便，因此具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种莱菔子素的化学合成新方法，其特征在于包括以下三个步骤：
(1)将甲硫醇钠(化合物1)和1-溴-4-氯丁烷(化合物2)在溶剂甲醇中反应，得到1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)，反应式如下：
反应时，反应温度控制在0℃的冰水浴中，甲硫醇钠与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比优选为1:1～1:1.06。
(2)在相转移催化剂聚乙二醇(如PEG400)的催化作用下，将硫氰酸钠(化合物4)水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)在二氯甲烷中反应，得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)，反应式如下：
反应温度为室温，硫氰酸钠：1-溴-4-氯丁烷：聚乙二醇的摩尔比优选为1:(1-1.06):(0.01-0.02)。
(3)将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)用间氯过氧苯甲酸进行氧化，得到1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷(化合物6，即目标产物莱菔子素)，反应式如下：
反应温度控制在-10℃的冰盐浴中，1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加间氯过氧苯甲酸，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，反应后采用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷与间氯过苯甲酸的摩尔比优选为1:1～1:1.06。
本发明的合成莱菔子素有如下显著优点：
(1)合成路线的步骤少，合成过程操作方便。
(2)在合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷的过程中，采用聚乙二醇作为相转移催化剂可以明显提高1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷的收率，从而大大提高目标产物的收率。
(3)整个合成过程的工艺流程简单，对规模化生产莱菔子素具有重要的价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不局限于此。
实施例1：(1)合成1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)
将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取1.76g(25mmol)甲硫醇钠放入反应器中，加入50mL乙醇溶解，然后将圆底烧瓶反应器置于0℃的冰水浴中，迅速注射加入4.29g(25mmol)1-溴-4-氯丁烷，在0℃的反应条件下搅拌反应20min，观察到NaBr沉淀物生成，然后将反应温度升到室温，在室温条件下继续搅拌反应过夜，然后将反应混合物过滤、脱除溶剂，得油状产物(化合物3)3.35g，收率为96.5％。然后将化合物3放置于低温保存。
或采用以下方法合成1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)
将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取1.76g(25mmol)甲硫醇钠放入反应器中，加入50mL乙醇溶解，然后将圆底烧瓶反应器置于0℃的冰水浴中，迅速注射加入4.54g(26.5mmol)1-溴-4-氯丁烷，在0℃的反应条件下搅拌反应20min，观察到NaBr沉淀物生成，然后将反应温度升到室温，在室温条件下继续搅拌反应过夜，然后将反应混合物过滤、脱除溶剂，得油状产物(化合物3)3.38g，收率为97.4％。然后将化合物3放置于低温保存。
GC和LC-MS分析表明产物的纯度大于99.2％，产物的1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ3.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)。
(2)合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)
在装有冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三圆底烧瓶反应器中，加入2.03g(25mmol)硫氰酸钠水溶液、3.47g(25mmol)1-氯-4-甲硫基丁烷、0.1g(0.25mmol)聚乙二醇(PEG400)、50mL二氯甲烷(即在硫氰酸钠水溶液中加入1-氯-4-甲硫基丁烷、聚乙二醇(PEG400)、二氯甲烷)，在室温条件下搅拌反应3h，然后将反应混合物过滤、旋蒸除去溶剂，得油状产物(化合物5)3.81g，收率为94.5％。然后将化合物5放置于低温保存。
或采用以下方法合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)
在装有冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三圆底烧瓶反应器中，加入2.03g(25mmol)硫氰酸钠水溶液、3.67g(26.5mmol)1-氯-4-甲硫基丁烷、0.2g(0.50mmol)聚乙二醇(PEG400)、50mL二氯甲烷，在室温条件下搅拌反应3h，然后将反应混合物过滤、旋蒸除去溶剂，得油状产物(化合物5)3.85g，收率为95.5％。然后将化合物5放置于低温保存。
GC和LC-MS分析表明产物的纯度大于99.3％，产物的1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ3.56(t，2H)，2.54(t，2H)，2.11(s，3H)，1.78(m，4H)。
(3)合成1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷(化合物6，目标产物莱菔子素)
将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取2.42g(15mmol)1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷放入反应器中，加入50mL二氯甲烷溶解，将圆底烧瓶反应器置于冰盐浴中冷却到-10℃，然后向反应器中滴加2.59g(15mmol)间氯过苯甲酸(m-CPBA)和50mL二氯甲烷的混合溶液，并且保持反应温度在-5℃～-2℃之间，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，然后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应。反应完成后，分离出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥。初产物用硅胶柱层析纯化，得产物(化合物6)2.43g，收率为91.3％。然后将化合物6放置于低温保存。
或采用以下方法合成1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷(化合物6，目标产物莱菔子素)
将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取2.42g(15mmol)1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷放入反应器中，加入50mL二氯甲烷溶解，将圆底烧瓶反应器置于冰盐浴中冷却到-10℃，然后向反应器中滴加2.74g(15.9mmol)间氯过苯甲酸(m-CPBA)和50mL二氯甲烷的混合溶液，并且保持反应温度在-5℃～-2℃之间，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，然后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应。反应完成后，分离出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥。初产物用硅胶柱层析纯化，得产物(化合物6)2.46g，收率为92.5％。然后将化合物6放置于低温保存。
GC和LC-MS分析表明产物的纯度大于99.3％，产物的1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ3.60(s，2H)，2.73(d，J＝24.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.94(s，2H)。

Claims (5)

1.一种莱菔子素的化学合成方法，其特征在于，包括以下三个步骤：
(1)将甲硫醇钠和1-溴-4-氯丁烷在溶剂甲醇中反应，得到1-氯-4-甲硫基丁烷，反应式如下：
(2)在相转移催化剂聚乙二醇的催化作用下，将硫氰酸钠水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷在二氯甲烷中反应，得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷，反应式如下：
(3)将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷用间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行氧化反应，得到1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷即目标产物莱菔子素，反应式如下：
反应温度控制在-10℃的冰盐浴中，1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加间氯过苯甲酸，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，反应后采用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)反应时，反应温度控制在0℃。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)反应时，甲硫醇钠与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比为1:1～1:1.06。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(2)反应时，反应温度为室温，硫氰酸钠：1-溴-4-氯丁烷：聚乙二醇的摩尔比为1:(1-1.06):(0.01-0.02)。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷与间氯过苯甲酸的摩尔比为1:1～1:1.06。
CN201510406205.4A 2015-07-10 2015-07-10 一种莱菔子素的化学合成方法 Expired - Fee Related CN105001135B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510406205.4A CN105001135B (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种莱菔子素的化学合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510406205.4A CN105001135B (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种莱菔子素的化学合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105001135A CN105001135A (zh) 2015-10-28
CN105001135B true CN105001135B (zh) 2017-04-12

Family

ID=54374048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510406205.4A Expired - Fee Related CN105001135B (zh) 2015-07-10 2015-07-10 一种莱菔子素的化学合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105001135B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496086B (zh) * 2016-10-10 2018-11-06 沈阳药科大学 4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法
CN106866478A (zh) * 2016-12-29 2017-06-20 泰山医学院 一种由1,4‑二卤（异二卤）丁烷和甲硫醇钠合成4‑甲硫丁基硫氰酸酯的方法
CN110143901A (zh) * 2019-06-26 2019-08-20 哈尔滨辉禾眼科医疗科技发展有限公司 一种莱菔硫烷的转化合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093273A (zh) * 2010-11-29 2011-06-15 杭州雷布科技有限公司 一种萝卜硫素的化学合成方法
CN102249968A (zh) * 2011-06-17 2011-11-23 常州大学 萝卜硫素的合成方法
CN102775336A (zh) * 2012-08-20 2012-11-14 常州大学 萝卜硫素衍生物及其制备方法和用途
WO2013179057A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Pharmagra Labs, Inc. Method of synthesising sulforaphane

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015519358A (ja) * 2012-06-01 2015-07-09 ファームアグラ・ラブズ，インコーポレイテッド スルフォラファンの単離及び精製

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102093273A (zh) * 2010-11-29 2011-06-15 杭州雷布科技有限公司 一种萝卜硫素的化学合成方法
CN102249968A (zh) * 2011-06-17 2011-11-23 常州大学 萝卜硫素的合成方法
WO2013179057A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Pharmagra Labs, Inc. Method of synthesising sulforaphane
CN104703628A (zh) * 2012-06-01 2015-06-10 法玛格拉实验室公司 合成萝卜硫烷的方法
CN102775336A (zh) * 2012-08-20 2012-11-14 常州大学 萝卜硫素衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of isothiocyanate-derived mercapturic acids;Martijn Vermeulen 等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20030803;第38卷(第7-8期);第729-737页 *
抗癌药物莱菔子素的合成;张小林 等;《中国现代应用药学杂》;20080831;第25卷(第4期);第312-313页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105001135A (zh) 2015-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Suman et al. Synthesis and cytotoxicity of Baylis-Hillman template derived betulinic acid-triazole conjugates
CN105001135B (zh) 一种莱菔子素的化学合成方法
CN109761862A (zh) 一种β-羰基砜类化合物的合成方法
CN112321589B (zh) 一种抗病毒药物瑞德西韦及其中间体的合成方法
CN105175328A (zh) 一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法
Majetich et al. Epoxidation of olefins by β-bromoalkoxydimethylsulfonium ylides
CN105175329A (zh) 一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法
CN107805187A (zh) 松墨天牛聚集信息素十一烷氧基乙醇的生产工艺
Fujii et al. A novel one-pot synthesis of carbazole-1, 4-quinones through Pd-catalyzed cyclocarbonylation, desilylation and oxidation processes from 3-iodo-2-propenylindoles
CN111072605A (zh) 一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法
CN105949161A (zh) 一种3-芳巯基黄酮化合物的制备方法
CN105017042A (zh) 具有抗白血病功能的蒽醌和萘醌季铵盐的制备方法
US7049455B2 (en) Process for producing shogaols and intermediates for the synthesis thereof
CN103508999B (zh) 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
CN107652168B (zh) 联苯环辛二烯类木脂素及其卤代衍生物选择性脱甲氧基方法
CN106588690B (zh) 毛鸡骨草甲素Abrusamide的制备方法
CN108129416A (zh) 一种烯烃区域选择性胺化硒化新方法
Yamano et al. Total synthesis of lycopene-5, 6-diol and γ-carotene-5′, 6′-diol stereoisomers and their HPLC separation
CN108586486A (zh) 一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法
CN107417583A (zh) 利用非金属催化剂选择性合成烯丙基砜化合物的方法
CN104370939A (zh) 一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法
CN107602316A (zh) 选择性合成烯丙基砜化合物的方法
CN108299491B (zh) 3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法
CN108689815B (zh) 一种茚酮类化合物的合成方法
CN104311473A (zh) 一种哌啶类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170412

Termination date: 20170710