CN102775336A - 萝卜硫素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种萝卜硫素衍生物，结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及萝卜硫素衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物并涉及所述萝卜硫素衍生物的应用。
背景技术
萝卜硫素（Sulforaphane）是众多异硫氰酸酯衍生物中的一种，从1992年被发现具有化学保护作用以来就成为了研究热点，是目前在植物中发现的防癌、抗癌效果最好的天然活性化合物之一，它对对胃癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌等具有良好的防治功能。流行病学通过研究发现，多食富含十字花科植物的蔬菜明显可以降低癌症的发病率。萝卜硫素具有很强的抗癌和防癌功能，生物学性质稳定，可用于治疗和预防各种恶性肿瘤，因此对萝卜硫素及其衍生物深入的研究具有十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于设计在新型萝卜硫素衍生物，并对对此类化合物构效关系进行探讨，寻找水溶性好、活性高的新型萝卜硫素衍生物，创制萝卜硫素抗癌新药，并提供易于实现的制备方法。
一种萝卜硫素衍生物，结构式如下所示：
其中R表示C1-C20的烷基、C1-C20的环烷基、C6-C20的芳基、C1-C20的杂芳基、C1-C20杂环烷基；n表示不同的碳链链长。
作为优选，所说的烷基是指C1-C20的直链或支链烷基；
所说的环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3~10个碳原子，并且有一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的三卤代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分都可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基；
所说的芳基是指2，3，4，5，6位任选的带有一个或几个不同取代基的苯基、苄基，取代基选自卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基、氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6的直链或支链烷基取代的氨羰基；
所说的杂芳基是指含有5-12个环原子的芳族单环基、芳族双环基或一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，环系中包含一、二或三个选自氧、氮或硫的杂原子；芳杂基带有一个或几个相同或不同取代基，取代基选自卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基、氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6的直链或支链烷基取代的氨羰基；
所说的杂环烷基是指在环系中含有一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子的单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3~10个碳原子，并且有一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的三卤代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分都可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基所述杂环烷基可任选地被一个或多个在环烷基中所述及的那些取代基取代；
n为1、2、3或4。
作为优选，R选自下列基团：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环戊基、苯基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、2-亚甲基噻吩基、2-亚甲基呋喃基、2-亚甲基吡啶基，苯乙基；n为1、2、3或4。
作为优选，n为2，R为支链烷基，该化合物对肝癌细胞具有很强的增值抑制作用，并且毒性较低。
作为优选，n为2，R为2-亚甲基呋喃基，该化合物对肺癌细胞具有很强的增值抑制作用，并且毒性较低。
作为优选，n为2，R为苄基，该化合物对乳腺癌细胞具有很强的增值抑制作用，并且毒性较低。
作为优选，n为2，R为异丁基，该化合物对结肠癌细胞具有很强的增值抑制作用，并且毒性较低。
作为优选，n为2，R为对甲氧基苄基，该化合物对神经母细胞癌细胞具有很强的增值抑制作用，并且毒性较低。
上述萝卜硫素衍生物具有抗癌活性，可用于制备治疗癌症的药物，其含上述的萝卜硫素衍生物及药学上可接受的辅助剂。该药物可以为注射剂，片剂，丸剂，胶囊，悬浮剂或乳剂。
本发明提供了用于合成萝卜硫素衍生物的合成路线如下：
n=1,2,3,4;R=甲基，乙基,丙基,丁基,异丙基,异丁基,环戊基,苯基,对甲氧基苯基,对硝基苄基,2-亚甲基吡啶基，2-亚甲基噻吩基，2-亚甲基呋喃基，苯乙基。
本发明上述萝卜硫素衍生物制备过程中所用溶剂为常用溶剂，如丙酮，甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷等。
根据中国常发肿瘤疾病及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了HepG2(人肝癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)、MCF-7（乳腺癌细胞）、HCT-116（结肠癌）、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)、Vero(非洲猴肾细胞)作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成的化合物进行了细胞毒筛选。
本发明的优点是：（1）提供了一种制备萝卜硫素衍生物的方法；（2）与萝卜硫素相比，这些衍生物对正常细胞毒性显著降低，其中一些化合物对肿瘤细胞具有较好的细胞毒性。
具体实施方法
合成线路中结构式2的合成通法
将邻苯二甲酰亚胺钾（3.7g,20mmol）用50mL丙酮溶于100mL圆底烧瓶中，然后加入二溴烷烃（60mmol），回流反应12h。TLC检测反应结束，抽滤除去白色固体，再用丙酮（2×20mL）洗涤白色固体，滤液减压蒸干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=15:1(体积比))，就得到目标产物。
实施例12-(3-溴丙基)异吲哚-1,3-二酮(2a;n=1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.23-2.30(m,2H),3.40-3.43(t,2H,J=6.8Hz),3.82-3.86(t,2H,J=6.8Hz),7.71-7.73(dd,2H,J=3.2Hz),7.84-7.86(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:29.79,31.67,36.76,123.33,132.05,134.06,168.23
实施例22-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(2b;n=2)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.84-1.94(m,4H)，3.43-3.46(t,2H,J=6Hz),3.71-3.74(t,2H,J=6.5Hz),7.71-7.73(dd,2H,J=3Hz),7.84-7.85(dd,2H,J=3Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:27.27,29.89,32.73,36.99,123.27,132.11,133.99,168.36
实施例32-(5-溴戊烷基)异吲哚-1,3-二酮(2c;n=3)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.48-1.54(m,2H),1.68-1.73(m,2H),1.87-1.93(m,2H),3.38-3.41(t,2H,J=6.8Hz),3.68-3.71(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.42,27.74,32.22,33.31,37.68,123.22,132.17,133.92,168.39
实施例42-(6-溴己基)异吲哚-1,3-二酮(2d;n=4)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33-1.41(m,2H),1.45-1.53(m,2H),1.66-1.73(m,2H),1.82-1.89(m,2H),3.37-3.40(t,2H,J=6.4Hz),3.67-3.70(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=2.8Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.02,26.71,27.40,31.61,32.60,36.84,122.17,131.18,132.86,167.40
合成线路中结构式3的合成通法
在100mL圆底烧瓶中依次加入硫酯20mmol,60mL四氢呋喃,然后加入硫代醋酸钾24mmol，回流反应4h。TLC检测反应结束，蒸除溶剂，残渣用30mL水溶解，水层用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=12:1(体积比))即得到目标产物。
实施例5S-(3-(1,3-二氧戊环异吲哚-2-基)丙基)乙硫醇(3a;n=1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.94-2.01(m,2H),2.32(s,3H),2.89-2.92(t,2H,J=7.2Hz),3.74-3.77(t,2H,J=6.8Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.86(dd,2H,J=3.2Hz);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.42,28.67,30.58,36.91,123.29,132.11,133.99,168.30,195.37
实施例6S-(4-(1,3-二氧戊环异吲哚-2-基)丁基)乙硫醇(3b;n=2)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.61-1.66(m,2H),1.72-1.77(m,2H),2.31(s,3H),2.89-2.92(t,2H,J=7Hz),3.68-3.71(t,2H,J=7Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.93,27.70,28.52,30.60,37.42,123.24,132.17,133.93,168.35,195.60
实施例7S-(5-(1,3-二氧戊环异吲哚-2-基)戊烷基)乙硫醇(3c;n=3)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.37-1.45(m,2H),1.58-1.73(m,4H),2.83-2.87(t,2H,J=7.2Hz),3.66-3.69(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.00,28.11,28.88,29.11,30.59,37.78,123.20,132.21,133.88,168.39,195.75
实施例8S-(6-(1,3-二氧戊环异吲哚-2-基)己基)乙硫醇(3d;n=4)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.35-1.40(m,4H),1.53-1.58(m,2H),1.65-1.69(m,2H),2.30(s,3H),2.83-2.87(t,2H,J=7.2Hz),3.65-3.69(t,2H,J=7.6Hz),7.69-7.71(dd,2H,J=2.8Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.35,27.29,27.41,28.00,28.33,29.58,36.89,122.15,131.21,132.83,167.39,194.80
合成线路中结构式4的合成通法
在50mL三口圆底烧瓶中依次加入硫酯10mmol、无水甲醇30mL，concHCl5mL,在N2气保护下回流反应4小时，TLC检测反应结束，蒸除部分溶剂，加入20mL水，水层用乙酸乙酯（3×20mL）萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=12:1(体积比))即得到目标产物。
实施例92-(3-丙巯基)异吲哚-1,3-二酮(4a;n=1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.57-1.61(t,1H,J=8.4Hz),1.97-2.04(m,2H),2.52-2.58(dd,2H,J=7.2Hz),3.80-3.84(t,2H,J=6.8Hz),7.71-7.73(dd,2H,J=3.2Hz),7.84-7.86(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:21.90,32.74,36.46,123.28,132.09,134.01,168.38
实施例102-(4-丁巯基)异吲哚-1,3-二酮(4b;n=2)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:1.24-1.27(t,1H,J=7Hz),1.63-1.69(m,2H),1.77-1.83(m,2H),2.55-2.59(dd,2H,J=7Hz),3.69-3.72(t,2H,J=7Hz),7.71-7.72(dd,2H,J=3Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:24.09,27.31,31.10,37.33,123.24,132.11,133.95,168.39
实施例112-(5-戊烷巯基)异吲哚-1,3-二酮(4c;n=3)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.30-1.34(t,1H,J=7.6Hz),1.41-1.48(m,2H),1.62-1.73(m,4H),2.49-2.55(dd,2H,J=7.6Hz),3.67-3.70(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:24.40,25.58,28.07,33.50,37.81,123.20,132.18,133.90,168.41
实施例122-(6-己基巯基)异吲哚-1,3-二酮(4d;n=4)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25-1.47(m,5H),1.57-1.72(m,4H),2.48-2.54(dd,2H,J=7.6Hz),3.66-3.70(t,2H,J=7.2Hz),7.69-7.72(dd,2H,J=4Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:23.48,25.29,26.85,27.45,32.82,36.89,122.16,131.19,132.85,167.41
合成线路中结构式5的合成通法
在50mL的圆底烧瓶加入硫醇10mmol,无水四氢呋喃30mL,氢化钠25mol）和不同的溴代物15mol,室温反应1～2h至反应原料反应完全。加入适量无水乙醇淬灭反应，加入20mL水，水层用乙酸乙酯（3×20mL）萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，滤除干燥剂，滤液减压蒸干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯=12:1(体积比))即得到目标产物
实施例132-(3-(苄巯基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(5a；n=1;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.89-1.97(m,2H),2.41-2.45(t,2H,J=7.2Hz),3.71-3.74(t,2H,J=7.2Hz),3.76(s,2H),7.17-7.28(m,5H),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:28.05,28.40,36.01,37.13,123.23,126.93,128.46,128.86,132.17,133.92,138.13,168.28
实施例142-(3-(异丙巯基)丙基)异吲哚-1,3-二酮(5b;n=1;R=异丙基)1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24-1.25(d,6H,J=6.8Hz),1.93-2.00(m,2H),2.55-2.59(t,2H,J=7.6Hz),2.89-2.94(m,1H),3.77-3.81(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.38,27.88,28.66,34.83,37.31,123.23,132.14,133.94,168.34
实施例152-(4-(甲巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5c;n=2;R=甲基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.59-1.68(m,2H),1.76-1.83(m,2H),2.08(s,2H),2.51-2.55(t,2H,J=6.8Hz),3.69-3.73(t,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:15.51,26.37,27.71,33.64,37.50,123.21,132.12,133.92,168.38
实施例162-(4-(乙巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5d;n=2;R=乙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22-1.25(t,3H,J=7.2Hz),1.62-1.67(m,2H),1.76-1.83(m,2H),2.49-2.58(m,4H),3.69-3.72(t,2H,J=6.8Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:14.78,25.91,26.85,27.82,31.05,37.51,123.21,132.12,133.92,168.40
实施例172-(4-(丙巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5e;n=2;R=丙基)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.95-0.98(t,3H,J=7.5Hz),1.55-1.66(m,4H),1.76-1.82(m,2H),2.46-2.48(t,2H,J=7Hz),2.53-2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.69-3.72(t,2H,J=7Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:13.50,22.99,26.94,27.81,31.51,34.21,37.53,123.22,132.13,133.92,168.42
实施例182-(4-(丁巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5f；n=2;R=丁基;)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88-0.92(t,3H,J=7.6Hz),1.36-1.43(m,2H),1.51-1.67(m,4H),1.76-1.83(m,2H),2.47-2.56(m,4H),3.69-3.72(t,3H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.78-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:13.67,22.01,26.96,27.82,31.59,31.81,31.87,37.55,123.21,132.18,133.90,168.39
实施例192-(4-(异丙巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5g;n=2;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23-1.25(d,6H,J=6.8Hz),1.59-1.66(m,2H),1.76-1.83(m,2H),2.55-2.58(t,3H,J=7.2Hz),2.85-2.95(m,1H),3.69-3.72(t,3H,J=7.2Hz),7.69-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.41,23.45,27.04,27.92,29.94,34.78,37.53,123.20,132.13,133.90,168.39
实施例202-(4-(异丁巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5h;n=2;R=异丁基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96-.97(d,6H,J=6.8Hz),1.60-1.66(m,2H),1.73-1.81(m,3H),2.37-2.38(d,2H,J=6.8Hz),2.51-2.55(t,3H,J=7.2Hz),3.69-3.72(t,3H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:22.04,26.99,27.80,28.63,32.20,37.53,41.51,123.20,132.14,133.91,168.39
实施例212-(4-(环戊巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5i;n=2;R=环戊基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.44-1.83(m,10H),1.93-1.99(m,2H),2.55-2.59(t,3H,J=7.2Hz),3.03-3.10(m,1H),3.69-3.72(t,3H,J=6.8Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:24.81,27.07,27.92,31.31,33.87,37.55,43.83,123.20,132.16,133.90,168.40
实施例222-(4-(苄巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5j;n=2;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54-1.62(m,2H),1.71-1.78(m,2H),2.43-2.46(t,3H,J=7.2Hz),3.64-3.68(t,4H,J=6.8Hz),7.17-7.28(m,5H),7.69-7.71(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.84(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:26.47,27.75,30.82,36.29,37.49,123.20,126.90,128.45,128.80,132.11,133.91,138.47,168.36
实施例232-(4-(苯巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5k;n=2;R=苯基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.64-1.71(m,2H),1.80-1.87(m,2H),2.93-2.97(t,2H,J=7.2Hz),3.67-3.71(t,2H,J=7.2Hz),7.12-7.16(t,1H,J=7.6Hz),7.22-7.24(d,2H,J=7.6Hz),7.30-7.32(d,2H,J=7.6Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.84(dd,2H,J=3.2Hz);13CNMR(CDCl3,125MHz)δ:26.30,27.60,33.23,37.40,123.21,125.96,128.86,129.40,132.11,133.91,136.29,168.35
实施例242-(4-((4-(硝基苄基)巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5l;n=2;R=对硝基苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.57-1.63(m,2H),1.72-1.79(m,2H),2.44-2.48(t,2H,J=7.2Hz),3.65-3.69(t,2H,J=6.8Hz),3.76(s,2H),7.46-7.48(d,2H,J=8Hz),7.70-7.73(dd,2H,J=3.2H),7.83-7.85(dd,2H,J=3.6Hz),8.14-8.16(d,2H,J=8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.35,26.64,30.09,34.81,36.32,122.21,122.74,128.57,131.03,132.90,132.98,145.38,145.96
实施例252-(4-((4-甲氧基苄基)巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5m;n=2;R=对甲氧基苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.57-1.63(m,2H),1.71-1.78(m,2H),2.42-2.45(t,2H,J=6.8Hz),3.65-3.68(t,4H,J=7.2Hz),3.78(s,3H),6.81-6.83(d,2H,J=8.4Hz),7.19-7.21(d,2H,J=8.4Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.6Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.51,27.79,30.72,35.65,37.51,55.26,113.88,123.19,129.85,130.41,132.13,133.90,158.58,168.36
实施例262-(4-((吡啶-2-基甲基)巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5n;n=2;R=2-溴甲基吡啶苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.58-1.65(m,2H),1.71-1.77(m,2H),2.51-2.55(t,2H,J=7.2Hz),3.64-3.68(t,2H,J=7.2Hz),3.82(s,2H),7.11-7.14(m,1H),7.35-7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.61-7.65(m,1H),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.84(dd,2H,J=3.2Hz),8.49-8.50(t,1H,J=4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.55,27.74,31.17,37.49,38.23,121.84,123.00,123.21,132.15,133.90,136.67,149.23,158.96,168.36
实施例272-(4-((噻吩-2-基甲基)巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5o;n=2;R=2-溴甲基噻吩苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.56-1.64(m,2H),1.73-1.80(m,2H),2.51-2.54(t,2H,J=7.2Hz),3.66-3.69(t,2H,J=7.2Hz),3.90(s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.15-7.17(m,1H),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.84(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.46,27.78,30.63,31.10,37.51,123.23,124.80,125.97,126.65,126.88,132.18,133.93,142.18,168.37
实施例282-(4-((呋喃-2-基甲基)巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5p;n=2;R=2-溴甲基呋喃苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.57-1.63(m,2H),1.73-1.80(m,2H),2.52-2.55(t,2H,J=7.2Hz),3.67-3.69(t,4H,J=6.8Hz),6.15-6.16(d,1H,J=2.8Hz),6.26(s,1H),7.32(s,1H),7.70-7.72(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.52,27.75,28.33,31.24,37.49,107.33,110.37,123.21,132.16,133.92,142.04,151.82,168.37
实施例292-(4-(苯乙巯基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(5q;n=2;R=苯乙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.59-1.68(m,2H),1.75-1.82(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.73-2.77(t,2H,J=8Hz),2.84-2.88(t,2H,J=7.2Hz),3.68-3.72(t,2H,J=6.8Hz),7.18-7.21(t,2H,J=7.2Hz),7.28-7.30(d,2H,J=7.2Hz),7.70-7.72(dd,2H,J=2.8Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.87,26.77,30.73,32.64,35.39,36.47,122.20,125.29,127.43,127.47,131.15,132.89,139.60,167.36
实施例302-(5-(苄巯基)戊烷基)异吲哚-1,3-二酮(5r;n=3;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.38-1.43(m,2H),1.56-1.69(m,4H),2.38-2.41(t,2H,J=7.2Hz),3.64-3.68(m,2H),7.20-7.30(m,5H),7.69-7.71(dd,2H,J=3.2Hz),7.82-7.84(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:26.05,28.18,28.76,31.10,36.26,37.81,123.18,126.88,128.45,128.82,132.15,133.88,138.56,168.41
实施例312-(5-(异丙巯基)戊烷基)异吲哚-1,3-二酮(5s;n=3;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23-1.25(d,6H,J=6.4Hz),1.41-1.48(m,2H),1.59-1.73(m,4H),2.49-2.53(t,2H,J=7.6Hz),2.86-2.93(m,1H),3.66-3.70(t,2H,J=7.2Hz),7.69-7.71(dd,2H,J=3.2Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=3.2Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.44,26.26,28.23,29.42,30.31,34.80,37.88,123.18,132.22,133.87,168.41
实施例32 2-(6-(苄巯基)己基)异吲哚-1,3-二酮(5t;n=4;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25-1.42(m,4H),1.51-1.58(m,2H),1.61-1.69(m,2H),2.37-2.41(t,2H,J=7.2Hz),3.64-3.68(t,4H,J=7.2Hz),7.20-7.30(m,5H),7.69-7.71(dd,2H,J=2.8Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.43,27.33,27.43,28.03,30.25,35.29,36.91,122.14,125.84,127.42,127.80,131.19,132.82,137.62,167.39
实施例332-(6-(异丙巯基)己基)异吲哚-1,3-二酮(5u;n=4;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23-1.25(d,6H,J=6.8Hz),1.32-1.47(m,4H),1.54-1.72(m,4H),2.49-2.53(t,2H,J=7.6Hz),2.86-2.92(m,1H),3.66-3.69(t,2H,J=7.2Hz),7.69-7.71(dd,2H,J=2.8Hz),7.83-7.85(dd,2H,J=2.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.50,27.48,27.55,28.67,29.43,33.77,36.95,122.14,131.20,132.82,167.40
合成线路中结构式7的合成通法
在50mL的圆底烧瓶中依次加入相应的化合物8mol,无水甲醇30mL,水合肼20mmol，回流反应4-6h至反应完全，加入1N的氢氧化钠使白色固体溶解，之后用乙酸乙酯萃取（3×30mL），30毫升饱和食盐水洗涤，并干燥。未经纯化直接投入下一步反应。将得到的相应伯胺溶于30mL无水四氢呋喃中，并用冰水浴冷却至0°C后，分别滴加Et3N(3.5eq)和1.1eq的二硫化碳。滴毕，移去冰水浴，反应混合物在室温下搅拌90分钟。在0°C下，向其中加入1.2eq甲基磺酰氯。反应混合物在室温下搅拌30分钟后，所生成的黄色悬浮物用20毫升二氯甲烷，分别用2×20毫升1N HCl，30毫升水和30毫升饱和食盐水洗涤，并干燥。粗产物经快速硅胶柱层析（洗脱剂：10％乙酸乙酯/石油醚）纯化。
实施例343-苄硫基丙基-1-硫代异氰酸酯(7a;n=1;R=苯基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.84-1.91(m,2H),2.51-2.54(t,2H,J=6.8Hz),3.57-3.60(t,2H,J=6.4Hz),3.71(s,2H),7.25-7.34(m,5H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:28.02,29.35,36.38,43.70,127.19,128.63,128.81,137.98
实施例353-异丙硫基丙基-1-硫代异氰酸酯(7b;n=1;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.27-1.28(d,6H,J=6.8Hz),1.92-1.99(m,2H),2.63-2.67(t,2H,J=6.8Hz),2.89-2.95(m,1H),3.64-3.68(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:23.40,27.19,30.00,35.15,43.88,130.92
实施例364-甲硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7c;n=2;R=甲基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.70-1.86(m,4H),2.11(s,3H),2.52-2.55(t,2H,J=6.8Hz),3.54-3.57(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:15.45,25.86,28.88,33.32,44.74,130.39
实施例374-乙硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7d;n=2;R=乙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24-1.28(t,3H,J=7.6Hz),1.69-1.86(m,4H),2.51-2.58(m,4H),3.53-3.57(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:14.75,25.91,26.35,28.96,30.72,44.73,130.19
实施例384-丙硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7e;n=2;R=丙基)
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:0.98-1.01(t,3H,J=5.6Hz),1.55-1.65(m,2H),1.69-1.75(m,2H),1.79-1.85(m,2H),2.48-2.57(m,4H),3.54-3.56(t,3H,J=6.5Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:13.50,22.95,26.44,28.97,31.16,34.19,44.74,130.24
实施例394-丁硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7f；n=2;R=丁基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.90-0.94(t,3H,J=7.2Hz),1.38-1.46(m,2H),1.53-1.60(m,2H),1.68-1.85(m,4H),2.49-2.57(m,4H),3.54-3.57(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:13.69,22.02,26.46,29.00,31.25,31.77,31.87,44.76,130.44
实施例404-异丙硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7g;n=2;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26-1.27(d,6H,J=6.8Hz),1.68-1.86(m,4H),2.55-2.59(t,2H,J=6.8Hz),2.88-2.95(m,1H),3.53-3.56(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.36,23.39,26.57,29.05,29.58,34.85,44.71,130.05
实施例414-异丁硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7h;n=2;R=异丁基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.98-1.00(d,6H,J=6.8Hz),1.68-1.85(m,5H),2.39-2.41(d,2H,J=6.8Hz),2.52-2.55(t,2H,J=7.2Hz),3.53-3.56(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:22.05,26.52,28.65,29.00,31.89,41.54,44.77,130.50
实施例424-环戊硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7i;n=2;R=环戊基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.48-1.86(m,10H),1.96-2.02(m,2H),2.56-2.59(t,2H,J=7.2Hz),3.05-3.12(m,1H),3.53-3.56(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:24.80,26.59,29.07,30.96,33.86,43.85,44.74,130.26
实施例434-苄硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7j;n=2;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.62-1.79(m,4H),2.42-2.45(t,2H,J=6.8Hz),3.45-3.48(t,2H,J=6Hz),3.71(s,2H),7.22-7.34(m,5H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:25.95,28.88,30.28,36.20,44.63,127.06,128.54,128.84,130.25,138.25
实施例444-苯硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7k;n=2;R=苯基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.74-1.86(m,4H),2.93-2.97(t,2H,J=7.2Hz),3.51-3.54(t,2H,J=6Hz),7.09-7.36(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.08,28.86,33.09,44.67,126.28,129.03,129.60,130.50,135.95
实施例454-苄硝基硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7l;n=2;R=对硝基苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.66-1.79(m,4H),2.43-2.46(t,2H,J=7.2Hz),3.50-3.53(t,2H,J=6Hz),3.78(s,2H),7.49-7.51(d,2H,J=8.4Hz),8.18-8.20(d,2H,J=8.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.94,28.91,30.63,35.67,44.65,123.85,128.33,129.66,146.11,147.07
实施例464-苄氧基硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7m;n=2;R=对甲氧基苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.64-1.79(m,4H),2.41-2.44(t,2H,J=7.2Hz),3.47-3.50(t,2H,J=6Hz),3.67(s,2H),3.80(s,3H),6.84-6.86(d,2H,J=8.4Hz),7.21-7.24(d,2H,J=8.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.04,28.98,30.24,35.61,44.70,55.35,114.00,128.38,129.94,130.22,158.72
实施例474-吡啶硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7n;n=2;R=2-亚甲基吡啶基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.65-1.80(m,4H),2.51-2.55(t,2H,J=7.2Hz),3.48-3.51(t,2H,J=6.4Hz),3.83(s,2H),7.16-7.19(m,1H),7.36-7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.64-7.69(m,1H),8.52-8.54(m,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.08,28.87,30.67,38.10,44.64,121.97,123.07,130.19,136.77,149.26,158.77
实施例484-噻吩硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7o;n=2;R=2-亚甲基噻吩基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.42-1.81(m,4H),2.50-2.54(t,2H,J=6.8Hz),3.48-3.52(t,2H,J=6.4Hz),3.93(s,2H),6.92-6.93(d,2H,J=5.2Hz),7.20-7.21(d,1H,J=4.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.91,28.91,30.53,30.56,44.65,124.96,126.11,126.70,130.47,141.90
实施例494-呋喃硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7p;n=2;R=2-亚甲基呋喃基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.64-1.81(m,4H),2.52-2.55(t,2H,J=6.8Hz),3.49-3.53(t,2H,J=6.4Hz),3.72(s,2H),6.18-6.19(m,1H),6.31-6.32(m,1H),7.36-7.37(m,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.07,28.31,28.93,30.85,44.69,107.51,110.47,130.54,142.16,151.63
实施例504-苯乙基硫基丁基-1-硫代异氰酸酯(7q;n=2;R=苯乙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.67-1.81(m,4H),2.53-2.56(t,2H,J=6.8Hz),2.76-2.80(t,2H,J=7.6Hz),2.87-2.91(t,2H,J=8Hz),3.50-3.53(t,2H,J=5.6Hz),7.20-7.32(m,5H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:25.92,27.94,30.42,32.64,35.35,43.70,125.38,127.48,127.50,129.46,139.44
实施例51 5-苄硫基戊烷基-1-硫代异氰酸酯(7r;n=3;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.42-1.69(m,6H),2.41-2.44(t,2H,J=6.8Hz),3.45-3.49(t,2H,J=6.8Hz),3.70(s,2H),7.22-7.34(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.76,26.97,28.44,29.58,36.47,44.95,127.01,128.53,128.86,130.18,138.54
实施例525-异丙硫基戊烷基-1-硫代异氰酸酯(7s;n=3;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25-1.27(d,6H,J=6.8Hz),1.42-1.75(m,6H),2.53-2.56(t,2H,J=7.2Hz),2.88-2.94(m,1H),3.50-3.53(t,2H,J=6.8Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.48,26.00,29.05,29.69,30.25,34.95,45.00,130.00
实施例536-苄硫基己基-1-硫代异氰酸酯(7t;n=4;R=苄基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.36-1.41(m,2H),1.54-1.70(m,4H),2.40-2.43(t,2H,J=7.2Hz),3.47-3.50(t,2H,J=6.4Hz),3.70(s,2H),7.21-7.33(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.11,26.89,27.89,28.79,30.20,35.39,43.95,125.90,127.44,127.80,128.99,137.57
实施例546-异丙硫基己基-1-硫代异氰酸酯(7u;n=4;R=异丙基)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.25-1.27(d,6H,J=6.8Hz),1.42-1.47(m,4H),1.57-1.74(m,4H),2.52-2.55(t,2H,J=7.2Hz),2.86-2.96(m,1H),3.49-3.53(t,2H,J=6.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:23.47,26.23,28.15,29.54,29.88,30.37,34.90,45.01,130.01
合成线路中结构式8的合成通法
在25mL的圆底烧瓶加入化合物3mol,二氯甲烷25mL,向反应瓶中滴加m-CPBA（含量约85%）和5毫升二氯甲烷混合液，0°C搅拌1小时。加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液中止反应后，分出有机相，水相用2×10毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，分别用30毫升饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，并干燥。粗产物经快速硅胶柱层析（洗脱剂：3％甲醇/二氯甲烷）纯化，得到目标化合物。
实施例55(((3-异硫氰基丙基)亚硫酰基)甲基)苯(8a;n=1;R=苄基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+239.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.13-2.20(m,2H),2.60-2.74(m,2H),3.66-3.69(t,2H,J=6.4Hz),3.97-4.10(dd,2H,J=12.8Hz),7.29-7.42(m,5H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:23.52,44.15,47.23,58.63,128.64,129.17,129.27,130.00,132.12
实施例561-异丙基亚硫酰基-3-异硫氰基丙烷(8b;n=1;R=异丙基)MS(ESI,m/z)：[M+1]+191.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.28-1.30(d,3H,J=6.8Hz),1.33-1.35(d,3H,J=6.8Hz),2.19-2.26(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.77-2.85(m,1H),3.68-3.82(m,2H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.80,15.90,24.01,44.26,45.19,50.97,53.45,132.29
实施例571-甲基亚硫酰基-4-异硫氰基丁烷(8c;n=2;R=甲基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+177.8；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.83-1.99(m,4H),2.61(s,3H),2.67-2.80(m,2H),3.59-3.62(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.11,29.03,38.74,44.68,53.51,131.10
实施例581-乙基亚硫酰基-4-异硫氰基丁烷(8d;n=2;R=乙基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+191.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.33-1.37(t,3H,J=7.2Hz),1.83-1.99(m,4H),2.62-2.78(m,4H),3.59-3.62(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:6.81,20.18,29.10,44.68,45.90,50.55,130.95
实施例591-异硫氰基-4-丙基亚硫酰基丁烷(8e;n=2;R=丙基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+205.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.08-1.12(t,3H,J=7.2Hz),1.78-1.99(m,6H),2.58-2.77(m,4H),3.59-3.62(t,2H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.41,16.32,20.20,29.13,44.71,51.31,54.60,131.19
实施例601-丁基亚硫酰基-4-异硫氰基丁烷(8f；n=2;R=丁基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+220.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95-0.99(t,3H,J=7.6Hz),1.44-1.55(m,2H),1.70-1.99(m,6H),2.62-2.75(m,4H),3.58-3.61(t,3H,J=6Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.68,20.21,22.08,24.62,29.14,44.71,51.29,52.43,131.19
实施例611-异丙基亚硫酰基-4-异硫氰基丁烷(8g;n=2;R=异丙基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+205.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.27-1.29(d,3H,J=6.8Hz),1.32-1.33(d,3H,J=6.8Hz),1.83-2.00(m,4H),2.58-2.67(m,2H),2.76-2.82(m,1H),3.59-3.62(t,3H,J=6.4Hz)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:14.72,15.97,20.46,20.50,29.14,44.70,47.60,50.56,130.73
实施例621-异丁基亚硫酰基-4-异硫氰基丁烷(8h;n=2;R=异丁基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+220.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.09-1.10(d,3H,J=5.2Hz),1.11-1.12(d,3H,J=5.2Hz),1.83-2.00(m,4H),2.18-2.29(m,1H),2.36-2.42(q,1H,J=9.2Hz),2.63-2.75(m,3H),3.59-3.62(t,3H,J=6.4Hz)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:20.16,21.71,22.88,23.96,29.11,44.69,51.89,62.16,131.04
实施例63((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)环戊烷(8i;n=2;R=环戊基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+232.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.55-2.00(m,11H),2.12-2.21(m,1H),2.64-2.67(m,2H),3.01-3.0(m,1H),3.58-3.61(t,3H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:25.69,26.19,27.41,29.15,44.71,49.87,60.00,130.83
实施例64(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)苯(8j;n=2;R=苄基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+254.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.75-1.94(m,4H),2.57-2.60(t,2H,J=6.8Hz),3.52-3.55(t,2H,J=6.4Hz),3.94-4.08(dd,2H,J=12.8Hz),7.28-7.42(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.01,29.08,44.64,49.73,58.48,128.51,129.08,129.22,129.99,131.08
实施例65((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)苯(8k;n=2;R=苯基)
MS(ESI,m/z)：[M+23]+261.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.74-1.93(m,4H),2.79-2.85(m,2H),3.53-3.56(m,2H),7.51-7.64(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.56,28.99,44.65,55.97,123.96,129.37,131.17(2×C),143.52
实施例661-(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)-4-硝基苯(8l;n=2;R=对硝基苄基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+299.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.81-1.99(m,4H),2.64-2.68(t,2H,J=7.2Hz),3.57-3.60(t,2H,J=6.4Hz),4.00-4.12(dd,2H,J=13.2Hz),7.49-7.52(d,2H,J=8.8Hz),8.25-8.27(d,2H,J=8.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.19,29.00,44.66,50.52,57.28,124.06,131.09(2×C),137.21,147.98
实施例671-(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)-4-甲氧基苯(8m;n=2;R=对甲氧基)
MS(ESI,m/z)：[M+23]+306.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.77-1.94(m,4H),2.56-2.59(t,2H,J=6.8Hz),3.53-3.56(t,2H,J=6.4Hz),3.81(s,3H),3.91-4.03(dd,2H,J=12.8Hz),6.90-6.92(d,2H,J=8.4Hz),7.20-7.22(d,2H,J=8.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.00,29.09,44.64,49.49,55.32,57.69,114.52,121.35,130.87,131.17,159.80
实施例682-(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)吡啶(8n;n=2;R=2-亚甲基吡啶基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+254.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.81-1.95(m,4H),2.67-2.82(m,2H),3.55-3.58(t,2H,J=6.4Hz),4.11-4.23(dd,2H,J=12.8Hz),7.28-7.30(t,1H,J=4.8Hz),7.36-7.38(d,1H,J=7.6Hz),7.70-7.72(m,1H),8.61-8.62(d,1H,J=4.8Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.03,29.06,44.61,50.33,59.63,123.71,125.36,130.95,136.91,150.03,150.54
实施例692-(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)噻吩(8o;n=2;R=2-亚甲基噻吩基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+259.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.79-1.94(m,4H),2.59-2.62(t,2H,J=5.2Hz),3.54-3.57(t,2H,J=6.4Hz),4.12(s,2H),7.04-7.05(t,2H,J=3.2Hz),7.31-7.33(t,1H,J=2Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.94,29.08,44.63,49.74,52.31,126.83,127.69,128.79,130.03,131.16
实施例702-(((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)甲基)呋喃(8p;n=2;R=2-亚甲基呋喃基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+243.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.82-1.94(m,4H),2.64-2.68(m,2H),3.55-3.58(t,2H,J=6.4Hz),4.04-4.13(dd,2H,J=14Hz),6.40-6.42(m,2H),7.44-7.45(m,1H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.88,29.11,44.63,50.45,50.76,111.29,111,39,131.08,143.57,143.71
实施例71（（1-((4-异硫氰基丁基)亚硫酰基)乙基)苯(8q;n=2;R＝苯乙基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+268.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.82-1.98(m,4H),2.61-2.77(m,2H),2.82-3.18(m,4H),3.56-3.59(t,2H,J=6.4Hz),7.24-7.34(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.23,27.81,28.07,43.65,50.42,53.02,125.86,127.56,127.84,130.23,137.73
实施例72(((5-异硫氰基戊烷基)亚硫酰基)甲基)苯(8r;n=3;R=苄基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+267.9；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.47-1.63(m,2H),1.67-1.86(m,4H),2.56-2.60(m,2H),3.49-3.53(t,2H,J=6.4Hz),3.93-4.08(dd,2H,J=12.8Hz),7.28-7.41(m,5H);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:21.92,25.87,29.58,44.75,50.46,53.48,58.51,128.46,129.06,129.75,129.99,130.30
实施例731-异丙基亚硫酰基-5-异硫氰基戊烷(8s;n=3;R=异丙基)
MS(ESI,m/z)：[M+1]+220.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26-1.28(d,3H,J=6.8Hz),1.31-1.33(d,3H,J=6.8Hz),1.53-1.90(m,6H),2.56-2.66(m,2H),2.75-2.80(m,1H),3.53-3.57(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:14.77,16.00,22.36,26.03,29.68,44.82,48.29,50.50,53.48,130.33
实施例74(((6-异硫氰基己基)亚硫酰基)甲基)苯(8t;n=4;R=苄基)
MS(ESI,m/z)：[M+23]+303.9；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.39-1.50(m,4H),1.65-1.82(m,4H),2.54-2.58(t,2H,J=7.6Hz),3.48-3.51(t,2H,J=6.8Hz),3.92-4.05(dd,2H,J=12.8Hz),7.28-7.40(m,5H);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:21.27,25.10,26.90,28.57,43.85,49.63,57.46,127.33,127.95,128.87,128.94(2×C)
实施例751-异丙基亚硫酰基-6-异硫氰基己烷(8u;n=4;R=异丙基)
MS(ESI,m/z)：[M+23]+256.0；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26-1.28(d,3H,J=6.8Hz),1.30-1.32(d,3H,J=6.8Hz),1.48-1.86(m,6H),2.53-2.65(m,2H),2.71-2.81(m,1H),3.51-3.54(t,2H,J=6.4Hz);13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.69,16.03,22.73,26.21,28.09,29.67,44.94,48.41,50.35,130.16
实施例76
用MTT法测定了目标化合物对五种人癌细胞增殖的抑制作用。选取HepG2(人肝癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)、MCF-7（乳腺癌细胞）、HCT-116（结肠癌）、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)5种肿瘤细胞为测试细胞株，并用一个正常细胞Vero(非洲猴肾细胞)作为对照，采用MTT法对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价，并以五氟尿嘧啶为阳性对照药。取对数生长期的肿瘤细胞，离心后用RPMI 1640或DMEM培养液稀释成5×104个/mL，接种于96孔板中。37℃培养过夜后加入不同浓度的样品，再孵育72h，加入10.0μL/well的MTT溶液(5mg·mL-1)，于37°C孵化4h后，每孔加入150μLDMSO（溶解紫色甲臜晶体）。10分钟后，震荡后将孔板置于自动微孔板分光光度计上，在570nm和630nm处测定吸收度值，并用Bliss法计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品进行3次平行测试。
用MTT法测定了实施例中的19个化合物对五种人癌细胞MCF-7（乳腺癌细胞）HCT-116（结肠癌）、A549(人非小细胞肺癌细胞)、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)、HepG2(人肝癌细胞)及正常细胞Vero(非洲猴肾细胞)的增殖抑制作用整体优于其先导化合物萝卜硫素，结果见表1，其中化合物8g对于HEPG2细胞具有最强的作用，其IC50值为2.05μM，化合物8p对于A549细胞具有较强的作用，其IC50值分为5.64μM，化合物8h、8j、8r对于MCF-7细胞具有一定的作用，其IC50值分别为3.66μM，3.30μM和3.83μM。化合物8f、8h、和8l对于HCT-116细胞具有很强的作用，其IC50值分别为2.81μM,2.06μM和2.83μM，8m对于SH-SY5Y细胞具有很强的作用，其IC50值为2.79μM。
这19种化合物对HepG2(人肝癌细胞)均有较好的抑制作用，且对正常细胞的毒性均远远小于阳性对照。其中化合物8g对人肝癌细胞HepG2的细胞毒活性超过了萝卜硫素，具有开发成高效低毒抗肿瘤药物的潜力。由表1初步推断萝卜硫素衍生物的构效关系：对于HepG2细胞系，链长为4个碳时，侧链为支链烷烃的化合物（8g、8h）对于HEPG2细胞的作用明显优于侧链为直链烷烃及环烷烃（8d、8e、8f、8i）和苯环类（8k、8l、8m、8q）及杂环类（8n、80、8p）化合物，其中五元杂环（8o、8p）化合物的活性要普遍高于六元杂环(8n)，不同链长时，大致的活性趋势是（n=1）<(n=4)<(n=3)<(n=2)；对于A549细胞系，链长为4个碳时，侧链取代基为杂环类（8n、80、8p）化合物的作用整体上优于侧链为烷烃（8d、8e、8f、8g、8h、8i）及苯环类（8k、8l、8m、8q）;当链长不同时，链长为5个碳的化合物（8r、8s）对细胞的作用整体上优于其他链长和不同取代基的化合物。对于MCF-7细胞系，侧链取代基为苄基的化合物（8j、8r）的整体活性要优于其他取代基的化合物，在这类化合物中，不同链长时，大致的活性趋势是（n=1）<(n=4)<(n=3)<(n=2)；对于HTC-116细胞系，不同取代基对细胞作用不明显，影响活性的主要因素为碳链长度，大致的活性趋势是（n=1）<(n=4)<(n=3)<(n=2)；对于SH-SY5Y细胞系，当碳链长度为4时，苯环类（8j、8l、8m、8q）对细胞的作用整体上优于其他取代基的化合物，其中取代基为对硝基苄基时(8m)细胞毒性最大，化合物的链长对SH-SY5Y细胞系的影响不大。
总之，通过在萝卜硫素的侧链引入不同的取代基团确实增强了萝卜硫素的体外抗肿瘤活性。当侧链上出现支链烷烃取代基和苄基取代基时，化合物的抗肿瘤活性变化趋势最明显。因此，在进一步以萝卜硫素为基本骨架寻求更有效，选择性更高的抗癌药物时，本研究可以提供一些有价值的信息。进一步的药理活性研究需要进行来探讨其分子作用机制。
表1目标化合物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种萝卜硫素衍生物，结构式如下所示：
其中R表示C1-C20的烷基、C1-C20的环烷基、C6-C20的芳基、C1-C20的杂芳基、C1-C20杂环烷基；n表示不同的碳链链长。
2.根据权利要求1所述萝卜硫素衍生物，其特征在于：
所说的烷基是指C1-C20的直链或支链烷基；
所说的环烷基是指单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3~10个碳原子，并且有一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的三卤代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分都可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基；
所说的芳基是指2，3，4，5，6位任选的带有一个或几个不同取代基的苯基、苄基，取代基选自卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基、氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6的直链或支链烷基取代的氨羰基；
所说的杂芳基是指含有5-12个环原子的芳族单环基、芳族双环基或一个环为芳族而另一个环部分氢化的双环基，环系中包含一、二或三个选自氧、氮或硫的杂原子；芳杂基带有一个或几个相同或不同取代基，取代基选自卤素、羟基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基、羧基、C1-C6的直链或支链烷氧羰基、C1-C6的直链或支链烷基羰基、氨基部分任选地被一个或两个相同或不同的C1-C6的直链或支链烷基取代的氨羰基；
所说的杂环烷基是指在环系中含有一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子的单环或双环基团，它们是饱和或不饱和的但不具有芳族特征，它们含有3~10个碳原子，并且有一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自卤素、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6直链或支链的三卤代烷基、羟基、胺基、C1-C6的直链或支链烷胺基、其中每个烷基部分都可以是直链或支链的C1-C6的二烷胺基所述杂环烷基可任选地被一个或多个在环烷基中所述及的那些取代基取代；
n为1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述萝卜硫素衍生物，其特征在于：R选自下列基团：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、环戊基、苯基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、2-亚甲基噻吩基、2-亚甲基呋喃基、2-亚甲基吡啶基，苯乙基；n为1、2、3或4。
4.权利要求1所述的萝卜硫素衍生物，其特征在于：n为2，R为支链烷基。
5.权利要求1所述的萝卜硫素衍生物，其特征在于：n为2，R为2-亚甲基呋喃基。
6.权利要求1所述的萝卜硫素衍生物，其特征在于：n为2，R为苄基。
7.权利要求1所述的萝卜硫素衍生物，其特征在于：n为2，R为异丁基。
8.权利要求1所述的萝卜硫素衍生物，其特征在于：n为2，R为对甲氧基苄基。
9.一种用于治疗癌症的药物，其含有权利要求1-8任一项所述的萝卜硫素衍生物及药学上可接受的辅助剂。
10.根据权利要求9用于治疗癌症的药物，该药物为注射剂，片剂，丸剂，胶囊，悬浮剂或乳剂。
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