CN104284885A - 莱菔硫烷衍生的化合物、其制备方法及其医疗、食品和化妆品用途 - Google Patents

莱菔硫烷衍生的化合物、其制备方法及其医疗、食品和化妆品用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一新系列具有通式(I)的化合物及其光学异构体或对映体形式，它们属于莱菔硫烷衍生物家族。本发明还涉及它们的制备方法。本发明进一步涉及所述系列的化合物的多种医学(制药、顺势疗法、植物疗法)、食品、化妆品和膳食用途，特别是它们在预防和/或治疗下列疾病和任何类型的病症或损害中的用途：与氧化过程相关的疾病和任何类型的病症或损害，或尽管不参与所述过程，但由Nrf2转录因子介导的疾病和任何类型的病症或损害，诸如，例如，癌症。所述化合物可以单独地使用，或可选地，包封在环糊精中。

Description

莱菔硫烷衍生的化合物、其制备方法及其医疗、食品和化妆品用途
技术领域
本发明主要涉及制药领域，其应用意图用于预防和/或治疗涉及氧化过程的疾病和任何类型的病症或不适，或即使不牵涉此过程，经由Nrf2转录因子进展的疾病和任何类型的病症或不适。本发明还适用于营养、顺势疗法(homeopathic)、植物疗法(phytotherapeutic)、膳食和/或化妆品应用的任何工业领域。
现有技术
流行病学和临床研究已经提供了确凿证据显示膳食中富含十字花科植物诸如西兰花(broccoli)、花椰菜(cauliflower)、红甘蓝(red cabbage)、球芽甘蓝(Brusselssprouts)或卷心菜的人群不太易于发生某些类型的癌症，诸如胃肠道癌症和呼吸到癌症。此类膳食提供的对化学致癌作用和化学治疗作用的预防已经被归因于高含量的下述植物化学化合物，所述植物化学化合物在结构上的特征在于它们含有异硫氰酸酯类型的官能团(Conaway,C.C.；Yang,Y.M.Curr.Drug Metab.2002,3,233)。
莱菔硫烷(Sulphoraphane)[(Rs)-1-异硫氰基-4-(甲基亚磺酰基)-丁烷]于1992年首次从西兰花的提取物中分离。此手性分子的特征在于其含有官能团异硫氰酸酯和亚砜，其是2相解毒酶的主要诱导物之一，并且其作为化学预防剂的高度活性获得广泛的文献证明。因此，科学界对可能改善其治疗和药理学性质的此类型化合物和其他类似化合物的兴趣在过去十年中大大增加。
莱菔硫烷有助于预防结肠癌，并且充当对抗由幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)的作用引起的胃癌发展的预防性膳食剂。近来的临床和临床前研究证实了在处于乳腺癌风险的女性中的此相同化学预防活性。
除了对预防的效应外，莱菔硫烷和某些类似物已经在人类细胞系中证实它们有效地治疗多种类型的已经建系的癌症，诸如尤其是结肠癌和胰腺癌。此抗癌活性的部分原因来自下列的事实：由于存在异硫氰酸酯基它们能够诱导细胞凋亡(Min Jung Kim；So Hee Kim；Soo-Jeong Lim.Anticancer Research.2010,30,3611-3619)。因此，(R)-莱菔硫烷在体外和体内均抑制人前列腺癌细胞的生长并且延缓此类型癌症在转基因小鼠模型中的发展。
最近证明莱菔硫烷提供针对紫外线辐射的保护作用，由此避免晒伤、由ROS(活性氧)引起的退化和皮肤癌的发生(Talalay P.；Fahey J.W.；Healy Z.R.；WehageS.L.；Benedict A.L.；Min C.；Dinkova-Kostova A.T.PNAS.2007,104,17500-17505)。其还保护免于导致诸如哮喘、变应性鼻炎和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸道炎症(Riedl M.A.；Saxon A.；Díaz-Sánchez D.Clinical Immunology.2009,130,244-251)。
应该指出的是此植物化学物质能够抑制肥大细胞脱颗粒，并且因此可以用作用于治疗特应性疾病，包括特应性鼻炎、结膜炎和皮炎的药品、天然食品和化妆品(日本专利申请号JP 2006301959)。
归因于这些莱菔硫烷-衍生的异硫氰酸酯的另一性质是针对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和酵母的抗微生物活性。此外，已经证明这些衍生物对帕金森氏病发挥保护作用(在小鼠模型中)并且它们尤其是还具有利尿、抗贫血和通便性质。对莱菔硫烷的作用机制的分子基础的调查表明此产品通过刺激2相解毒酶间接地充当抗氧化剂。具体地，它激活Nrf2细胞保护转录因子。
Nrf2是调节许多解毒酶和抗氧化剂酶的表达的转录因子。KEAP1蛋白是抑制Nrf2转位至细胞核的能力的胞质阻遏物，在细胞核中，Nrf2刺激2相解毒酶的基因表达。Nrf2与KEAP1蛋白经由后者的富甘氨酸结构域和Nrf2的NEH2结构域中的亲水区相互作用。KEAP1含有许多半胱氨酸残基，因此2相酶诱导物和/或助氧化剂可以氧化或共价修饰这些半胱氨酸残基。结果，Nrf2从KEAP1分离并转位至细胞核。一旦在那里，Nrf2与小MAF蛋白(该术语来源于musculo-aponeurotic-fibrosarcoma(肌腱膜纤维肉瘤)病毒)组合。Nrf2/MAF形成结合于抗氧化剂反应元件(ARE)的杂二聚体，并且呈现为靶向编码2相解毒酶或抗氧化剂酶诸如谷胱甘肽S-转移酶α2(GSTA2),醌氧化还原酶NADP(H)(NQO1),γ-谷氨酸-半胱氨酸连接酶(γ-GCLC和γ-GCLM)和血红素加氧酶-1(HO-1)的基因。
莱菔硫烷通过共价键经由其硫醇基与KEAP直接相互作用。6-(甲基亚磺酰基)己基异氰酸酯(6-HITC),一种类似于日本山葵辣根(Japanese wasabihorseradish)的sulphorane(砜)，刺激Nrf2的转位，Nrf2然后激活ARE。
因此，与直接抗氧化剂(其中每个分子仅能够中和另一自由基分子并且它们在该过程中被破坏)相对比，莱菔硫烷的抗氧化效应更持久和有效，因为其激活牵涉针对任何氧化剂或致癌物(表观遗传因子)的保护作用的基因(Young-Joon S.Science.2003,3,768)。
此外，近来证明因子Nrf2在生长因子调控、信号传导和组织修复(具体地，由氧化应激诱导的肝再生)中具有重要作用(Beyer T.；Xu W.；Teupser D.；KellerU.；Bugnon P.；Hildt E.；Thiery J.；Yuet Wai K.；Werner S.The EMBO Journal.2008,27,212-223)。
然而，莱菔硫烷在水中的低溶解度，以及其相对的化学稳定性已经妨碍了其开发成医药产品和其临床用途。此外，由于医药产品机构对手性产品的限制，需要具有莱菔硫烷和/或类似物的两种对映体，其目的是确定它们中每一个的生物活性和细胞毒性。从这个意义上，由于特别是莱菔硫烷以及总体上异硫氰酸亚磺酰基酯是二烷基亚砜，通过文献中所述的方法学合成它们的对映纯形式是不能实行的。
对于此类化合物的合成，主要的困难之一在于亚砜基团的手性。主要使用两种方法用于手性亚砜的合成(I.Fernández,N.Khiar.Chem.Rev.2003,103,3651):
-前手性硫化物的不对称氧化：其中金属用作催化剂。此方法学的限制在于仅在当取代基间存在大的尺寸差异时产生良好的不对称诱导。
-另一途径是Andersen的方法，由Mioskowski和Solladié改良，其允许通过由结晶诱导的不对称转化过程获得非对映异构纯的亚磺酸酯：(S)-对甲苯亚磺酸薄荷醇酯。此方法的缺点是仅对芳基亚砜获得良好不对称诱导。
在2009年，发表了一种新的方法，其使得能够获得对映纯形式的莱菔硫烷和某些类似物(Khiar N.；Werner S.；Mallouk S.；Lieder F.；Alcudia A.；Fernandez I.J.Org.Chem.2009,74,6002-6009)。可获得合成起源的类似物使得较容易进行研究并建立结构-活性结论。以此方式，制备了一系列化合物，使得能够确定亚磺酰基硫的取代基的性质对活性具有影响。尽管制备的这些莱菔硫烷衍生物显示有活性，但在烷基-亚磺酰基衍生物中的活性比在芳基-亚磺酰基衍生物中大，当增加烷基的大小时观察到所述活性的减小。
在本发明中，首次合成了莱菔硫烷衍生物或类似物，这些衍生物或类似物比至今已知的那些水溶性更大，已知较大的亲水性可赋予它们较好的生物利用度。此外，在本发明中，由包括发明人的研究小组开发的使用的方法，首次以有效的、对映体扩散(enantiodivergent)的方式(对映纯合成)用于合成莱菔硫烷的亲水类似物的两种光学异构体或对映体。应该强调的是此方法仅利用了单一手性醇(DAG)用于在亚磺酰基硫上合成两种差向异构亚磺酸酯，其原因在于此方法中使用的非手性碱的空间定向效应。另外，此方法涉及起始亚磺酰氯的动态动力学拆分。也就是说，此方法提供了选择性获得两种对映体的途径。合成的类似物显示作为Nrf2转录因子的激活物和在激活某些2相解毒酶中的手性识别的优异特性。
发明内容
总体上，本发明涉及用作药物组合物、顺势疗法组合物、植物疗法组合物、营养组合物、膳食组合物或化妆品组合物的化合物，所述组合物主要意图用于预防或治疗与氧化过程相关的疾病和任何类型的病症或损害，或着尽管不牵涉此过程，经由Nrf2转录因子进展的疾病和任何类型的病症或损害。
在第一个方面，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R是直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的、不饱和的链或NR1R2,其中R1和R2各自独立地选自由下列各项组成的组：H、直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的和不饱和的链；
X和Y以如下方式选自氧(原子)和电子对，使得当X＝氧时,Y＝电子对，或反之亦然(当X＝电子对时,Y＝氧)；
X1选自包括氧、硫、NR3和+NR4R5的组，其中R3、R4和R5各自独立地选自由下列各项组成的组：H、直链的、支链的、环状的、饱和的和不饱和的链；
n和m是大于或等于0的自然整数；
p是大于或等于1的自然整数；且
Z是硫或硒。
所述的式(I)的化合物是莱菔硫烷的衍生物(或类似物)，属于异硫氰酸酯和异硒氰酸酯的家族。这些化合物构成莱菔硫烷的新的水溶性类似物，由于它们较高的亲水性它们表现出高生物利用度，好于迄今已知的化合物的生物利用度。这些化合物，如莱菔硫烷,在它们的结构中具有手性亚磺酰基基团，因此它们以两种对映体形式存在。因此，本发明使得能够首次选择性地获得由莱菔硫烷衍生的每种化合物的两种对映体，关于硫的R构型的那些和S立体化学的那些两者。
根据上述一般描述，所述的式(I)的化合物涵盖下列的情况，其中当Y是电子对时X是氧原子,或当X是电子对时Y是氧原子，分别得到通式(Ia)和(Ib)的化合物：
其中R、Z、X1、m和n如权利要求1中所定义。
在优选的实施方案中，Z是硫原子,得到通式(Ia’)和(Ib’)的化合物:
在甚至更优选的实施方案中，X1是氧。
在另一个具体的实施方案中，R是直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的、或不饱和的链或仲胺。在本发明的甚至更优选的实施方案中，R是直链或支链的烷基链。在另一个甚至更优选的实施方案中，烷基链是饱和的。
在另一个具体的实施方案中，n等于m,更优选n和m是相等的并且在1和p之间，且甚至更优选1和3之间，包括端点。在甚至更优选的情况下，n和m等于1。
在具体的实施方案中，p为1-3。
本发明的甚至更优选的实施方案包括其中X1是氧,n和m等于1且p等于1的式Ia’和Ib’的化合物，得到式Ia’(1)和Ib’(1)的化合物:
本发明的另一个优选的实施方案包括其中X1是氧,n和m等于1且p是2的式Ia’和Ib’的化合物，得到式Ia’(2)和Ib’(2)的化合物：
本发明的另一个优选的实施方案包括其中X1是氧,n和m是1且p等于3的式Ia’和Ib’的化合物,得到式Ia’(3)和Ib’(3)的化合物:
在本发明的另一个甚至更优选的实施方案中，R是甲基。
术语“直链”在本发明中是指由1-15个碳原子通过C-C共价键连接在一起形成的链，其结构用氢键来补充。
术语“支链”在本发明中是指这样的碳链，其中至少一个额外的碳原子结合于构成所述链的原子之一。
术语“环状链”在本发明中是指由范围3-8个的若干碳原子形成的具有环结构的链，其可以被认为是从直链的端碳去掉一个氢并将其连接至链的第一个碳的结果。
术语“杂环状链”在本发明中是指具有3-15个成员的稳定的单环链、双环链或三环链，其由碳原子和选自由氮、氧或硫组成的组的至少一个杂原子构成，并且是不饱和的、饱和的或部分饱和的。优选地其含有具有一个或多个杂原子的4-8个成员、更优选具有一个或多个杂原子的5-6个成员、甚至更优选具有1或2个杂原子。为了本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环。杂环基的氮、碳和硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化并且所述杂环基可以是部分或完全饱和的或可以是芳族的。杂环的实例可以非穷尽地是：四氢呋喃、二烷和哌啶。
术语“芳香环状链”在本发明中是指由芳香性质的单环或多环体系组成的碳链。
术语“芳香杂环状链”在本发明中是指其中环的一个或多个原子由N、O或S的杂原子构成的芳香环状链。
术语“饱和链”在本发明中是指其中不存在双键或三键的碳链。
术语“不饱和链”在本发明中是指其中存在至少一个C-C双键或C-C三键的碳链。
在第二个方面，本发明涉及获得任何变体形式的如上所述的式(I)的异硫氰酸酯或异硒氰酸酯的方法，所述方法包括下列步骤：
(1)由式(II)的化合物:
通过将羟基转化成良好离去基团Y1和随后良好离去基团Y1之一与叠氮化钠在有机溶剂中的反应，实现叠氮化物官能在式(V)的化合物中的掺入，来获得结构(V)的化合物:
其中Y1表示卤素原子或磺酸酯基；
(2)使在前一步骤中获得的式(V)的化合物与硫代乙酸钾在有机溶剂中反应得到通式(VI)的化合物：
(3)使在步骤(2)中获得的化合物与磺酰氯和与乙酸酐在有机溶剂中在低温下反应得到结构(VII)的具有叠氮基的聚乙二醇亚磺酰氯：
(4)使在步骤(3)中获得的化合物与衍生于碳水化合物R’OH的手性仲醇在有机溶剂中在低温下、且在空间位阻碱或在非空间位阻碱的存在下反应，以分别产生结构(VIII)或结构(VIIIa)的化合物：
(5)使在前一步骤(4)中获得的化合物与选自由式R6M的有机金属化合物、格氏试剂(Grignard reagent)R6MgX2和R1R2NM组成的组的化合物在有机溶剂中在低温下反应以获得式(IX)或式(IXa)的产物，其中R6选自由直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的和不饱和的链组成的组；R1和R2具有如对通式(I)所定义的相同含义；X2是卤素原子且M是金属原子：
以及
(6)以下述的方式将来自前一步骤的式(IX)或(IXa)的化合物的叠氮基转化成基团ZCN：
(6’)在当在通式(I)中Z是硫的情况下,所述转化包括使在步骤(5)中获得的化合物与三芳基膦、优选三苯基膦在有机溶剂中反应，加热，并在第二步骤中与二硫化碳反应，以分别获得式(X)或(Xa)的产物：
或
(6”)在当在通式(I)中Z是硒的情况下,所述转化包括
(6”a)使化合物(IX)或(IXa)的叠氮化物与还原剂反应，以分别获得式(XI)或式(XIa)的产物：
(6”b)使在步骤(6”a)中获得的式(XI)或(XIa)的化合物与甲酰基转移剂反应，以分别得到式(XII)或(XIIa)的化合物：
以及
(6”c)在碱的存在下和在有机溶剂中利用硫光气和硒将在步骤(6”b)中获得的式(XII)或(XIIa)的甲酰胺转化成式(XIII)或(XIIIa)的异硒氰酸酯：
其中n、m、p、X1和R具有上文给出的含义；
Y1是卤素原子或磺酸酯、优选磺酸酯、非常优选甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；
R’是碳水化合物衍生物,优选呋喃葡萄糖。
在本发明的背景下，卤化物意指选自构成元素周期表的第17族(卤素)的那些的元素。
在所述的方法的具体实施方案中，在步骤(1)中，首先式(II)的化合物的仅一个羟基可被转化成良好离去基团，所述基团然后通过与叠氮化钠的反应被叠氮化物取代，并且最后，保留的另一个羟基以与对第一个羟基一样的方式被转化成另一个良好离去基团。基本上，在此情况下，可以如下获得式(V)的化合物：
(1a)将式(II)的化合物的羟基之一:
转化成良好离去基团Y1,以得到结构(III)的单羟基化衍生物：
(1b)使在步骤(1a)中获得的化合物与叠氮化钠在有机溶剂中反应以得到通式(IV)的化合物:
以及
(1c)将在步骤(1b)中获得的化合物中仍然保留的式(II)的化合物的第二个羟基转化成良好离去基团Y1,以得到结构(V)的化合物,
其中n、m、p和X1具有上文给出的含义，并且Y1是卤素原子或磺酸酯、优选磺酸酯、非常优选甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
在所述的方法的另一个具体实施方案中，在步骤(1)中，化合物(II)的两个羟基同时被转化成两个良好离去基团，使用叠氮化钠将它们中的仅一个用叠氮化物取代。基本上，在此情况下，将如下获得式(V)的化合物：
(1’a)将式(II)的化合物的两个羟基转化成两个良好离去基团Y1,以得到结构(IIIa)的化合物:
其中n、m、p、X1和Y1具有上文给出的含义；和
(1’b)在有机溶剂中利用叠氮化钠用叠氮化物官能取代在步骤(1’a)中获得的化合物的离去基团Y1之一以得到通式(V)的化合物。
优选地，在提到的式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(VIIIa)、(IX)和(IXa)、(X)和(Xa)、(XI)和(XIa)、(XII)和(XIIa)以及(XIII)和(XIIIa)的所有化合物中，n和m等于1，p等于1、2或3，X1是氧。
还优选地，在式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)和(V)的化合物中，Y1是甲磺酸酯。
优选地，在化合物VIII中和在化合物VIIIa中R’是二丙酮-D-葡萄糖。
还优选地，在化合物(IX)和(IXa)、(X)和(Xa)、(XI)和(XIa)、(XII)和(XIIa)以及(XIII)和(XIIIa)中R是甲基。
优选地，用于在步骤(4)中获得对映体的空间位阻碱是三烷基胺，优选选自由三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、三甲基吡啶和二甲基苯胺组成的组，且更优选其是三乙胺。关于用于在步骤(4)中获得对映体的非空间位阻的碱，其优选是芳族胺，优选选自由吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)和咪唑组成的组，且更优选其是吡啶。
已经验证此家族的化合物，具体地步骤6’和6”的终产物，由于它们激活Nrf2转录因子的能力而表现出生物学活性，使得它们能够特别用于医药领域，用于预防或治疗大量的疾病和病症。
因此，本发明的第三个方面由组合物组成，所述组合物在其剂型中包含至少一种任何变体形式的如上所述的化合物。此组合物可以是药物的、营养的、化妆品的、顺势疗法的、膳食的和/或植物疗法的类型，取决于伴随式(I)的化合物的组分。
所述组合物可以，例如，除了式(I)的化合物以外，进一步包含至少一种添加剂或药学上可接受的载体，和/或本领域中已知的另一种药学上可接受的有效成分或另一种赋形剂，从而得到可以被个体摄入的药物组合物或医药产品。所述药物组合物的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法来进行。对于治疗中的应用，式(I)的化合物将优选处于药物组合物中或处于药学上可接受的或基本上纯的形式，即，具有排除常用的药物添加剂诸如稀释剂和载体、不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质的药学上可接受的水平的纯度。对于有效成分的纯度水平优选为50％以上,更优选为70％以上,和甚至更优选为90％以上。在优选的实施方案中，它们为95％以上的式(I)的化合物。
可以在所述组合物中使用的药学上可接受的添加剂和载体是本领域技术人员所已知的并且通常用于生产治疗性组合物的添加剂和载体。
本发明中所述的化合物，以及包含它们的药物组合物，可以与其他额外的药物或有效成分一起使用，以提供联合治疗。所述额外的药物可以形成所述同一药物组合物的一部分，或可选地，可以以单独的组合物形式供应用于与包含式(I)的化合物的药物组合物的施用同时或不同时施用。
在另一个具体实施方案中，所述药物组合物以固体形式或水性混悬液被制备，于药学可接受的稀释剂中。由本发明提供的治疗性组合物可以通过任何合适的施用途径施用，因此所述组合物将以适合于所选的施用途径的药物形式配制。在具体的实施方案中，由本发明提供的治疗性组合物的施用通过口服、局部、直肠或胃肠外途径(包括皮下、腹膜内、皮内、肌内、静脉内等)进行。
类似地，包含式(I)的莱菔硫烷衍生物的营养组合物可以包含作为生物活性组分的、在用于功能性食品或饮料的组合物的食品的营养强化中普遍使用的那些。营养强化被理解为向为液体或处于待重构的粉末形式的食品或饮料(诸如水、药草茶、果汁、果冻)中添加外源性营养物以满足特定功能的操作，所述特定功能诸如为改善健康和减少感染疾病的风险。对于它们来说，药草茶涵盖冲泡液、浸渍液、调和液等。
此外，包含式(I)的莱菔硫烷衍生物的化妆品组合物选自霜、洗液、液体或乳液、粉饼或散粉、干燥的棒(dry bars)、凝胶和油、面膜、肥皂和防晒霜(抗水和防水)。
本发明的第四个方面是在此所述的在其任一实施方案和可选实施方案中的式(I)的化合物，和包含其的组合物在医药中的用途。从本发明要理解在医药的背景下这些用途中的任一个也近似地涉及如在本文所述的用于医药的通式(I)的化合物，以及所述化合物用于预防和治疗疾病的方法，诸如施用方法。此外，在已经刚刚讨论过的任一情况下，本发明涵盖通式(I)的化合物用于制备用于医药的组合物的用途。对于这些用途，通式(I)的化合物可以单独使用或包封在环糊精中，这改善它们的稳定性、它们的水溶性和它们的生物利用度。
在优选的实施方案中，所述化合物和所述组合物用于预防和治疗涉及氧化过程(即，发生氧化过程或与氧化过程相关)的疾病和病症。在其他优选的实施方案中，所述化合物和所述组合物用于预防和治疗与Nrf2转录因子的激活相关的疾病和病症；在此情况下，也可能存在如上面所提到的氧化过程。
优选地，所述化合物和所述组合物用于预防和治疗癌症，更优选选自包括下列各项的组的癌症：乳腺癌、皮肤癌、胃肠道和呼吸道的癌症、结肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、口腔癌、咽癌、子宫内膜癌和胰腺癌。更优选地，其用于预防和治疗胰腺癌、结肠癌和/或由幽门螺杆菌的作用引起的胃癌。
在另一优选实施方案中，式(I)的化合物和包含其的组合物用于预防和治疗特应性疾病，更优选选自包括特应性鼻炎、结膜炎、皮炎和哮喘的组的疾病。
在本发明的另一具体实施方案中，所述化合物和所述组合物用作抗微生物剂，优选用于选自包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的组的细菌和酵母。
此外优选地，所述化合物和所述组合物用作选自下述的组合物：利尿剂、泻剂或抗贫血剂组合物、用于预防老年性黄斑变性的组合物、用于预防由哮喘引起的呼吸道炎症的组合物、用于预防变应性鼻炎的组合物、用于预防慢性阻塞性肺病(COPD)的组合物和用于预防帕金森氏病和由ROS(活性氧)引起的退化的组合物。
最后，本发明涉及这些通式(I)的化合物和包含它们的组合物在预防和治疗选自包含下列疾病的组的疾病中的用途：心血管疾病、糖尿病、脑血栓形成、肥胖症、憩室病和白内障。而且，它们能够减少心脏病的风险，优选在糖尿病患者中减少心脏病的风险，并且促成免疫系统的正常运作(functioning)。
本发明的化合物的用途与它们在如下的方案中的使用是相容的，在所述方案中，单独地或与其他治疗或任何医疗程序联合地使用式(I)的化合物或其组合。
在整个说明书和权利要求中，词“包含”及其变体不意在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。对于本领域技术人员来说，本发明的其他目的、优点和特征将部分地从本发明的说明书中以及部分地从本发明的实施中变得清楚。提供下面的实施例和附图用于举例说明的目的，并且不意在限制本发明。
附图说明
图1.15Ss类似物的1H NMR谱。
图2.16Rs类似物的1H NMR谱。
图3.显示在用于解毒酶谷氨酸-半胱氨酸连接酶(催化亚基)(GCLC)、谷氨酸-半胱氨酸连接酶(调控亚基)(GCLM)和醌氧化还原酶(NQO1)的实时PCR测试中，针对15Ss,15Rs和16Rs类似物与莱菔硫烷和在本发明人的研究小组中合成的莱菔硫烷相比的、mRNA相对表达值的图。
图4.显示在荧光素酶试验中，针对三种不同浓度(50nM、0.5和5.0M)的15Ss,15Rs和16Rs类似物与莱菔硫烷和在本发明人的研究小组中合成的莱菔硫烷相比的、荧光素酶活性的相对表达值的图。
图5.对于细胞系A-549(人肺腺癌)和MRC-5(胎肺成纤维细胞)，四种不同浓度(10、32、100和320mM)的化合物15Ss和15Rs与5个不同浓度(1、3、10、32和100mM)的莱菔硫烷相比的细胞毒性曲线，显示在试验中使用的每个细胞系中针对所有产品的IC50，其表示为进行的所有测试的均数±标准差(SEM)。每张图代表至少3次独立的试验，并且在它们之内和对于每个IC50值，以p-值指示针对t-检验的统计学分析结果。t-检验指示两个值是否具有统计学观点的显著性差异。大于0.05的p-值不认为统计学上显著，并且不由任何符号表示，小于0.05的p-值指示统计学显著性并且用星号(*)指示，如果p小于0.01，则其用两个星号指示，并且如果其小于0.001则用三个星号指示。
图6.包合配合物16-Rs-αCD(D2O,298K,500MHz)在时间零时和在形成配合物后40天时的1H NMR谱，来自与亚磺酰基硫结合的甲基的质子的信号区带被放大(2.80-2.60ppm)。
实施例
下面利用由本发明人进行的一些测试来举例说明本发明，其证明了本发明中所述的化合物的特异性和功效。
实施例1.通过将两个羟基中的一个选择性地转化成良好离去基团，然后形成单叠氮化物并且最后将第二个羟基转化成良好离去基团来获得式(V)的化合物的方法。
1.1.选择性甲磺酰化的通用方法
在氩气气氛中和在0℃将甲磺酰氯逐滴(1当量)加入至相应的乙二醇(1当量)和NEt3(0.8mol当量)在THF(100mL)中的溶液。在0℃1h后，用NH4Cl的饱和溶液处理反应混合物，并用CH2Cl2进行萃取。有机残余物经无水Na2SO4利用真空蒸发干燥。获得的残余物通过柱色谱使用20:1比率的CH2Cl2/MeOH作为洗脱液纯化。
5-羟基-3-氧杂戊基甲磺酸酯(1)
其根据通用方法由在THF(100mL)中的二乙二醇(21.22g,18.98mL,200mmol)和NEt3(16.19g,22.30mL,160mmol)制备。获得黄色油状的12.4g(33％)的(1)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.32-4.30(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.67-3.65(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.00(s,3H),2.74(s,1H)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ72.6,69.2,68.8,61.5,37.6。
HRMS:对C5H13O5S计算:[M+H]+185.0484,实测值185.0478(-3.1ppm).
8-羟基-3,6-二氧杂辛基甲磺酸酯(2)
其根据通用方法由在THF(125mL)中的三乙二醇(30.03g,26.70mL,200mmol)和NEt3(16.19g,22.30mL,160mmol)制备。获得浅蓝色油状的13.69g(30％)的2。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.31-4.29(m,2H),3.71-3.70(m,2H),3.65-3.63(m,2H),3.62-3.58(m,4H),3.52-3.50(m,2H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ72.5,70.6,70.2,69.2,68.9,61.6,37.6。
HRMS:对C7H17O6S计算:[M+H]+229.0746,实测值229.0741(-2.1ppm).
1.2.形成单叠氮化物的方法:
形成单叠氮化物的通用方法:
将叠氮化钠(1当量)加入至相应的单甲磺酸酯(1当量)在EtOH中的溶液。反应混合物在回流下加热90分钟。在此时间结束时，使其达到室温并用饱和的NaCl溶液中和。水相用乙醚萃取，并且合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发。其通过柱色谱使用EtOAc/Hex(1:1)作为洗脱液进行纯化。
5-叠氮基-3-氧杂戊醇(3)
其根据通用方法由在EtOH(100mL)中的单甲磺酸酯1(11.61g,63.06mmol)和叠氮化钠(4.51g,69.36mmol)制备。以64％(5.26g)的产率获得淡黄色液体的叠氮化物3。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.75-3.70(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.60-3.58(m,2H),3.39(t,J＝5.0Hz,2H),2.35(s,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ72.4,69.9,61.7,50.7.
8-叠氮基-3,6-二氧杂辛醇(4)
其根据通用方法由在EtOH(100mL)中的单甲磺酸酯2(11.50g,50.38mmol)和叠氮化钠(3.28g,50.38mmol)制备。以66％(5.81g)的产率获得淡黄色液体的叠氮化物4。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.74-3.70(m,2H),3.68-3.65(m,6H),3.62-3.60(m,2H),3.39(t,J＝5.1Hz,2H),2.36(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ72.6,70.6,70.3,70.0,61.6,50.6。
HRMS:对C6H14N3O3计算:[M+H]+176.1033；实测值176.1035(-1.2ppm)。
1.3.甲磺酰化的方法:
甲磺酰化的通用方法
在氩气气氛中和在0℃将甲磺酰氯(1.5当量)逐滴加入至相应的叠氮化物(1当量)和NEt3(1.2当量)在THF中的溶液。在室温5h后，用NH4Cl中和反应混合物，用CH2Cl2进行萃取并用饱和的NaCl溶液洗涤。通过从有机相移除溶剂获得的残余物通过柱色谱使用EtOAc/己烷1:1混合物纯化。
5-叠氮基-3-氧杂戊基甲磺酸酯(5)
其根据通用方法通过逐滴加入甲磺酰氯(3.98mL,51.45mmol)，由在THF(25mL)中的5-叠氮基-3-氧杂戊醇3(4.5g,34.30mmol)和NEt3(5.73mL,41.16mmol)制备。以定量的产率获得淡黄色油状的化合物5。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.35-4.33(m,2H),3.76-3.74(m,2H),3.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,2H),3.03(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ70.2,69.0,50.7,37.6。
HRMS:对C5H12N3O4S计算:[M+H]+210.0549,实测值210.0535(-6.4ppm)。
8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基甲磺酸酯(6)
其根据通用方法通过逐滴加入甲磺酰氯(2.98mL,38.54mmol)，由在THF(25mL)中的8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基-1-醇4(4.5g,25.69mmol)和NEt3(4.30mL,30.83mmol)制备。以定量的产率(92％)获得淡黄色液体的化合物6。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.33-4.32(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.66-3.60(m,6H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H),3.02(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ70.7,70.6,70.1,69.3,69.1,50.7,37.7。
HRMS:对C7H16N3O5S计算:[M+H]+254.0811,实测值254.0811(0.1ppm)。
实施例2.通过将两个羟基一步转化为良好离去基团，并随后形成单叠氮化物来获得式(V)的化合物的方法
2.1.在单个步骤中甲磺酰化两个羟基的通用方法
在氩气气氛中和在0℃将甲磺酰氯(2.1当量)逐滴加入至相应的乙二醇(1当量)和NEt3(2.1mol当量)在THF中的溶液。在0℃1h后，用NH4Cl的饱和溶液处理反应混合物，并用CH2Cl2进行萃取。有机残余物经无水Na2SO4利用真空蒸发干燥。
3,6,9-三氧杂十一烷基二甲磺酸酯(7)
其根据通用方法由在THF(100mL)中的四甘醇(25.00g,22.32mL,128.7mmol),2.1当量的NEt3(37.67mL,270.3mmol)和2.1当量的甲磺酰氯(20.92mL,270.3mmol)制备。以定量的产率(95％)获得43.00g黄色油状的3。
2.2.形成单叠氮化物的通用方法
其根据与实施例1中所描述用于从相应的单甲磺酸酯形成单叠氮化物的方法类似的方法进行制备。
11-叠氮基-3,6,9-三氧杂十一烷基甲磺酸酯(8)
其根据通用方法由在DMF(100mL)中的3,6,9-三氧杂十一烷基二甲磺酸酯7(46.12g,131.62mmol)和叠氮化钠(8.557g,131.62mmol)制备。向反应混合物中加入100mL水并用CH2Cl2进行萃取。有机相用饱和的NaCl溶液洗涤并在真空下蒸发。粗反应产物通过柱色谱利用EtOAc/Hex 1:3混合物纯化，得到淡黄色的液体(30％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.39-4.37(m,2H),3.78-3.76(m,2H),3.68-3.65(m,10H),3.39(t,J＝5.0Hz,2H),3.07(s,3H)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ70.9,70.8,70.7,70.2,69.4,69.2,50.9,37.8。
HRMS:对C9H20N3O6S计算:[M+H]+298.1081,实测值298.1073(2.7ppm)
实施例3.形成硫代乙酸酯的方法：
形成硫代乙酸酯的通用方法
在室温下将硫代乙酸钾(1.2当量)以多个小份加入至相应的叠氮化物衍生物的甲磺酸酯(1当量)在DMF中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，用水洗涤并用CH2Cl2萃取3次。有机残余物用饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，过滤并蒸发。粗反应产物通过柱色谱,EtOAc/己烷1:2纯化。
5-叠氮基-3-氧杂戊基硫代乙酸酯(9)
其根据通用方法由在DMF(50mL)中的5(6.5g,31.07mmol)和硫代乙酸钾(4.26g,37.28mmol)进行合成。获得4.46g(76％)的暗红色液体9。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.65(dt,J＝5.7和13.6Hz,4H),3.39(t,J＝5.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ195.6,69.9,69.8,50.8,29.0。
HRMS:对C6H12N3O2S计算:[M+H]+190.0656,实测值190.0650(3.0ppm)。
8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基硫代乙酸酯(10)
其根据通用方法由在DMF(40mL)中的6(5.00g,19.74mmol)和硫代乙酸钾(2.71g,23.69mmol)进行合成。获得3.80g(83％)的暗红色液体10。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.65(t,J＝5.1Hz,2H),3.63-3.60(m,4H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝5.1Hz,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),2.31(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ195.5,70.7,70.5,70.2,69.9,50.8,30.6,29.0。
HRMS:对C8H16N3O3S计算:[M+H]+234.0912,实测值234.0914(0.7ppm)。
实施例4.合成亚磺酰氯的方法
合成亚磺酰氯的通用方法
在氩气气氛中和在-20℃将乙酸酐(1当量)和磺酰氯(2当量)加入至相应的硫代乙酸酯(1当量)在CH2Cl2中的溶液。反应混合物在-5℃搅拌1h，并且在此时间结束时蒸发溶剂，并将残余物在真空下干燥。将获得的粗亚磺酰氯置于氩气气氛中，并且立即用于制备亚磺酸酯。
5-叠氮基-3-氧杂戊烷亚磺酰氯(11)
其通过常用方法由5-叠氮基-3-氧杂戊基硫代乙酸酯9(1.00g,5.28mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液、乙酸酐(0.5mL,5.28mmol)和磺酰氯(0.85mL,10.57mmol)制备。以定量的产率获得暗绿色液体(1.02g)的亚磺酰氯。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.00(t,J＝5.6Hz,2H),4.71-3.65(m,4H),3.38(t,J＝4.9Hz).
8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酰氯(12)
其通过常用方法由8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基硫代乙酸酯10(1.50g,6.43mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液、乙酸酐(0.61mL,6.43mmol)和磺酰氯(1.03mL,12.86mmol)制备。
实施例5.关于硫的S构型的DAG亚磺酸酯的非对映选择性合成方法
关于硫的S构型的DAG亚磺酸酯的非对映选择性合成的通用方法
在-78℃和在氩气气氛中，将相应的亚磺酰氯(3.5当量)加入至1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖(DAG)(1当量)和二异丙基乙胺(DIPEA)(3.6当量)在无水甲苯中的溶液。在此同一温度下搅拌2h后，将1M HCl加入至反应混合物中并用CH2Cl2萃取，有机萃取物用饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液依次洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，并将获得的残余物通过柱色谱使用2-丙醇/己烷(1:10)作为洗脱剂进行纯化，获得作为主要(prominent)非对映体的关于硫的S构型的亚磺酸酯。
1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基(S)-5-叠氮基-3-氧杂戊烷亚磺酸酯 (13-S s )
其根据通用方法由(DAG)(0.5g,1.92mmol)和DIPEA(1.20mL)和5-叠氮基-3-氧杂戊烷亚磺酰氯11(6.72mmol)合成。由此以97％的产率获得亚磺酸酯。粗反应产物在氘代氯仿中的分析显示形成的两种非对映体的比率为91:9。通过柱色谱纯化后，获得褐色油形式的作为主要非对映体的13-Ss(0.7g,87％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.75(d,J＝2.8Hz,1H),4.62(d,J＝3.7Hz,1H),4.30-4.23(m,2H,H4和H5),4.08(dd,J＝5.9和6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝3.5和5.2Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.42-3.34(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.30-2.94(m,1H),1.50(s,3H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ112.6,109.4,105.2,83.8,80.5,79.8,72.5,70.4,67.0,64.5,58.2,50.7,26.9,26.8,26.4,25.4。
HRMS:对C16H27N3O8NaS计算:[M+Na]+444.1417,实测值444.1404(-2.8ppm)
[α]25D:-15.3(约1.0,氯仿)
1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基(S)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酸酯 (14-S s )
其根据通用方法由(DAG)(663.37mg,2.55mmol)和DIPEA(1.60mL)和8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酰氯12(8.92mmol)合成。以78％的产率获得亚磺酸酯。粗反应产物在氘代氯仿中的分析显示形成的两种非对映体的比率为68:32。通过柱色谱纯化后，获得黄色液体形式的作为主要非对映体的14-Ss(578mg,54％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.75(d,J＝2.7Hz,1H),4.61(d,J＝3.7Hz,1H),4.30-4.24(m,2H,H4和H5),4.08(dd,J＝6.0和8.5Hz,1H),3.99(dd,J＝5.2和8.5Hz,1H),3.90-3.83(m,2H),3.69-3.63(m,6H),3.38(t,J＝5.0,2H),3.14(ddd,J＝5.3,8.1和13.5Hz,1H),2.95(ddd,J＝4.5,5.2,和13.5Hz,1H),1.50(s,3H),1,42(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ112.6,109.4,105.2,83.8,80.5,79.8,72.5,71.0,70.7,70.3,66.9,64.6,58.4,50.8,26.9,26.8,26.4,25.4。
HRMS:对C18H32N3O9S计算:[M+H]+466.1862,实测值466.1859(0.6ppm)。
[α]25D:-36.1(约1.0,氯仿).
实施例6.关于硫的R构型的DAG亚磺酸酯的非对映选择性合成方法
关于硫的R构型的DAG亚磺酸酯的非对映选择性合成的通用方法
在-78℃和在氩气气氛中，将相应的亚磺酰氯(3.5当量)加入至(S)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖(DAG)(1当量)和吡啶(3.6当量)在无水甲苯中的溶液。在此同一温度下搅拌2h后，将1M HCl加入至反应混合物中并用CH2Cl2萃取，有机萃取物用饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液依次洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，获得两种亚磺酸酯。通过柱色谱使用2-丙醇/己烷(1:10)作为洗脱剂纯化后，获得作为主要非对映体的关于硫的R构型的亚磺酸酯。
1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基(R)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酸酯 (14-R s )
其根据通用方法由(DAG)(663,37mg,2.55mmol)和Py(0.74mL)和8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酰氯10(8.92mmol)合成。以78％的产率获得亚磺酸酯。粗反应产物在氘代氯仿中的分析显示形成的两种非对映体的比率为65:35。通过柱色谱纯化后，获得黄色液体形式的作为主要非对映体的14-Ss(577.4mg,54％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.90(d,J＝3.5Hz,1H),4.79(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(d,J＝1.6Hz,1H),4.17-4.09(m,3H),4.03-3.98(m,1H),3.89-3.86(m,2H),3.71-3.61(m,6H),3.39(t,J＝5.1Hz,2H),3.20(ddd,＝5.7,7.8和13.5Hz,1H),2.95(dt,J＝5.0,13.6Hz,1H),1.50(s,3H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ112.6,109.6,105.5,83.9,83.4,81.0,72.3,70.9,70.7,70.3,67.8,64.2,58.6,50.9,27.1,26.9,26.4,25.5。
HRMS:对C18H32N3O9S计算:[M+H]+466.1843,实测值466.1859(-3.5ppm)。
[α]25D:-18.0(约1.0,氯仿).
实施例7.甲基亚砜的对映选择性合成方法
甲基亚砜的对映选择性合成的通用方法
在0℃将在1.4M THF中的甲基氯化镁(1.5当量)加入至DAG的相应亚磺酸酯(1当量)在无水甲苯(10mL)中的溶液。反应混合物在此同一温度下搅拌2h。在此时期结束时，用NH4Cl的饱和水溶液中和该混合物。水相用CH2Cl2萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。获得的残余物通过柱色谱用EtOAc/MeOH 9:1溶剂混合物纯化。
(S)-(+)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜(15-S s )
其通过常用方法由在无水甲苯中的1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基(R)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酸酯14-Rs(400mg,0.95mmol)并利用甲基氯化镁(1.02mL,1.42mmol)获得。获得黄色液体的亚砜(15-Ss)(150.20mg,72％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.92-3.88(m,2H),3.67-3.63(m,6H),3.36(t,J＝5.0Hz,2H),2.99(ddd,J＝6.1,7.4和13.4Hz,1H),2.712(dt,J＝4.3和13.5Hz,1H),2.61(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ70.8,70.6,70.2,63.8,55.0,50.8,39.4。
HRMS:对C7H16N3O3S计算:[M+H]+222.0911,实测值222.0912(-0.6ppm)。
[α]25D:+61.4(约1.1)氯仿。
(R)-(-)-1-叠氮基-5-(甲基亚磺酰基)-3-氧杂戊烷(16-R s )
其通过常用方法由在无水甲苯中的(S)-(1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基)5-叠氮基-3-氧杂戊烷亚磺酸酯13-Ss(470mg,1.12mmol)并利用甲基氯化镁(1.2mL,1.67mmol)获得。获得黄色液体的亚砜(16-Rs)(155.0mg,80％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.91-3.88(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.36(c,J＝4.9Hz,2H),2.97(ddd,J＝6.0,7.6和13.5Hz,1H),2.85(dt,J＝4.3和13.6Hz,1H),2.61(s,3H)
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ70.2,63.6,54.7,50.7,39.3。
HRMS:对C5H12N3O2S计算:[M+H]+178.0650,实测值178.0649(-0.7ppm).]
[α]25D:-89.3(约1)氯仿。
(R)-(-)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜(15-R s )
其通过常用方法由在无水甲苯(5mL)中的1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖基(S)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛烷亚磺酸酯14-Rs(150mg,0.36mmol)并利用甲基氯化镁(0.38mL,0.53mmol)获得。获得黄色液体的亚砜15-Rs(60.00mg,75％)。
此产物具有与其15-Ss对映体相同的光谱特征。
HRMS:对C7H16N3O3S计算:[M+H]+222.0913,实测值222.0912(0.3ppm)。
[α]25D:-61.2(约1.0,氯仿)。
实施例8.异硫氰酸酯的合成方法
异硫氰酸酯合成的通用方法
将三苯基膦(1.9当量)加入至相应的叠氮基烷基甲基亚砜(1当量)在醚中的溶液。在回流下加热3h后，蒸发溶剂。将二硫化碳加入至此残余物中并将其在回流下加热1h。在此时间结束时，在真空下蒸发溶剂。获得的粗产物通过柱色谱使用溶剂EtOAc/MeOH 10:1的混合物作为洗脱剂纯化。
(S)-(+)-8-异硫氰基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜(17-S s )
其根据通用方法由(S)-(+)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜(15-Ss)(78mg,0.35mmol)在醚(4.0mL)中的溶液、三苯基膦(175.66mg,0.67mmol)和二硫化碳(0.50mL)制备。获得黄色液体的异硫氰酸酯(17-Ss)(55mg,66％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.94-3.92(m,2H),3.70-3.65(m,8H),3.02(ddd,J＝5.8,7.8和13.5Hz,1H),2.89(dt,J＝4.3和13.7Hz,1H),2.64(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ132.7,70.8,70.7,69.4,63.8,55.0,45.4,39.4。
HRMS:对C8H16NO3S2计算:[M+H]+238.0571,实测值238.0572(-0.3ppm)。
[α]25D:+62.8(约1.0,氯仿)。
(R)-(-)-5-异氰基-3-氧杂戊基甲基亚砜(18-R s )
其根据通用方法由(R)-(-)-5-叠氮基-3-氧杂戊基甲基亚砜16-Rs(115mg,0.65mmol)在醚(4.6mL)中的溶液、三苯基膦(325.24mg,1.24mmol)和二硫化碳(0.93mL)制备。获得黄色液体的异硫氰酸酯(18-Rs)(102mg,82％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.96-3.89(m,2H),3.70-3.61(m,4H),3.00(ddd,J＝5.2,8.4和13.5Hz,1H),2.86(ddd,J＝3.9,4.7和13.5Hz,1H),2.63(s,3H)。图2。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ133.5,69.4,63.7,54.7,45.3,39.5。
HRMS:对C6H12NO2S2计算:[M+H]+194.0309,实测值194.0310(0.3ppm).
[α]25D:-98.5(约1.0,氯仿)。
(R)-(-)-8-异氰基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜(17-R s )
其根据通用方法由(R)-(-)-8-叠氮基-3,6-二氧杂辛基甲基亚砜15-Rs(43mg,0.19mmol)在醚(4.0mL)中的溶液、三苯基膦(96.84mg,0.37mmol)和二硫化碳(0.27mL)制备。获得黄色液体的异硫氰酸酯17-Rs(33mg,73％)。
此产物具有与其17Ss对映体相同的光谱特征。
HRMS:对C8H16NO3S2计算:[M+H]+238.0567,实测值38.0572(-1.9ppm)。
[α]25D:-62.5(约1.0,氯仿)。
实施例9.对通式(I)的化合物的生物学活性的研究
在步骤6’和6”(6”c)中制备的产物的生物学活性通过两个独立的测试确定：
1)萤光素酶试验(Gould S.J.；Subramani S.Anal.Biochem.1998,1,5-13)。这是一个重组法，其用于通过在ATP的存在下测量由萤光素发出的光来间接地测量基因的转录活性。我们因此可以将发出的光与Nrf2转录因子的功能直接相关联。
将编码萤光素酶的基因插入至人角质形成细胞的永生细胞(HaCaT细胞)中。含有在目标启动子控制下的萤光素酶基因的这些转染细胞由于酶萤光素酶与萤光素的反应而发射光，其利用光度计进行测量，将所述发射与莱菔硫烷分子及其类似物的抗氧化剂活性相关联。
此测试利用用含有大鼠启动子Nqo1的31-bp片段(包含ARE(pGL3-rNQ01ARE))和萤光素酶基因的反向SV40启动子的质粒("报告基因")转染的HaCaT细胞(Favreau,L.V.；Pickett,C.B.J.Biol.Chem.1995,270,24468)。
一旦转染混合物已经加入至细胞，在24h后将它们与含有各种浓度的莱菔硫烷及其类似物(50nm,0.5PM,5PM,50PM,500PM)或作为阴性对照的DMSO的新鲜培养基一起孵育。
下一步，利用MicroLumatPlus LB96V光度计(EG&G Berthold)测定萤光素酶活性，将结果表示为与用DMSO处理的细胞相比的X倍的激活。结果与Nrf2转录因子的活性相关联(图3)。50和500PM的浓度证明对细胞有毒性(数据未包含在图中)。
2)定量实时PCR((qRT)-PCR):HaCaT系的细胞用莱菔硫烷类似物处理24h。在此时间结束时，使细胞进行裂解过程以提取mRNA。将此mRNA转录成cDNA,后者用于PCR中。
利用此方法，在mRNA水平对作为Nrf2的靶标的内源性基因的调控进行定量。具体地，对编码GCLc、GCLm和NQO1的基因的表达进行定量(图4)。
实施例10.在环糊精(CD)中包封通式(I)的化合物。对稳定性、水溶性和生物利用度的研究。
通过主体和客体的物理混合制备包合配合物，并且通过NMR光谱法测定对所述配合物形成的确认及其化学计量、缔合常数(Kas)和降解度。
一旦形成环糊精-莱菔硫烷配合物(CD-SFN)，通过Job的连续变化法(Job,P.Annali di Chimica.1928,9,113-203)，使用如已经提到的，1H光谱法作为评价方法来确认所述包合配合物的1:1化学计量。
通过在α-环糊精中包合化合物16-Rs形成的配合物(16-RS-αCD)的缔合常数通过用于由在D2O中的1H NMR来评价的实验来测量。使用类似物的确定溶液相对于增加的CD浓度，通过测量1H NMR信号的化学位移变化(Δδ,ppm)来实验性地测定在298K的缔合常数(Kas,M-1)。在典型的评价实验中，制备类似物在D2O中的4.16mM溶液，将500-PL等分部分转移至NMR管并记录初始光谱。制备CD的溶液(26.50mM)，向NMR管添加10-PL等分部分使得类似物的浓度保持恒定。增加添加的CD量直至莱菔硫烷类似物完全配合，在每次添加后记录1H NMR谱。使用迭代调整的最小二乘法对来自类似物的质子的信号的化学位移相对于CD浓度的增加值的变化(Δδ)的曲线进行数学处理允许测定Kas值。
为了研究与CD配合的类似物的稳定性，还采用质子核磁共振以验证在室温下、在存在和缺少环糊精的情况下，随着时间推移，莱菔硫烷类似物在水溶液中的状态。
在所有情况下，以来自与亚磺酰基硫结合的甲基的质子的信号作为观察产物经历的降解过程的参照物。在时间零时和在第40天时对于所有莱菔硫烷进行核查(图6)。

Claims (34)

1.通式(I)的化合物：
其中:
R是直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的或不饱和的链或NR1R2,其中R1和R2独立地选自由下列各项组成的组：H、直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的和不饱和的链；X和Y以如下方式选自氧原子和电子对，使得如果X是氧原子，则Y是电子对，或反之亦然；
X1选自包括氧、硫、NR3和+NR4R5的组，其中R3、R4和R5独立地选自由下列各项组成的组：H、直链的、支链的、环状的、饱和的和不饱和的链；
n和m表示大于或等于0的自然整数；
p是大于或等于1的自然整数；且
Z是硫或硒。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当Y是电子对时X是氧原子，所述化合物具有通式(Ia)：
其中R、Z、X1、m、n和p如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中当Y是氧原子时X是电子对，其具有通式(Ib)：
其中R、Z、X1、m、n和p如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X1是氧且Z是硫。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R选自饱和的直链烷基链和支链烷基链。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R是甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n的值等于m的值。
8.根据前一权利要求所述的化合物，其中n和m等于1。
9.根据权利要求7和8中任一项所述的化合物，其中p在1和3之间，且包含1和3。
10.获得如前述权利要求中任一项中所述的式(I)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)由式(II)的化合物起始:
通过将羟基转化成良好离去基团Y1，其中Y1表示卤素原子或磺酸酯基；以及这些离去基团Y1之一与叠氮化钠在有机溶剂中的反应，使叠氮化物官能掺入式(V)的化合物中，来获得结构(V)的化合物:
(2)使在前一步骤中获得的式(V)的化合物与硫代乙酸钾在有机溶剂中反应得到通式(VI)的化合物：
(3)使在步骤(2)中获得的化合物与磺酰氯和与乙酸酐在有机溶剂中在低温下反应得到结构VII的亚磺酰氯：
(4)使在步骤(3)中获得的化合物与衍生于碳水化合物R’OH的手性仲醇在有机溶剂中在低温下、且在空间位阻碱的存在或在非空间位阻的碱的存在下反应，以分别产生结构(VIII)或结构(VIIIa)的化合物：
(5)使在前一步骤(4)中获得的化合物(VIII)或化合物(VIIIa)与选自由式R6M的有机金属化合物、格氏试剂R6MgX2和R1R2NM组成的组的化合物在有机溶剂中在低温下反应以分别获得式(IX)或式(IXa)的产物，其中R6选自由直链的、支链的、环状的、杂环的、芳香环状的、芳香杂环的、饱和的和不饱和的链组成的组；R1和R2具有如对通式(I)所定义的相同含义；X2是卤素原子且M是金属原子：
以及
(6)以下述的方式将来自前一步骤的式(IX)或(IXa)的化合物的叠氮基转化成基团ZCN：
(6’)在当在通式(I)中Z是硫的情况下,所述转化包括使在步骤(5)中获得的化合物IX或化合物IXa与三芳基膦在有机溶剂中反应，加热，并在第二步骤中与二硫化碳反应，以分别获得式(X)或(Xa)的产物：
或
(6”)在当在通式I中Z是硒的情况下,所述转化包括
(6”a)使化合物(IX)或(IXa)的叠氮化物与还原剂反应，以分别获得式(XI)或式(XIa)的产物：
(6”b)使在步骤(6”a)中获得的式XI或XIa的化合物与甲酰基转移剂反应，以分别得到式XII或XIIa的化合物：
以及
(6”c)在碱的存在下和在有机溶剂中利用硫光气和硒将在步骤(6”b)中获得的式XII或XIIa的甲酰胺转化成式XIII或XIIIa的异硒氰酸酯：
其中n、m、p、X1和R如权利要求1中所定义。
11.根据前一权利要求所述的方法，其中所述三芳基膦是三苯基膦。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中步骤(1)如下进行：
(1a)将式(II)的化合物的羟基之一:
转化成良好离去基团Y1,以得到结构(III)的单羟基化衍生物：
(1b)使在步骤(1a)中获得的化合物与叠氮化钠在有机溶剂中反应以得到通式(IV)的化合物:
以及
(1c)将在步骤(1b)中获得的化合物中仍然保留的式(II)的化合物的第二个羟基转化成良好离去基团Y1,以得到结构(V)的化合物,
其中n、m、p和X1如上所定义，并且Y1是卤素原子或磺酸酯基。
13.根据权利要求10或11中任一项所述的方法，其中步骤(1)如下进行：
(1’a)将式(II)的化合物的两个羟基转化成两个良好离去基团Y1,以得到结构(IIIa)的化合物:
其中n、m、p、X1和Y1如上所定义；和
(1’b)利用有机溶剂，利用叠氮化钠用叠氮化物官能取代在步骤(1’a)中获得的化合物的离去基团Y1之一以得到通式(V)的化合物。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述衍生于碳水化合物的手性仲醇衍生于呋喃葡萄糖。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中Y1是磺酸酯。
16.根据前一权利要求所述的方法，其中Y1是甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中R'OH是二丙酮-D-葡萄糖。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的方法，其中R是甲基。
19.根据权利要求10-18中任一项所述的方法，其中所述空间位阻碱是三烷基胺，优选选自包括三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、三甲基吡啶和二甲基苯胺的组；并且所述非空间位阻的碱是芳族胺，优选选自包括吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)和咪唑的组。
20.根据前一权利要求所述的方法，其中所述空间位阻碱是三乙胺,并且所述非空间位阻的碱是吡啶。
21.一种组合物，所述组合物在其剂型中包含至少一种如权利要求1-9中任一项所述的化合物。
22.根据前一权利要求所述的组合物，其中所述化合物包封在环糊精中。
23.权利要求21或22中任一项所述的组合物，其选自营养组合物、顺势疗法组合物、膳食组合物、植物疗法组合物、药物组合物和化妆品组合物。
24.根据前一权利要求所述的组合物，其中所述药物组合物进一步包含至少一种添加剂或药学上可接受的载体。
25.根据前一权利要求所述的组合物，其进一步包含另一种活性成分。
26.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或权利要求21-25中任一项中所述的组合物，其用于医药。
27.根据前一权利要求所述的化合物或组合物，其用于预防和治疗涉及氧化过程的疾病和病症。
28.根据权利要求26所述的化合物或组合物，其用于预防和治疗与NRf2转录因子的激活相关的疾病和病症。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用于预防和治疗癌症，所述癌症选自包括下列各项的组：乳腺癌、皮肤癌、胃肠道癌症、呼吸道癌症、结肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、口腔癌、咽癌、子宫内膜癌和胰腺癌；并且优选用于胰腺癌、结肠癌和/或由幽门螺杆菌的作用引起的胃癌。
30.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用于预防和治疗特应性疾病，优选选自包括特应性鼻炎、结膜炎、皮炎和哮喘的组。
31.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用作抗微生物剂；优选用于选自包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌的组的细菌和酵母。
32.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用作药物组合物，所述药物组合物选自利尿剂、泻剂或抗贫血剂组合物、预防老年性黄斑变性的组合物、预防由哮喘引起的呼吸道炎症的组合物、预防变应性鼻炎的组合物、预防慢性阻塞性肺病的组合物和预防帕金森氏病和由活性氧引起的退化的组合物。
33.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用于预防和治疗选自包括心血管疾病、糖尿病，优选胰岛素抵抗性糖尿病、脑血栓形成、肥胖症、憩室病和白内障的组的疾病。
34.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物或组合物，其用于改善具有急性或慢性肝损伤的患者中的再生，和/或用于促成免疫系统的良好运作。
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