JP6181087B2 - スルホラファン由来化合物、それの製造方法並びにそれの医療、食品及び化粧品での使用 - Google Patents
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Description
−別の経路は、Andersenの方法のMioskowski及びSolladieによる変法であり、ジアステレオマー的に純粋なスルフィネートが得られるようにするもの:結晶化によって誘発される不斉変換のプロセスによる(S)−p−トルエンスルフィン酸メンチル。この方法の欠点は、アリールスルホキシドの良好な不斉誘導のみが得られるという点である。
Rは、直鎖、分岐、環状、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、飽和、不飽和鎖又はNR1R2であり、R1及びR2は独立に、H、直鎖、分岐、環状、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、飽和及び不飽和鎖からなる群から選択され;
X及びYは、酸素(の原子)及び電子対から選択され、X=酸素の場合にはY=電子対であり、又はその逆(X=電子対の場合、Y=酸素)となるようになっており;
X1は、酸素、硫黄、NR3及び+NR4R5を含む群から選択され、R3、R4及びR5は独立に、H、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和鎖からなる群から選択され;
n及びmは0以上の自然数であり;
pは1以上の自然数であり;
Zは硫黄若しくはセレンである。
(1)構造(V):
(2)前述の段階で得られた式(V)の化合物を、有機溶媒中チオ酢酸カリウムと反応させて、一般式(VI):
(4)有機溶媒中低温で、そして立体障害塩基若しくは立体障害のない塩基の存在下に段階(3)で得られた化合物を、炭水化物R′OHから誘導されるキラル2級アルコールと反応させて、それぞれ構造(VIII)若しくは構造(VIIIa):
(5)有機溶媒中低温で、前の段階(4)で得られた化合物を、式R6M、グリニャル試薬R6MgX2及びR1R2NM(R6は、直鎖、分岐、環状、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、飽和及び不飽和鎖からなる群から選択され;R1及びR2は一般式(I)について定義のものと同じ意味を有し;X2はハロゲン原子であり、Mは金属原子である。)の有機金属化合物からなる群から選択される化合物と反応させて、下記式(IX)若しくは式(IXa):
(6)前記段階からの式(IX)若しくは(IXa)の化合物のアジド基を、下記のように基ZCNに変換する段階であって、
(6′)一般式(I)においてZが硫黄である場合、前記変換が、有機溶媒中段階(5)で得られた化合物をトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンと反応させ、加熱し、第2段階で二硫化炭素と反応させることで、それぞれ式(X)若しくは(Xa):
又は
(6′′)一般式(I)においてZがセレンである場合、前記変換が
(6′′a)化合物(IX)若しくは(IXa)のアジドを還元剤と反応させて、それぞれ式(XI)若しくは式(XIa):
及び
(6′′c)チオホスゲン及びセレンを用い、塩基存在下及び有機溶媒中で、式(XII)若しくは(XIIa)の段階(6′′b)で得られたホルムアミドを式(XIII)若しくは(XIIIa):
を含む、あらゆる変形形態での上記の式(I)のイソチオシアネート若しくはイソセレノシアネートを得る方法に関するものであり、
n、m、p、X1及びRは上記で提供の意味を有し;
Y1は、ハロゲン原子若しくはスルホネート、好ましくはスルホネート、非常に好ましくはメシレート若しくはトリフレートであり;
R′は炭水化物誘導体、好ましくはグルコフラノースである。
(1a)下記式(II):
及び
(1c)段階(1b)で得られた化合物にまだ残っている式(II)の化合物の第2のヒドロキシルを良好な脱離基Y1に変換して、構造(V)の化合物を得る段階
によって、得られるものと考えられ、
n、m、p及びX1は上記で与えられた意味を有し、Y1はハロゲン原子若しくはスルホネート、好ましくはスルホネート、非常に好ましくはメシレート若しくはトリフレートである。
(1′a)式(II)の化合物の2個のヒドロキシルを2個の良好な脱離基Y1に変換して、構造(IIIa):
(1′b)有機溶媒中、段階(1′a)で得られた化合物の脱離基Y1のうちの一つを、アジ化ナトリウムを用いてアジド官能基で置換することで一般式(V)の化合物を得る段階
によって得られると考えられる。
図1:15Ss類縁体についての1H NMRスペクトラム。
1.1.選択的メシル化の一般的方法
アルゴン雰囲気下及び0℃で、相当するエチレングリコール(1当量)及びNEt3(0.8モル当量)のTHF(100mL)中溶液にメタンスルホニルクロライド(1当量)を滴下する。0℃で1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で処理し、CH2Cl2で抽出する。有機残留物を無水Na2SO4で脱水して、真空留去する。得られた残留物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOHを20:1比で用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
モノアジドの一般的形成方法
アジ化ナトリウム(1当量)を、相当するモノメシレート(1当量)のEtOH中溶液に加える。反応混合物を90分間加熱還流する。この時間終了後、反応液を放置して室温とし、飽和NaCl溶液で中和する。水相をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去する。それを、溶離液としてEtOAc/Hex(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
メシル化の一般法
アルゴン雰囲気下及び0℃で、相当するアジド(1当量)及びNEt3(1.2当量)のTHF中溶液にメタンスルホニルクロライド(1.5当量)を滴下する。室温で5時間後、反応混合物をNH4Clで中和し、それをCH2Cl2で抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相から溶媒を除去することで得られる残留物を、EtOAc/ヘキサン1:1混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
2.1.1段階での2個のヒドロキシル基のメシル化の一般的方法
アルゴン雰囲気下及び0℃で、相当するエチレングリコール(1当量)及びNEt3(2.1モル当量)のTHF中溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.1当量)を滴下する。0℃で1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で処理し、CH2Cl2で抽出する。有機残留物を無水Na2SO4で脱水し、真空留去する。
相当するモノメシレートからのモノアジド形成について実施例1に記載の方法と同様の方法に従って、これを製造する。
チオ酢酸エステルの一般的形成方法
チオ酢酸カリウム(1.2当量)を、相当するアジド誘導体のメタンスルホン酸エステル(1当量)のDMF中溶液に室温で少量ずつ加える。反応混合物を終夜撹拌し、それを水で洗浄し、CH2Cl2で3回抽出する。有機残留物を飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、濾過し、留去する。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘキサン1:2によって精製する。
スルフィニルクロライドの一般的合成方法
アルゴン雰囲気下−20℃で相当するチオ酢酸エステル(1当量)のCH2Cl2中溶液に、無水酢酸(1当量)及び塩化スルフリル(2当量)を加える。反応混合物を−5℃で1時間撹拌し、その時間終了後に溶媒を留去し、残留物を真空乾燥する。得られた粗スルフィニルクロライドをアルゴン雰囲気下に置き、直ちにスルフィン酸エステルの製造に用いる。
硫黄に関してS配置のDAGスルフィン酸エステルの一般的ジアステレオマー選択的合成方法
−78℃でアルゴン雰囲気下に、1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DAG)(1当量)及びジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3.6当量)の脱水トルエン中溶液に、相当するスルフィニルクロライド(3.5当量)を加える。この同じ温度で2時間撹拌後、反応混合物に1M HClを加え、それをCH2Cl2で抽出し、有機抽出液を飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液の順で洗浄し、無水Na2SO4で脱水する。溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物を、溶離液として2−プロパノール/ヘキサン(1:10)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、支配的なジアステレオマーとして硫黄に関してS配置のスルフィン酸エステルを得る。
硫黄に関してR配置のDAGスルフィン酸エステルの一般的ジアステレオマー選択的合成方法
−78℃及びアルゴン雰囲気下に、(S)−1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコフラノース(DAG)(1当量)及びピリジン(3.6当量)の脱水トルエン中溶液に、相当するスルフィニルクロライド(3.5当量)を加える。この同じ温度で2時間撹拌後、反応混合物に1M HClを加え、それをCH2Cl2で抽出し、有機抽出液を飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液の順で洗浄し、無水Na2SO4で脱水する。溶媒を減圧下に留去して、2種類のスルフィン酸エステルを得る。溶離液として2−プロパノール/ヘキサン(1:10)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に、硫黄に関してR配置のスルフィン酸エステルが、支配的なジアステレオマーとして得られる。
メチルスルホキシドの一般的なエナンチオマー選択的合成方法
メチルマグネシウムクロライドの1.4M THF中溶液(1.5当量)を、相当するDAGスルフィン酸エステル(1当量)の脱水トルエン(10mL)中溶液に0℃で加える。反応混合物をこの同じ温度で2時間撹拌する。この時間終了後、混合物をNH4Cl水溶液で中和する。水相をCH2Cl2で抽出する。有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濃縮する。得られた残留物を、EtOAc/MeOH9:1溶媒混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
イソチオシアネートの一般的合成方法
トリフェニルホスフィン(1.9当量)を、相当するアジドアルキルメチルスルホキシド(1当量)のエーテル中溶液に加える。還流下に3時間加熱後、溶媒を留去する。二硫化炭素をこの残留物に加え、それを還流下に1時間加熱する。この時間終了後、溶媒を減圧下に留去する。得られた粗生成物を、溶離液として溶媒EtOAc/MeOH 10:1の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
段階6′及び6′′(6′′c)で製造した生成物の生理活性を、二つの別個の試験によって求めた。
Claims (30)
- 下記一般式(I)の化合物。
Rは、直鎖、分岐若しくは環状アルキル鎖、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、飽和若しくは不飽和アルキル鎖又はNR1R2であり、R1及びR2は独立に、H、直鎖、分岐及び環状アルキル鎖、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、並びに飽和及び不飽和アルキル鎖からなる群から選択され;
X及びYは、酸素原子及び電子対から選択され、X=酸素原子の場合にはY=電子対であり、又はその逆となるようになっており;
X1は、酸素、硫黄、NR3及び+NR4R5を含む群から選択され、R3、R4及びR5は独立に、H、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和アルキル鎖からなる群から選択され;
n及びmは0以上の自然数を表し;
pは1以上の自然数であり;
Zは硫黄若しくはセレンである。] - X1が酸素であり、Zが硫黄である請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rが飽和直鎖アルキル鎖及び分岐アルキル鎖から選択される請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- Rがメチル基である請求項5に記載の化合物。
- nの値がmの値に等しい請求項1から6のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- n及びmが1に等しい請求項7に記載の化合物。
- pが1から3である請求項7及び8のいずれかに記載の化合物。
- 下記の段階:
(1)構造(V):
(2)前述の段階で得られた式(V)の化合物を、有機溶媒中チオ酢酸カリウムと反応させて、一般式(VI):
(3)段階(2)で得られた化合物を、有機溶媒中、低温で塩化スルフリル及び無水酢酸と反応させて、下記構造(VII):
(4)有機溶媒中低温で、そして立体障害塩基若しくは立体障害のない塩基の存在下に段階(3)で得られた化合物を、炭水化物R′OH(R′はグルコフラノースである。)から誘導されるキラル2級アルコールと反応させて、それぞれ構造(VIII)若しくは構造(VIIIa):
(5)有機溶媒中低温で、前の段階(4)で得られた化合物(VIII)もしくは化合物(VIIIa)を、式R6M、グリニャル試薬R6MgX2及びR1R2NM(R6は、直鎖、分岐及び環状アルキル鎖、複素環式、芳香族環状、芳香族複素環式、並びに飽和及び不飽和アルキル鎖からなる群から選択され;R1及びR2は一般式(I)について定義のものと同じ意味を有し;X2はハロゲン原子であり、Mは金属原子である。)の有機金属化合物からなる群から選択される化合物と反応させて、それぞれ下記式(IX)若しくは式(IXa):
並びに
(6)前記段階からの式(IX)若しくは(IXa)の化合物のアジド基を、下記のように基ZCNに変換する段階であって、
(6′)一般式(I)においてZが硫黄である場合、前記変換が、有機溶媒中段階(5)で得られた化合物IX若しくは化合物IXaをトリアリールホスフィンと反応させ、加熱し、第2段階で二硫化炭素と反応させることで、それぞれ式(X)若しくは(Xa):
又は
(6′′)一般式IにおいてZがセレンである場合、前記変換が
(6′′a)化合物(IX)若しくは(IXa)のアジドを還元剤と反応させて、それぞれ式(XI)若しくは式(XIa):
(6′′b)式XI若しくはXIaの段階(6′′a)で得られた化合物をホルミル基移動剤と反応させて、それぞれ式XII若しくはXIIa:
及び
(6′′c)チオホスゲン及びセレンを用い、塩基存在下及び有機溶媒中で、式XII若しくはXIIaの段階(6′′b)で得られたホルムアミドを式XIII若しくはXIIIa:
[n、m、p、X1及びRは請求項1でのように定義される。]を含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を得る方法。 - 前記トリアリールホスフィンがトリフェニルホスフィンである請求項10に記載の方法。
- 段階(1)を、次のように、すなわち
(1a)下記式(II):
(1b)有機溶媒中、段階(1a)で得られた化合物をアジ化ナトリウムと反応させて、一般式(IV):
及び
(1c)段階(1b)で得られた化合物にまだ存在している式(II)の化合物の第2のヒドロキシルを脱離基Y1に変換して、構造(V):
[n、m、p及びX1は請求項1で定義の通りであり、Y1はハロゲン原子若しくはスルホネート基である。]によって行う請求項10又は11のいずれかに記載の方法。 - 炭水化物から誘導される前記キラル2級アルコールがグルコフラノースから誘導される、請求項10から13のうちのいずれか1項に記載の方法。
- Y1がスルホネートである請求項10から14のうちのいずれか1項に記載の方法。
- Y1がメシレート又はトリフレートである請求項15に記載の方法。
- R′OHがジアセトン−D−グルコースである請求項10から16のうちのいずれか1項に記載の方法。
- Rがメチルである請求項10から17のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記立体障害塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、コリジン及びジメチルアニリンを含む群から選択されるトリアルキルアミンであり、前記立体障害のない塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びイミダゾールを含む群から選択される芳香族アミンである、請求項10から18のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記立体障害塩基がトリエチルアミンであり、前記立体障害のない塩基がピリジンである請求項19に記載の方法。
- 請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の少なくとも一つの化合物を製剤中に含む組成物。
- 前記化合物がシクロデキストリンに封入されている請求項21に記載の組成物。
- 栄養組成物、ホメオパシー組成物、食事療法組成物、植物療法組成物、医薬組成物及び化粧品組成物から選択される請求項21又は22のいずれかに記載の組成物。
- 組成物がさらに、少なくとも一つの添加剤又は医薬として許容される媒体を含む医薬組成物である、請求項23に記載の組成物。
- 医薬に使用するための、請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬に使用するための、請求項21から24のうちのいずれか1項に記載の組成物。
- 酸化的プロセスが関与するか、またはNRf2転写制御因子の活性化に関連する疾患及び障害を予防及び治療するための、請求項25に記載の化合物。
- 酸化的プロセスが関与するか、またはNRf2転写制御因子の活性化に関連する疾患及び障害を予防及び治療するための、請求項26に記載の組成物。
- (i)乳房、皮膚、消化管、気道、結腸、胃、食道、肺、口腔、咽頭、子宮内膜及び膵臓の癌を含む群から選択される癌、ピロリ菌の作用によって引き起こされる膵臓癌、結腸癌及び/又は胃癌を予防及び治療するための;
(ii)アトピー性の鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び喘息を含む群から選択されるアトピー性疾患を予防及び治療するための;
(iii)グラム陽性菌、グラム陰性菌及び酵母を含む群から選択される細菌についての抗菌剤として使用される;
(iv)利尿剤、緩下剤若しくは抗貧血剤組成物から選択される医薬組成物、加齢性黄斑変性に対する保護、喘息によって引き起こされる呼吸器炎症に対する保護、アレルギー性鼻炎に対する保護、慢性閉塞性肺疾患に対する保護並びにパーキンソン病及び活性酸素種によって引き起こされる変性に対する保護を行う組成物として使用される;
(v)心血管疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、脳血栓症、肥満、憩室症及び白内障を含む群から選択される疾患の予防及び治療で使用される;または
(vi)急性若しくは慢性の肝臓損傷の患者における再生を向上させ、及び/又は免疫系の良好な機能に寄与するために使用される;
請求項25または27に記載の化合物。 - (i)乳房、皮膚、消化管、気道、結腸、胃、食道、肺、口腔、咽頭、子宮内膜及び膵臓の癌を含む群から選択される癌、ピロリ菌の作用によって引き起こされる膵臓癌、結腸癌及び/又は胃癌を予防及び治療するための;
(ii)アトピー性の鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び喘息を含む群から選択されるアトピー性疾患を予防及び治療するための;
(iii)グラム陽性菌、グラム陰性菌及び酵母を含む群から選択される細菌についての抗菌剤として使用される;
(iv)利尿剤、緩下剤若しくは抗貧血剤組成物から選択される医薬組成物、加齢性黄斑変性に対する保護、喘息によって引き起こされる呼吸器炎症に対する保護、アレルギー性鼻炎に対する保護、慢性閉塞性肺疾患に対する保護並びにパーキンソン病及び活性酸素種によって引き起こされる変性に対する保護を行う組成物として使用される;
(v)心血管疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、脳血栓症、肥満、憩室症及び白内障を含む群から選択される疾患の予防及び治療で使用される;または
(vi)急性若しくは慢性の肝臓損傷の患者における再生を向上させ、及び/又は免疫系の良好な機能に寄与するために使用される;
請求項26または28に記載の組成物。
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