CN110330543A - 3-乙酰基-5-羟基-b-降胆甾醇-6-（n-甲基）缩氨硫腙、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑乙酰基‑5‑羟基‑B‑降胆甾醇‑6‑(N‑甲基)缩氨硫腙、制备方法及其用途，所述3‑乙酰基‑5‑羟基‑B‑降胆甾醇‑6‑(N‑甲基)缩氨硫腙的结构式如下所示：

Description

3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙、制备方 法及其用途
【技术领域】
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙、制备方法及其用途。
【背景技术】
癌症是危害人类健康的一种主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今制医药工业最大的挑战。目前，各种不同类型的抗肿瘤药物不断出现并在临床上获得应用，但是在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，大大限制了它们的使用范围。因此，寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
文献报道腙类化合物及其衍生化合物具有很好的抗肿瘤的生理活性作用，对Hey-1B(人卵巢癌细胞),SKBR3(人乳腺癌)等都具有很好的体外抑制增殖生长的作用(Khan SA,Asiri AM,Yusuf M.Synthesis and biological evaluation of some thiazolidinonederivatives of steroid as antibacterial agents[J].European Journal ofMedicinal Chemistry,2009,40(36):2597-2600)。随着对甾体腙类化合物研究的深入，目前已合成多种结构独特，生理活性优良的甾体腙类化合物。胆甾B-降也具有很好的抗肿瘤活性，相关人员已经对胆固醇进行化学修饰改造的相关研究，如中国发明专利“一类具有[6-5-6-6]甾核结构的B-降-D-homo-内酰胺甾体化合物的合成方法(专利号：ZL201310184259.1)”公开了一类具有[6-5-6-6]甾核结构的B-降-D-homo-内酰胺甾体化合物，该化合物的甾核结构式如下所示：
其中：
X＝O,NOH,NOCH3,NOCH2Ph,NNHCSNH2,NNHCSNHCH3,NNHCSNHCH2CH3,NNHCSNHPh。本发明的具有[6-5-6-6]甾核结构B-降-D-homo-内酰胺甾体化合物5对肝癌细胞株、化合物10和11对结肠癌细胞株的生长增殖具有抑制作用。可作为药物中间体或药物应用于不同的药物制造和用途。如中国发明专利“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用(专利号：ZL201010107528.0)”公开了一种6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，具有如式I所示化学结构式：
其中X＝OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’,其中所述R’为普通烷基。R为拥有1-14个C原子的直链或具有不同位置取代支链的碳链或拥有不同官能团取代基的碳链,或者是含有不同杂原子的官能团如OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’。实验证明本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。如中国申请发明专利“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用(申请号：201110009124.2，申请公布号：CN102146115A)”公开了一类3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物，具有如式I中的化学结构式：
实验证明本发明的3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。
【发明内容】
本发明提供一种3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙、制备方法及其用途，以解决目前在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，大大限制它们的使用范围的问题。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙结构式如下：
本发明以胆甾醇为原料，在3-位上引入乙酰基，通过断裂开环后缩合得到3-乙酰基-B-降胆甾化合物，接着在6-位引入N-甲基缩胺硫脲得到3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙。
从胆甾醇出发，按下列化学反应式合成目标化合物：
Scheme 1-1
试剂与反应条件：(a)CH2Cl2/triethylamin；(b)O3/(CH3)2S；(c)Al2O3/Ph；
(d)NH2NHCSNHCH3
进一步地，断裂开环是在通入臭氧的条件下进行的。
进一步地，缩合是在室温下利用中性氧化铝进行的羟醛缩合反应。
本发明还提供一种3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，肿瘤病包括肝癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌中的一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明制得的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙对肝癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，而且毒性低，不易产生耐药性；本发明还提供了该化合物的制备方法和用途，该制备方法简单易行，有利于市场推广应用。
【具体实施方式】
为便于更好地理解本发明，通过以下实施例加以说明，这些实施例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
本发明以胆甾醇为原料，在3-位上引入乙酰基，通过断裂开环后缩合得到3-乙酰基-B-降胆甾化合物，接着在6-位引入N-甲基缩胺硫脲得到3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙。
从胆甾醇出发，按下列化学反应式合成目标化合物(化合物2、化合物3、化合物4)：
Scheme 1-1
试剂与反应条件：(a)CH2Cl2/triethylamin；(b)O3/(CH3)2S；(c)Al2O3/Ph；
(d)NH2NHCSNHCH3
为了使本发明公开更加充分，下面通过更具体的实施例加以说明。
实施例1
化合物2的合成
称取胆固醇386mg(1mmol)于100mL的梨形反应瓶中，加入20mL的二氯甲烷室温搅拌至胆固醇溶解，加入1mL三乙胺，加入1mL乙酰氯，40℃条件下搅拌反应4小时，TLC跟踪反应，待无明显原料后停止反应。用乙酸乙酯进行过粗柱，减压蒸馏除去多余的乙酸乙酯和二氯甲烷，用二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，依次萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，得到固体粗产物，柱层析分离得到目标产物化合物2。白色固体：m.p.109～112℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.70(3H，s，C18-H)，0.87(3H，d，C26-H)，0.90(3H，d，C27-H)，0.93(3H，d，C19-H)，1.04(3H，s，C21-H)，2.05(3H，s，CH3)，4.64(1H，m，C3-H)，5.39(1H，m，CH-6).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:170.52(C＝O),139.66(5-C),122.64(6-C),73.99,56.69,56.15,50.04,42.32,39.52,38.13,36.59,35.79,31.90,31.87,28.01,23.83,22.82,22.56,21.43,19.31,18.72,11.86.IR(KBr)v/cm-1:3451.24,3144.64,2955.19,2867.95,2820.59,2720.88,1723.79,1439.62,1464.55,1362.35,1245.19,1140.50,1035.80,975.98,953.54,903.69,794.01,736.68,659.40,614.53.HREIMS calcdfor C29H48O2K[M+K]+467.3291,found 467.3274。
实施例2
化合物3的合成
称取2mmol相对应的前体化合物2于茄形反应瓶中，加入30mL的二氯甲烷溶解，滴加5mL的甲醇，通入O3，溶液出现蓝色，反应2小时，TLC跟踪反应，无原料点后停止通入O3，加入5mL的二甲硫醚，搅拌反应4个小时后减压旋干，得到白色油状物，继续加入20mL苯溶解，称取10mg中性氧化铝加入反应瓶中，继续搅拌5小时，TLC跟踪反应，无原料点后停止反应。用乙酸乙酯进行过粗柱，减压蒸出大部分的溶剂，粗产物柱层析分离得到目标产物化合物3，产率60％.m.p.84～88℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.74(3H，s，C18-H)，0.86(3H，d，C26-H)，0.88(3H，d，C27-H),0.93(3H，d，C19-H)，0.96(3H，s，C21-H)，2.08(3H，s，-CH3),5.15(1H,m,OH),9.69(1H,s,CHO).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:203.91(CHO),169.74(C＝O),83.65,70.36,64.53,56.00,55.65,51.51,45.59,44.64,42.20,39.46,39.34,36.17,35.60,27.99,24.98,24.46,23.81,22.79,22.54,21.55,21.38,18.74,18.20,12.48.IR(KBr)v/cm-1:3590.83,3172.06,2947.71,2867.95,1738.75,1693.88,1472.03,1387.27,1300.03,1252.67,1185.36,1150.47,1053.25,975.98,906.18,866.30,818.94,724.21,622.01,492.39.HREIMS calcd for C29H48O4Na[M+Na]+483.3450，found 483.3446。
实施例3
化合物4的合成
称取1mmol相对应的前体化合物3于100mL梨形反应瓶中，加入20mL无水乙醇，室温下搅拌溶解，加入4-甲基硫代氨基脲110mg，60℃温度条件下反应5个小时，TLC跟踪反应，无原料点后停止反应，减压蒸出无水乙醇。粗产物柱层析分离，得到目标产物化合物4(3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙)。白色固体，产率60％.m.p.93～94℃.1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:0.68(3H,s,C18-H),0.86(3H,d,C26-H),0.88(3H,d,C27-H),0.92(3H,d,C19-H),0.95(3H,s,C21-H),2.07(3H,s,CH3),4.62(1H,m,C3-H),5.39(1H,d,CH-6),7.08(1H,m,NH-CH3),7.40(1H,m,CH＝N),9.09(1H,S,NH).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ：187.37(C＝S),170.23(3-C＝O),148.32(6-C＝N),83.00(5-C),70.00(3-C),56.36(17-C),55.84(14-C),53.13(7-C),45.08(9-C),44.55(13-C),42.73(8-C),40.47(10-C),39.58(12-C),39.45(24-C),36.19(4-C),35.58(22-C),30.50(NH--CH3),28.54(20-C),28.00(16-C),(24.89(25-C),23.83(23-C),22.79(26-C),22.54(27-C),21.73(3ɑ-C),21.46(11-C),18.75(21-C),18.26(19-C),12.38(18-C).IR(KBr)v/cm-1:3144.64,2950.21,2867.95,1723.79,1544.31,1464.55,1397.24,1250.17,1073.19,1023.34,958.53,903.69,734.18；HREIMScalcd.for C31H52N3O3S[M-H]-546.3729，found 546.3734。
实施例4
3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙(化合物4)抗肿瘤活性评估
为了评估所合成的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙的体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性，我们以MCF-7(人乳腺癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)、T47D(人乳腺导管癌细胞)、人肾上皮细胞(HEK-293T)作为研究对象，采用MTT法，对3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙(化合物4)进行体外抗肿瘤活性的测试，测试数据如表1所示。
表1化合物4体外抑制活性(MTT法)(IC50,μmol/L)
由表1的测试数据可知，本发明的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙对人乳腺癌细胞、人乳腺导管癌细胞、人卵巢癌细胞具有显著的抑制肿瘤细胞生长增殖效果。
本发明的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙毒性低，不易产生耐药性；此外，该化合物制备方法简单易行，有利于市场推广应用。
以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。

Claims (6)

1.一种3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙，其特征在于，其具有以下化学结构式：
2.一种根据权利要求1所述的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以胆甾醇为原料，在3-位上引入乙酰基，通过断裂开环后缩合得到3-乙酰基-B-降胆甾化合物，接着在6-位引入N-甲基缩胺硫脲得到3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙。
3.根据权利要求2所述的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙的制备方法，其特征在于，断裂开环是在通入臭氧的条件下进行的。
4.根据权利要求2所述的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙的制备方法，其特征在于，缩合是在室温下利用中性氧化铝进行的羟醛缩合反应。
5.一种根据权利要求1所述的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的3-乙酰基-5-羟基-B-降胆甾醇-6-(N-甲基)缩氨硫腙在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，肿瘤病包括肝癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌中的一种。
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