CN102286066A - 6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，具有下述化学结构式：
所述6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，从胆甾醇出发，经过PCC氧化、NaBH4还原、Bayer-Villiger氧化、Corrin氧化、加成的化学方法转化而成。实验证明，本发明的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，可作为在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
一、技术领域
本发明涉及6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
癌症是一种恶性肿瘤，是对人类健康和生活素质危害最大的疾病之一。寻找高效、高选择性和副作用小的抗肿瘤药物是药物研发的主要方向。
B环甾体化合物如油菜素内酯类物质具有生长素、细胞分裂素的生理功能，同时还具有其它独特的生理功能，它们在极低浓度下就能表现出强烈的生理活性，其使用浓度之低是其他类别植物激素所不可比拟的。但是至今为止，这类化合物对哺乳动物细胞的抑制作用鲜有报道。Jana(M Jana，S Jana，K
et al.J.Phytochemistry，2008，69：418-426.)对天然油菜素内酯类化合物对人类细胞抗癌作用进行了研究，选取了系列油菜素内酯类似物进行抗癌活性测试，如24-表油菜素内酯(1)对人体乳腺癌细胞(MCF-7/MDA-MB-468)、前列腺癌细胞(LNCaP/DU-145)等性腺细胞株的细胞毒性测试表明，1可以抑制癌细胞增长。研究结果表明，天然的油菜素内酯在微摩尔浓度下可以抑制一些肿瘤细胞的生长而不会影响正常细胞的生长，这一类植物激素有望成为潜在的抗癌药物。
我们曾提供了一类“3，6-二取代甾体肟类化合物作为抗肿瘤药物”的发明专利申请(中国发明专利，申请号：200810073497.4；公开号：CN 101245090A)，同时并做了相关报导(JianguoCui，Liliang Huang，Lei Fan，Aimin Zhou，steroids，2008，73(3)：252-256；Jian-Guo Cui，Lei Fan，Li-Liang Huang，Hong-Li Liu，Ai-Min Zhou.Steroids，2009，74(1)，62-72；Jianguo Cui，Lei Fan，Yanmin Huang，Yi Xin，Aimin Zhou，Steroids.2009，74(12)，989-995)。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，该化合物的合成方法及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，具有下列结构式：
本发明以胆甾醇作为原料，通过PCC氧化、NaBH4还原、Bayer-Villiger氧化、Corrin试剂氧化、加成的化学方法，最后得到6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物。反应式如下所示：
(a)PCC/CH2Cl2，24h；(b)NaBH4/NiCl2.6H2O，CH3OH；(c)MCPBA，CH2Cl2；(d)Corrin，CH2Cl2；(e)NH2CSNHNH2，CH3CH2OH，HAc。
本发明的突出效果在于：
实验证明，本发明的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物对人体肝癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞株具有明显的抑制作用，可作为在制备抗肿瘤药物中的应用。
(四)具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙(6)的制备
步骤1：中间产物(2)的制备
100mL反应瓶中加入胆甾醇2.000g(4.09mmol)，用80mL CH2Cl2溶解后，一次性加入5.550g氯铬酸吡啶(PCC)，溶液迅速变黑，反应在室温下搅拌进行。TLC监测(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，反应28h后没有原料点，停止反应。反应物倾进一硅胶短柱，乙酸乙酯洗脱，减压蒸出溶剂，粗产品使用200-300目硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)，得1.839g微黄色固体2，产率89％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤2：中间产物(3)的制备
119mg(0.3mmol)化合物2与71mg NiCl2.6H2O溶于15mL甲醇中，搅拌15min后，于5min内分批加入35mg(0.92mol)NaBH4，反应5min后用1mol/L盐酸淬灭反应，减压蒸去大部分甲醇，加入15mL水，有大量的白色沉淀产生，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层。然后用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去乙酸乙酯，粗产品使用200-300目硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，得73mg白色固体3，产率：61％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤3：中间产物(4)的制备
在50mL双颈茄形反应瓶中加入178mg(0.442mmol)化合物3，用10mL CH2Cl2溶解后，冰浴下加入197mg间氯过氧苯甲酸。反应48h停止反应。溶液用5％氨水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，在40℃下减压蒸去溶剂，粗产品使用300400目硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得白色固体72mg，产率为60.2％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤4：中间产物(5)的制备
将63mg(0.15mmol)化合物4溶于20mL CH2Cl2中，加入Corrin试剂232mg(0.9mmol)，反应12h，溶液呈黄黑色，用硅胶H过柱(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，得到白色固体53mg，产率85％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
步骤5：产物(6)的制备
72mg(0.17mmol)化合物5溶于20mL无水乙醇中，加入17mg三水乙酸钠，保持温度70℃，加入24mg硫代氨基脲，加入少量冰醋酸，调节pH≈4，反应5h后停止反应，溶液呈淡黄色，减压蒸去溶剂，有固体出现。乙酸乙酯溶解固体，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，用硅胶H过柱(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到71mg淡黄色产物，产率：85％。产物结构经IR、NMR和MS分析确定。
实施例2
本实施例是采用本发明所述的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3--缩氨硫酰腙化合物对某些肿瘤细胞进行抑制肿瘤细胞生长增值活性试验的测试结果。
选择本发明的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3--缩氨硫酰腙化合物试验其对人肝癌细胞株(7404)，宫颈癌细胞株(HeLa)，胃癌细胞株(7901)，胃癌细胞株(MGC-803)，肺癌细胞株(SPC-A)，肝癌细胞株(HEPG-2)的细胞毒性。采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较。培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长增值到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表16-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物抗肿瘤活性测试结果(MTT方法，IC50，μmol/L)
从表1中所列化合物对人体肝癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞抑制作用的IC50值可以看出，本发明所述6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物对此三种肿瘤细胞具有很好的抑制作用。
Claims (3)
1.6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物，具有如下化学结构式：
2.制备权利要求1所述6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物的方法，其特征在于，所述方法是从胆甾醇出发，通过PCC氧化、NaBH4还原、Bayer-Villiger氧化、Corrin试剂氧化、加成的化学方法转化而成。
3.权利要求1所述6-氧代-7-氧杂-B-Homo-胆甾-3-缩氨硫酰腙化合物的应用，其特征在于，所述化合物以单独或组合物形式在制备抗肿瘤药物中的应用。
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