CN101845075B - 6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，具有如式I所示化学结构式：
，其中X＝OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’，其中所述R’为普通烷基。R为拥有1-14个C原子的直链或具有不同位置取代支链的碳链或拥有不同官能团取代基的碳链，或者是含有不同杂原子的官能团如OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’。实验证明本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。
Description
一、技术领域
本发明涉及一类6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其合成方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
癌症(医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌)是对人类健康和生活素质危险最大的疾病之一。寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
在抗肿瘤药物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B环内酰胺化合物(Natalija M. 
MiraS.Bielakoviá， 
Synthesis of some steroidal oximes，lactams，thiolactams and their antitumoractivities，2007，steroids，72：406-414)、雄甾-B环内酰胺类化合物(Anna I.Koutsourea，MandisA.Fthanasios Papageorgiou，George N Pairas Papagerous，George N.Pairas and Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic & Medical Chemistry，2008(16)，5207-5212；)、雄甾D环内酰胺类化合物(Dimitrios T.P.Trafalis，George D.Geromichalos，Catherine Koukoulitsa，Athannasios Papageorogiou，PanagiotisKaramanakos，and Charalambos Camoutsis，Breast Cancer Reaearch and Treatment.2006，97：17-31)。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有细胞毒性。但是在甾体A-环上形成内酰胺，同时在B-环的6-位连接其它官能团的甾体化合物目前尚未见报道。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一类6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，具有下列结构式：
其中X＝OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’，其中所述R’为普通烷基。
R为拥有1-14个C原子的直链或具有不同位置取代支链的碳链或拥有不同官能团取代基的碳链，或者是含有不同杂原子的官能团如OH、＝NOH、OSO3Na、＝O、＝NNH2、＝NCSNH2、＝NCONH2、＝NCNHNH2、＝NNHCSNH2、＝NNHCONH2、OCH2CH2N(R’)2、N(CH2CH2Cl)2、卤素、＝S、SH、OR’。
本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，可由天然甾体化合物经过化学改造及修饰得到。如胆甾醇经过PCC氧化为4-烯-3，6-二酮、然后将3-位羰基和4-位烯基还原，产物进一步氧化为3，6-二羰基化合物，将3-位羰基选择性肟化，通过Backmenn重排得到4-氮杂-A-homo-3，6-胆甾二酮，4-氮杂-A-homo-3，6-胆甾二酮通过官能团转换，可将6-羰基转变成不同的取代基。
所说的天然甾体化合物，包括胆甾醇、豆甾醇，谷甾醇、孕甾醇酮或剑麻皂甙其中的一种。
一种制备6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物的方法，该方法包括如下步骤：
1)将具有不同支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物经过氧化、还原、肟化、Beckman重排的化学方法转化为4-氮杂-A-homo-3，6-二酮甾体化合物，
2)通过置换、取代、加成、氧化、还原的官能团转换方法，把4-氮杂-A-homo-3，6-二酮甾体化合物中的6-位羰基转化为不同的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物。
从胆甾醇出发，按下列化学反应式合成目标化合物：
其它类似的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代胆甾化合物可从化合物8出发，通过对化合物8中6-位羰基进行不同的官能团转换，得到不同的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代胆甾化合物。此外，采用具有不同支链或不同甾核结构的底物，如豆甾醇、谷甾醇、黄体酮、脱氢表雄酮等，参照上述类似方法，通过甾核或支链的改造可得到其它具有不同支链结构的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物。
通过体外癌细胞抑制活性试验表明，本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对多种肿瘤细胞株如肝癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌等癌症细胞株具有显著的抑制作用。 同时，动物体内抗肿瘤活性实验表明，本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对前列腺癌、卵巢癌具有明显的抑制作用。因此本发明的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物可用于制备治疗癌症的药物。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物，其含有上述6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
四、具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
4-氮杂-A-homo-胆甾-3，6-二酮(8)的制备
步骤1：中间产物(2)的制备
取胆甾醇1.544g溶于无水二氯甲烷30mL，加入PCC(pyridinium chlorochromate)5.200g。室温下反应29h，加入乙醚30mL，过滤。减压蒸去滤液中的溶剂，残留的黄色固体通过柱层析分离，得到产物2 1.211g，产率76％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
步骤2：中间产物(4)的制备
方法1：取4-烯-3，6-胆甾二酮2 200mg溶于20mL甲醇中，加入NiCl2·6H2O 120mg，溶解完全后，快速加入NaBH4 90mg，20min后停止反应，蒸去大部分甲醇，加进适量水，用乙酸乙酯15mL×3萃取，洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经柱层析分离得到产物3，6-二羟基胆甾烷(4)，产率81％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。另外，作为副产物得到少量化合物5。
方法2：在反应瓶中加入胆甾醇0.387g，硼氢化钠0.182g，在氩气保护下加入25mL无水四氢呋喃，搅拌均匀后，加入2.5mL三氟化硼乙醚溶液，反应完成后，慢慢加入0.1g·mL-1氢氧化钾溶液5mL及重量百分比为30％双氧水3mL。继续反应2小时，加入20mL饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，纯化后得到白色固体产物4 0.283g，产率73％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
步骤3：中间产物(6)的制备
取中间产物4或5 100mg用约8mL丙酮溶解，然后把反应瓶置于冰水浴中，保持温度在0-5℃之间，逐滴加入琼斯试剂，不断搅拌，直至溶液不再褪色为止，继续反应10min.，用饱和碳酸氢钠中和至PH≈7，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。 柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)得到产物6 85mg，产率为85％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
步骤4：中间产物(7)的制备
取化合物6 64mg置于反应瓶中，加入95％乙醇10mL，在60℃下加入三水乙酸钠22mg，溶解后，分批加入盐酸羟胺13mg，溶解完全后，在60℃左右进行反应。反应结束后减压蒸出大部分乙醇，然后加入少量蒸馏水，产生白色沉淀。用乙酸乙酯溶解固体，并用乙酸乙酯萃取，分别用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，得到白色固体。将此固体纯化后得到产物7 60mg，产率90.4％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
步骤5：4-氮杂-A-homo-胆甾-3，6-二酮(8)的制备
取化合物7 130mg加入反应瓶中，用氩气保护反应体系。冰浴下加进干燥的THF 4mL。慢慢加入SOCl2-THF溶液，所述SOCl2-THF溶液是将0.7mL SOCl2溶解于2mL干燥的THF中，继续在0℃反应。反应结束后加入水终止反应，用氨水中和至PH≈7。用CH2Cl2萃取产物，洗涤，干燥。减压蒸去溶剂，得到的固体经纯化后得到产物8 59mg，产率45％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例2
4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-肟(9)的制备
取化合物8 100mg溶于10mL 95％乙醇中，升温至55℃。加入NaAc·3H2O 34mg，溶解后加入NH2OH·HCl 7.4mg，保持反应温度55℃。反应结束后减压蒸去大部分乙醇，加入适量水，用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。粗产品经纯化后得到产物9 80mg，产率78％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例3
6-羟基-4-氮杂-A-homo-胆甾-3-酮(10)的制备
取化合物8 100mg溶于10mL甲醇中，5分钟内加入NaBH4，反应30分钟。减压蒸去大部分甲醇，加入适量水，用二氯甲烷萃取，有机相洗至中性，干燥，减压蒸去溶剂。粗产品纯化后得到产物10 82mg，产率82％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例4
4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-氨基脲(11)的制备
取4-氮杂-A-homo-胆甾-3，6-二酮8 100mg溶于10mL 95％乙醇，加入氨基脲118mg和少量冰醋酸，在60-70℃进行反应。反应结束后，减压蒸出大部分溶剂，加入少量水，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析分离得到产物11 98mg，产率86％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例5
6-羟基-4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-N、N-二氯乙基-甲酰酯(12)的制备
取0.238mmol化合物10 100mg溶于25mL甲醇中，加入N、N-二氯乙基甲酸甲酯50mg，加入几滴吡啶，于70-80℃条件下反应2h。蒸去大部分溶剂后加少量水，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。粗产品经柱层析纯化得到产物12 95mg，产率65％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例6
4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-硫酸酯钠(13)的制备
取化合物10 100mg和三乙胺-三氧化硫192mg置于反应瓶中，氩气保护下加入0.7mL干燥的DMF，于60-70℃反应8h，加0.2mL蒸馏水淬灭反应。除去过量的三乙胺-三氧化硫络合物和其它副产物，得到白色固体78mg，采用5g烯丙基型(Na+)阳离子交换树脂交换反应2次，得到产物13 75mg，产率62.5％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例7
4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-氨基硫脲(14)的制备
取化合物8 100mg溶于20mL 95％乙醇，加入氨基硫脲124mg，加入5～8滴冰醋酸，60-70℃条件下反应2h。蒸去大部分溶剂后加少量水，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，减压蒸去溶剂。粗产品经纯化后得到产物14 90mg，产率72％。产物结构经IR，NMR和MS分析确定。
实施例8
本实施例是采用本发明所述的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对某些肿瘤细胞进行细胞毒性试验的测试结果。
采用本发明所述6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物对人肝癌细胞株(7404)，宫颈癌细胞株(hela)，胃癌细胞株(7901)，前列腺癌细胞株(PC3)进行细胞毒性试验。采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较，培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50％时化合物的 浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1 某些胆甾内酰胺类抗肿瘤活性测试结果(MTT方法，IC50，μg/mL)
| 细胞株 | 8 | 9 | 10 |
| 人肝癌细胞 株(7404) | 10.5 | 9.8 | 7.0 |
| 宫颈癌细胞 (hela) | 17.5 | 7.6 | 7.2 |
| 胃癌细胞 (7901) | 11.0 | 5.5 | 6.6 |
对化合物9、10进行细胞生长抑制作用类型实验，证明细胞的死亡方式是通过细胞凋亡的方式进行。同时，动物体内抗肿瘤活性实验表明，化合物9、10对前列腺癌、卵巢癌具有明显的抑制作用。
Claims (4)
1.一种6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物，其特征在于，该化合物为4-氮杂-A-homo-胆甾-3，6-二酮(8)，结构式为：
该化合物为4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-肟(9)，结构式为：
该化合物为6-羟基-4-氮杂-A-homo-胆甾-3-酮(10)，结构式为：
该化合物为4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-氨基脲(11)，结构式为：
该化合物为4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-氨基硫脲(12)，结构式为：
该化合物为4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-6-硫酸酯钠(13)，结构式为：
该化合物为6-羟基-4-氮杂-A-homo-胆甾-3-氧代-N、N-二氯乙基-甲酰酯(14)，结构式为：
2.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法是胆甾醇经过PCC氧化为4-烯-3，6-二酮、然后将3-位羰基和4-位烯基还原，产物进一步氧化为3，6-二羰基化合物，将3-位羰基选择性肟化，通过Backmenn重排得到4-氮杂-A-homo-3，6-胆甾二酮，4-氮杂-A-homo-3，6-胆甾二酮通过官能团转换，得到权利要求1所述化合物。
3.如权利要求1所述的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.以权利要求1所述的6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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