CN104447937A - 一种b-降胆甾烷苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途。其结构通式为其中：R表示H或COCH3；R1表示F、NO2、CF3、H、CH3或OCH3中的任一种；R2表示H或CH3。本发明B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物对人体宫颈癌细胞株、人体肺癌细胞系和人体肝癌细胞表现出较强的抑制活性。本发明B-降-胆甾烷苯并咪唑化合物属于低毒的，对正常细胞的伤害低，在低浓度时对癌细胞均有有效的抑制作用，对正常细胞基本上没有药物伤害，可作为制备治疗癌症药物的应用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，更具体地说，本发明涉及一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是危害人类健康的一种主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今制医药工业最大的挑战。目前，各种不同类型的抗肿瘤药物不断出现并在临床上获得应用，但是在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，大大限制了它们的使用范围。因此，寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
在抗肿瘤药物中，目前临床上用于治疗前列腺增生的药物非那雄胺(Finasteride)，用于治疗晚期前列腺癌的药物雌莫司汀磷酸钠(Estramustinephosphate sodium)、醋酸阿比特龙和用于治疗绝经妇女乳腺癌的药物Exemestane，以及最近由EntreMed公司开发的作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗的抗癌药物2-甲氧雌二醇，它们都属于甾体抗肿瘤药物。近年来在抗肿瘤药物的研究中，出现了不少对甾体芳香杂环化合物作为抗肿瘤药物的报道，例如甾核A-环与噻唑环相连接的具有3-取代噻唑结构的甾体芳杂环化合物、甾核D-环17-位与三唑环相连接的具有三唑结构的甾体芳杂环化合物、甾核D-环16-位与咪唑环相连接的具有咪唑结构的甾体芳杂环化合物，上述报导所描述的甾体抗肿瘤药物在体外或体内对某些肿瘤细胞的生长增殖具有显著抑制作用。
发明内容
作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现制造的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物能有效抑制癌细胞的生长。基于这种发现，完成了本发明。
本发明的一个目的在于根据B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物在抗肿瘤药物中的应用，提供一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途。
本发明还有一个目的是提供一种化合物在低浓度下可有效杀死癌细胞，但对于人体正常细胞无影响。
本发明提供的技术方案为：
一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物，所述化合物具有通式(I)的结构：
其中：
R表示H或COCH3；
R1表示F、N02、CF3、H、CH3或OCH3中的任一种；
R2表示H或CH3。
优选的是，所述的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物中，所述通式(I)中的R表示的是H，R1表示的是H，所述R2表示的是H。
一种制造所述B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，所述方法包括：
步骤一、将400-600mg的胆甾醇、20-60mL的二氯甲烷和5-15mL的甲醇混合，冷却至-60℃～-90℃，通入臭氧至反应完成，之后加入1-8mL的二甲硫醚，升温至室温，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为具有化学式(II)的第一化合物；
步骤二、将400-600mg的第一化合物、20-40mL的苯和2-7g的氧化铝在室温下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(III)的第二化合物；
步骤三、将250-500mg的第二化合物和40-60mL的四氢呋喃混合，在室温下搅拌，之后加入100-300mg的邻苯二胺或邻苯二胺的衍生物，搅拌，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(I)的3，5-二羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
采用3-乙酰氧基胆固醇代替所述步骤一中的胆固醇作为原料，重复步骤一到步骤三的操作，得到具有化学式(I)的3-乙酰氧基-5-羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述步骤一中搅拌时间为8-12小时。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为展开剂。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述提纯方法为硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为洗脱剂。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
优选的是，所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，所述步骤三中邻苯二胺的衍生物为4-氟邻苯二胺、4-硝基邻苯二胺、4-三氟甲基邻苯二胺、4，5-二甲基邻苯二胺或4-甲氧基邻苯二胺中的任一种。
一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的用途，所述B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物用于制备治疗癌症药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：首先，本发明从胆固醇或3-乙酰氧基胆固醇出发，经臭氧化反应，然后通过二甲硫醚还原得到开环产物，在氧化铝作用下发生缩合环化反应，最终与邻苯二胺及其衍生物反应得到最终的发明物，整个过程制备方法简单，原料易得。其次，得到的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物纯度高，同时产率可达到60％。本发明B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物对人体宫颈癌细胞株、人体肺癌细胞系和人体肝癌细胞表现出较强的抑制活性，其中2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)苯并咪唑化合物对人体宫颈癌细胞株的半抑制浓度为5.1μmol/L，对人体肝癌细胞的半抑制浓度为4.5μmol/L，相对于其它对比药物，其对癌细胞的抑制率提高了30％-40％，表明本发明具有强的抗癌细胞活性。最后，本发明B-降-胆甾烷苯并咪唑化合物属于低毒的，对正常细胞的伤害低，在低浓度时对癌细胞均有有效的抑制作用，对正常细胞基本上没有药物伤害。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物，所述化合物具有通式(I)的结构：
其中：
R表示H或COCH3；
R1表示F、NO2、CF3、H、CH3或OCH3中的任一种；
R2表示H或CH3。
所述的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物，其中所述通式(I)中的R表示的是H，所述R1表示的是H，所述R2表示的是H。
一种制造所述B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，所述方法包括：
步骤一、将400-600mg的胆甾醇、20-60mL的二氯甲烷和5-15mL的甲醇混合，冷却至-60℃～-90℃，通入臭氧至反应完成，之后加入1-8mL的二甲硫醚，升温至室温，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为具有化学式(II)的第一化合物；
步骤二、将400-600mg的第一化合物、20-40mL的苯和2-7g的氧化铝在室温下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(III)的第二化合物；
步骤三、将250-500mg的第二化合物和40-60mL的四氢呋喃混合，在室温下搅拌，之后加入100-300mg的邻苯二胺或邻苯二胺的衍生物，搅拌，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(I)的3，5-二羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
采用3-乙酰氧基胆固醇代替所述步骤一中的胆固醇作为原料，重复步骤一到步骤三的操作，得到具有化学式(I)的3-乙酰氧基-5-羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为8-12小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏，采用循环水泵降压在旋转蒸发仪中减压操作去除溶剂，压力一般在10-50mmHg之间。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为展开剂。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为洗脱剂，采用梯度洗脱。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤三中邻苯二胺的衍生物为4-氟邻苯二胺、4-硝基邻苯二胺、4-三氟甲基邻苯二胺、4，5-二甲基邻苯二胺或4-甲氧基邻苯二胺中的任一种。
一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的用途，所述B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物用于制备治疗癌症药物中的应用。
实施例1
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-氟苯并咪唑的制备。
步骤一、将400mg的胆甾醇置于大试管中，加入20mL的二氯甲烷和5mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-60℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，20min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入1mL的二甲硫醚，升温至20℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物；
步骤二、将400mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL的苯和2g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物；
步骤三、将350mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入40mL的四氢呋喃混合，在25℃下搅拌使其完全溶解，之后加入260mg的4-氟邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黑色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-氟苯并咪唑，将其编号为1。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为8小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例2
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-硝基苯并咪唑的制备。
步骤一、将600mg的胆甾醇置于大试管中，加入60mL的二氯甲烷和15mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-90℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，40min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入8mL的二甲硫醚，升温至35℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将600mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入40mL的苯和7g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到具第二化合物。
步骤三、将500mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入60mL的四氢呋喃混合，在25℃下搅拌使其完全溶解，之后加入300mg的4-硝基邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黄色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-硝基苯并咪唑，将其编号为2。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为12小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例3
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-三氟甲基苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的胆甾醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将327mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入206mg的4-三氟甲基邻苯二胺，搅拌至溶液变为褐色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-三氟甲基苯并咪唑，将其编号为3。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为9小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例4
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的胆甾醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将460mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入160mg的邻苯二胺，搅拌至溶液变为深黄色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-苯并咪唑，将其编号为4。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为10小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例5
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5，6-二甲基苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的胆甾醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将271mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入132mg的4，5-二甲基邻苯二胺，搅拌至溶液变为橙红色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5，6-二甲基苯并咪唑，将其编号为5。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为10小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例6
2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-甲氧基苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的胆甾醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将300mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入148mg的4-甲氧基邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黑色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′，5′-二羟基-6′-胆甾烷基)-5-甲氧基苯并咪唑，将其编号为6。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为11小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例7
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-氟苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的3-乙酰氧基胆固置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将500mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入32mL的苯和4g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将300mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入254mg的4-氟邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黑色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到化合物2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-氟苯并咪唑，将其编号为7。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为10小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例8
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-硝基苯并咪唑的制备。
步骤一、将600mg的3-乙酰氧基胆固醇置于大试管中，加入60mL的二氯甲烷和15mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-90℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，40min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入8mL的二甲硫醚，升温至35℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将600mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入40mL的苯和7g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到具第二化合物。
步骤三、将500mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入60mL的四氢呋喃混合，在25℃下搅拌使其完全溶解，之后加入300mg的4-硝基邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黄色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-硝基苯并咪唑，将其编号为8。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为11小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例9
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-三氟甲基苯并咪唑的制备。
步骤一、将550mg的3-乙酰氧基胆固醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将327mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入206mg的4-三氟甲基邻苯二胺，搅拌至溶液变为褐色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-三氟甲基苯并咪唑，将其编号为9。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为9小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例10
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)苯并咪唑的制备。
步骤一、将600mg的3-乙酰氧基胆固醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将460mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入160mg的邻苯二胺，搅拌至溶液变为深黄色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)苯并咪唑，将其编号为10。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为12小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例11
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5，6-二甲基苯并咪唑的制备。
步骤一、将525mg的3-乙酰氧基胆固醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将271mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入132mg的4，5-二甲基邻苯二胺，搅拌至溶液变为橙红色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5，6-二甲基苯并咪唑，将其编号为11。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为10小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
实施例12
2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-甲氧基苯并咪唑的制备。
步骤一、将500mg的3-乙酰氧基胆固醇置于大试管中，加入40mL的二氯甲烷和10mL的甲醇，混合，置于液氮冷却的杜瓦瓶中，冷却至-78℃，通入富含臭氧的氧气流至反应完成，30min后停止通入臭氧，此时溶液变为淡蓝色，之后加入4mL的二甲硫醚，升温至25℃，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为第一化合物。
步骤二、将566mg的第一化合物置于100mL圆底烧瓶中，加入30mL的苯和5g的中性氧化铝在25℃下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到第二化合物。
步骤三、将300mg的第二化合物置于100mL的圆底烧瓶中，加入50mL的四氢呋喃混合，在30℃下搅拌使其完全溶解，之后加入148mg的4-甲氧基邻苯二胺，搅拌至溶液变为棕黑色，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到2-(B-降-3′-乙酰氧基-5′-羟基-6′-胆甾烷基)-5-甲氧基苯并咪唑，将其编号为12。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一中搅拌时间为11小时。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。采用旋转蒸发仪，使液体在较低的温度下蒸馏出来，避免高温条件下有些不稳定的化合物分解，同时可以较好的把溶剂蒸馏出来。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，将反应物用毛细管滴加于薄层板上，晾干后，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的体积比为展开剂，将晾干后的薄层板置于展开剂中，之后将薄层板置于紫外光下观察，当观察到无原料点的时候反应完成。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，将上样量50倍的200目硅胶用石油醚搅拌，装柱压实，之后上样，用体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱剂冲洗，将收集的样品在紫外灯下观察，分样，找到提纯物质。
所述制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法中，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
为了说明本发明的效果，发明人提供比较实验如下：
采用本发明所述的部分胆甾烷苯并咪唑类化合物对某些肿瘤细胞进行抑制肿瘤细胞生长增值活性试验的测试结果。选择本发明的B-降-胆甾烷苯并咪唑类化合物试验其对人宫颈癌细胞株(HeLa)，肺癌细胞株(A549)，肝癌细胞株(HEPG2)和人肾上皮细胞(HEK293T)的细胞毒性。采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的B-降-胆甾烷苯并咪唑类化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较。培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长增殖到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1.B-降-胆甾烷苯并咪唑化合物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性(IC50，μmol/L)
从表1中所列化合物对人宫颈癌细胞、肺癌细胞株、肝癌细胞株抑制作用的IC50值可以看出，本发明所述的B-降-胆甾烷苯并咪唑类化合物对此三种肿瘤细胞具有很好的抑制生长增殖作用，如编号为10的化合物对人宫颈癌细胞株(HeLa)的抑制IC50值为5.1umol/L，对肺癌细胞株(A549)的抑制IC50值为12.8umol/L，对肝癌细胞株(HEPG2)的抑制IC50值为4.5umol/L，然而，编号为10的化合物对人体正常细胞人肾上皮细胞(HEK293T)的抑制IC50值却大于80umol/L，说明编号为10的化合物属于低毒的，对正常细胞的伤害低，同时也说明本发明B-降-胆甾烷苯并咪唑化合物在低浓度时对癌细胞均有有效的抑制作用，对正常细胞基本上没有药物伤害。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (10)
1.一种B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物，所述化合物具有通式(I)的结构：
其中：
R表示H或COCH3；
R1表示F、NO2、CF3、H、CH3或OCH3中的任一种；
R2表示H或CH3。
2.如权利要求1所述的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物，其中所述通式(I)中的R表示的是H，所述R1表示的是H，所述R2表示的是H。
3.一种制造如权利要求1所述的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，所述方法包括：
步骤一、将400-600mg的胆甾醇、20-60mL的二氯甲烷和5-15mL的甲醇混合，冷却至-60℃～-90℃，通入臭氧至反应完成，之后加入1-8mL的二甲硫醚，升温至室温，搅拌，将搅拌完成后的物质去除溶剂，得到无色油状物，即为具有化学式(II)的第一化合物；
步骤二、将400-600mg的第一化合物、20-40mL的苯和2-7g的氧化铝在室温下混合，搅拌，将反应完成后的物质在硅胶柱中分离，将分离后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(III)的第二化合物；
步骤三、将250-500mg的第二化合物和40-60mL的四氢呋喃混合，在室温下搅拌，之后加入100-300mg的邻苯二胺或邻苯二胺的衍生物，搅拌，将反应完成后的物质去除溶剂，提纯，得到具有化学式(I)的3，5-二羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
采用3-乙酰氧基胆固醇代替所述步骤一中的胆固醇作为原料，重复步骤一到步骤三的操作，得到具有化学式(I)的3-乙酰氧基-5-羟基-B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物。
4.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述步骤一中搅拌时间为8-12小时。
5.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中去除溶剂的方法为减压蒸馏。
6.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述步骤一、步骤二和步骤三中检验反应完成的方法为：将搅拌中的混合物用薄层色谱跟踪反应，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为展开剂。
7.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述提纯方法为硅胶柱层析分离，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-5∶1为洗脱剂。
8.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述步骤二中在硅胶柱中分离所用洗脱剂为二氯甲烷。
9.如权利要求3所述的制造B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的方法，其中所述步骤三中邻苯二胺的衍生物为4-氟邻苯二胺、4-硝基邻苯二胺、4-三氟甲基邻苯二胺、4，5-二甲基邻苯二胺或4-甲氧基邻苯二胺中的任一种。
10.一种如权利要求1或2所述的B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物的用途，其用途在于，所述B-降胆甾烷苯并咪唑类化合物用于制备治疗癌症药物中的应用。
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