CN107365330B - 二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体。本发明的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生具有抑制骨巨细胞瘤细胞活性并促凋亡作用，可用于抗癌、骨质疏松、Paget’s病的治疗药物。本发明公开了其制法。

Description

二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
二氢杨梅素（DMY）是蛇葡萄属植物中的主要单体成分。目前对DMY的药理研究己表明有抗氧化、抗癌、抗高血压、祛痰止咳、调节血脂、血糖、保护肝脏、增强免疫和抑菌等多种生理活性，但其溶解性较差，限制了其应用。对其进行结构改造，克服其缺点，有望研制成为新的药品或保健品。
实验表明，二膦酸盐结构化合物，除了具有可以导致破骨细胞凋亡的作用而应用于骨质疏松、Paget’s病的治疗外，还对人类的多个瘤细胞系（骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌）具有直接细胞抑制和促凋亡作用。但二膦酸盐类化合物吸收差，生物利用度低。本发明通过二氢杨梅素甲基化，提高衍生物的脂溶性，再通过引入二膦酸盐结构片段，以期得到抗癌尤其抗骨癌活性好的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：
式中，R各自独立为H，甲基；n为0-3的整数。
所述的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物具体结构实例如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，R各自独立为H，甲基；n为0-3的整数。
本发明的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤、抗骨质疏松、治疗Paget’s病作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
N2下，取二氢杨梅素200mg (0.62 mmol)，溶于7mL无水DMF溶液中，加入无水690mg(3.1 mmol) K2CO3，缓慢加入710mg (3.1 mmol)碘甲烷，室温反应36h，停止反应，加1mL醋酸，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯 = 6:1），得到3,7,3’,4’,5’-五甲氧基二氢杨梅素中间体（Ia）。收率24.0%。
用355mg (2.5 mmol)碘甲烷代替710mg (3.1 mmol)碘甲烷，制得中间体（Ib），收率27.0%。
用540mg (3.8 mmol)碘甲烷代替710mg (3.1 mmol)碘甲烷，制得中间体（Ic），收率19.0%。
用1000mg (0.7 mmol)碘甲烷代替710mg (3.1 mmol)碘甲烷，制得中间体（Id），收率20.0%。
实施例2
N2下，分别取1mmol中间体Ia-d或二氢杨梅素溶于10mL醋酸中，加入254mg(1mmol)碘和548mg (1mmol)硝酸铈铵，rt反应72h，减压蒸干，柱层析纯化（V甲醇：V二氯甲烷= 1:9），得到中间体IIa, 收率67%；中间体IIb, 收率67%；中间体IIc, 收率69%；中间体IId, 收率56%；8-硝基二氢杨梅素(IIe), 收率58%。
实施例3
N2下，分别取1mmol中间体IIa-d或8-硝基二氢杨梅素加入到10mL醋酸中，分别加入192mg的Zn，30℃反应4h，过滤，旋蒸出醋酸，硅胶柱层析纯化，分别得到IIIa，收率89%；IIIb，收率89%；IIIc，收率91%；IIId，收率90%；8-氨基二氢杨梅素(IIIe)，收率82%。
实施例4
N2下，分别取1mmol中间体IIIa-e加入到10mL氯仿中，分别加入3-氯丁酸甲酯163mg (1.2mmol)，166mg (1.2mmol)K2CO3和1mgKI，回流反应5h，冷却，过滤，滤液加入1mol/L的NaOH/CH3OH溶液15mL，室温反应2h，稀盐酸调pH2，减压蒸干，加入10mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到IVa，收率51%；IVb，收率59%；IVc，收率61%；IVd，收率54%；8-羧丙氨基二氢杨梅素 (IVe)，收率49%。
实施例5
N2下，分别取1mmol中间体IVa-e加入到10mL环己烷中，再加入98.4mg (1.2mmol)亚磷酸，回流至溶液半透明，剧烈搅拌，再滴加182.4mg (1.2mmol)三氯氧磷，反应5h，冷却，过滤，加适量水加热溶解，倒入热甲醇中，析出固体，过滤，得到中间体Va-e。分别将Va-e加入含24mg NaOH的C2H5OH溶液中，加热，待反应液pH7时，冷却，过滤，少量乙醇洗涤，得到化合物双膦酸单钠盐（化合物1-5）。将化合物1-3,5分别加入到97%的乙醇中，搅拌1h，过滤，得到化合物1-3,5的水合物。
化合物（1）：收率58%；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：1.53-1.59 (m, 4H),3.18 (m, 2H), 3.82-3.98 (5s, 15H), 4.46 (d, J = 11Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11Hz,1H), 6.43 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。
化合物（2）：收率53%；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：1.53-1.59 (m, 4H),3.18 (m, 2H), 3.82-3.97 (4s, 12H), 4.46 (d, J = 11Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11Hz,1H), 5.59 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 11.85 (s, 1H)。
化合物（3）：收率61%；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：1.53-1.59 (m, 4H),3.18 (m, 2H), 3.82-3.97 (4s, 18H), 4.46 (d, J = 11Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11Hz,1H), 6.43 (s, 2H), 6.67 (s, 1H)。
化合物（4）：收率47%；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：1.53-1.59 (m, 4H),3.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (d, J = 11Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11Hz, 1H),5.59 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.87(s, 1H)。
化合物（5）：收率49%；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ (ppm) ：1.53-1.59 (m, 4H),3.18 (m, 2H), 4.42 (d, J = 11Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11Hz, 1H), 5.59 (s, 1H),6.40 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 10.87 (s, 1H), 11.85(s, 1H)。
实施例6
二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物对骨巨细胞瘤细胞活性的抑制（MTT）
取肿瘤组织，在含青霉素1000U/mL、链霉素1000μg/mL的D-Hanks液内浸洗，剪碎至1mm x 1mm x 1mm大小，制成瘤细胞悬液，置于含10%胎牛血清的1640培养液中，在37℃、5%CO2培养箱内培养。
将生长旺盛的肿瘤细胞接种于96孔板，对照组加入PBS，药物实验组加入阿仑膦酸钠和二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物，将药物浓度调为200nmol/L，设8个孔，在37℃、5%CO2培养箱内培养72h。在每个孔内加入浓度为5mg/mL的MTT 20μL，继续培养4h，去除培养液，加入DMSO，450型ELISA-Reader酶标仪570nm波长检测吸光度（OD值）。以对照组细胞活力为100%，按公式计算各组细胞抑制率。细胞抑制率 = [1-（药物组OD值/对照组OD值)] x100%

Claims (4)

1.二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物或其药学可接受的水合物，如下式所示：
式中，R各自独立为H，甲基；n为0-3的整数。
2.根据权利1所述的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物或其药学可接受的水合物，其特征在于，所述化合物具体为：
。
3.根据权利要求1所述的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
式中，R各自独立为H，甲基；n为0-3的整数。
4.根据权利要求1所述的二氢杨梅素双膦酸单钠盐衍生物的用途，其特征在于：用于制备抑制骨巨细胞瘤细胞活性的药物。
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