WO2013132124A1 - Compuestos derivados de sulforafano, método de obtención y su uso médico, alimenticio y cosmético - Google Patents

Compuestos derivados de sulforafano, método de obtención y su uso médico, alimenticio y cosmético Download PDF

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Noureddine Khiar El Wahabi
Inmaculada FERNÁNDEZ FERNÁNDEZ
Rocío RECIO JIMÉNEZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad De Sevilla
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Definitions

  • the present invention is directed mainly to the pharmaceutical sector with applications intended for the prevention and / or treatment of diseases and any type of condition or damage that occurs with an oxidative process, or that is not yet involved in this process, passes through the factor of Nrf2 transcription.
  • the invention is applicable to any industrial sector with food, homeopathic, phytotherapeutic, dietary and / or cosmetic application.
  • Sulforaphane helps prevent colon cancer, and acts as a preventive dietary agent against the development of gastric cancer caused by the action of Helicobacter pylori. Recent clinical and preclinical studies confirm this same chemopreventive activity in women at risk of breast cancer.
  • sulforaphane and certain analogues have confirmed in human cell lines that they are effective in the treatment of different types of established cancers, such as colon and pancreas among others.
  • This anticancer activity is partly due to the fact that they are capable of inducing cell apoptosis thanks to the presence of the isothiocyanate group (Min Jung Kim; So Hee Kim; Soo-Jeong Lim. Anticancer research. 2010, 30, 3611-3619).
  • (R) sulforaphane inhibits the growth of human prostate cancer cells both in vitro and in vivo and delays the development of this type of cancer in transgenic mouse models.
  • this phytochemical is able to inhibit mastocyte degranulation, so they can be used as medicines, natural foods and cosmetics for the treatment of atopic diseases, including atopic rhinitis, with untivitis and dermatitis (Japanese patent application no. JP 2006301959).
  • Nrf2 is a transcription factor that regulates the expression of many detoxifying and antioxidant enzymes.
  • the KEAP1 protein is a cytoplasmic Nrf2 repressor that inhibits its ability to translocate to the nucleus, where it stimulates the gene expression of phase II detoxifying enzymes.
  • Nrf2 interacts with the KEAP1 protein through the glycine-rich domain of the latter and the hydrophilic region in the NEH2 domain of Nrf2.
  • KEAP1 contains many cysteine residues, so that Phase II enzyme inducers and / or prooxidants can oxidize or covalently modify these cysteine residues. As a result, Nrf2 separates from KEAP1 and translocates to the nucleus.
  • Nrf2 is associated with the small MAF protein (term derived from musculoaponeurotic-fibrosarcoma virus).
  • Nrf2 / MAF form a heterodimer that binds to the antioxidant response element (ARE) and targets the genes coding for phase II detoxifying enzymes or antioxidant enzymes such as glutathione S-transferase 2 (GSTA2), quinone oxidoreductase NADP (H ) (NQOl), ⁇ -glutamate cysteine ligase ( ⁇ -GCLC and ⁇ -GCLM) and heme-oxygenase-1 (HO-1).
  • Sulforaphane interacts directly with KEAP through a covalent bond through its thiol groups.
  • 6- (Methylsulfinyl) hexyl isocyanate (6-HITC) a sulforane analogous to Japanese wasabi horseradish, stimulates the translocation of Nrf2, which then activates ARE.
  • Nrf2 factor plays an important role in the regulation of tissue growth, signaling and repair factor, in particular oxidative stress-induced liver regeneration (Beyer T .; Xu W .; Teupser D .; Keller U .; Bugnon P .; Hildt E .; Thiery J .; Yuet Wai K .; Werner S. The EMBO Journal. 2008, 27, 212-223).
  • this methodology takes place through a dynamic kinetic resolution of the starting sulfinyl chlorides. That is, this methodology allows selective access to both enantiomers.
  • the synthesized analogs have shown excellent characteristics as activators of the Nrf2 transcription factor and a chiral discrimination in the activation of certain phase II detoxification enzymes.
  • the invention relates to a compound for use as a pharmaceutical, homeopathic, phytotherapeutic, nutritional, dietary or cosmetic composition intended primarily for the prevention or treatment of diseases and any type of condition or damage that occurs with an oxidative process. , or that not yet being involved in this process, pass through the transcription factor Nrf2.
  • the invention is directed to a compound of general formula (I):
  • R is a linear, branched, cyclic, heterocyclic, aromatic cyclic, aromatic heterocyclic, saturated, unsaturated or an NR ⁇ R 2 chain, where R 1 and R 2 are selected so independent of the group consisting of H, straight chain, branched, cyclic, heterocyclic, aromatic cyclic, aromatic heterocyclic, saturated and unsaturated;
  • Xi is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NR 3 and + NRR 5 , where R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, linear, branched, cyclic, saturated and unsaturated chain ;
  • n and m are a natural integer greater than or equal to 0;
  • p is a natural integer greater than or equal to l;
  • Z is sulfur or selenium.
  • sulforaphane belonging to the family of isothiocyanates and isoselenocyanates.
  • These compounds constitute new water-soluble analogs of sulforaphane, which have a high bioavailability, better than the compounds known so far due to their greater hydrophilicity.
  • These compounds like sulforaphane, have a chiral sulfinyl group in their structure, so they exist in two enantiomeric forms. In this way, the present invention allows, for the first time, to selectively access both enantiomers of each sulforaphane derivative compound, both those of configuration R and those of sterochemistry S in sulfur.
  • a compound of formula (I) as described covers the case in which X is an oxygen atom when Y is a pair of electrons, or Y is an oxygen atom when X is a pair of electrons, giving rise to the compounds of general formula (la) and (Ib) respectively: Formula (la) Formula (Ib) wherein R, Z, Xi, myn are defined as in claim 1.
  • Z is a sulfur atom giving rise to the compounds of the general formula (la ') and (Ib'):
  • Xi is oxygen
  • R is a linear, branched, cyclic, heterocyclic, aromatic cyclic, aromatic heterocyclic, saturated, unsaturated or a secondary amine chain.
  • R is a linear or branched alkyl chain. In another even more preferred embodiment, the alkyl chain is saturated.
  • n is equal to m, more preferably n and m are equal and are between 1 and p, and even more preferably between 1 and 3, including both limits. In even more preferred case, n and m are equal to 1.
  • p is between
  • An even more preferred embodiment of the invention is the compound of formula la 'and Ib' in which Xi it is oxygen, n and m are equal to 1 and p is equal to 1, giving rise to the compounds of formula la '(1) and Ib' (1):
  • Another preferred embodiment of the invention is the compound of formula la 'and Ib' in which Xi is oxygen, n and m are equal to 1 and p is 2 giving rise to the compounds of formula la '(2) and Ib' (2):
  • Another preferred embodiment of the invention is the compound of formula la 'and Ib' in which Xi is oxygen, n and m are 1 and p is equal to 3 giving rise to the compounds of formula la '(3) and Ib' (3):
  • R is a methyl group
  • linear chain refers in the present invention to a chain formed by a number comprised between 1 and 15 carbon atoms linked together by CC covalent bonds, complemented its structure with hydrogen bonds.
  • branched chain refers in the present invention to a carbon chain, in which there is at least 1 additional carbon atom bonded to any of the atoms constituting said chain.
  • cyclic chain refers in the present invention to a chain formed by a number comprised between 3 and 8 carbon atoms with a ring structure, which can be considered the result of removing hydrogen from the terminal carbon of a linear chain and attach it to the first carbon in the chain.
  • heterocyclic chain refers in the present invention to a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic chain of 3 to 15 members, consisting of carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, and that it is unsaturated, saturated or partially saturated. It preferably has 4 to 8 members with one or more heteroatoms and more preferably 5 to 6 members with one or more heteroatoms, and even more preferably with 1 or 2 heteroatoms.
  • the heterocycle may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic system, which may include fused rings.
  • the nitrogen, carbon and sulfur atoms of the heterocyclic radical may optionally be oxidized;
  • the nitrogen atoms may optionally be quaternized and the heterocyclic radical may be partially or fully saturated or aromatic.
  • heterocycles may be, not limited to: tetrahydrofuran, dioxane, and piperidine.
  • aromatic cyclic chain refers in the present invention to carbon chains constituted by monocyclic or polycyclic systems of aromatic nature.
  • aromatic heterocyclic chain refers in the present invention to aromatic cyclic chains in which one or more atoms of the cycle consists of heteroatoms of N, O or S.
  • saturated chain refers in the present invention to a carbon chain in which there is no double or triple bond.
  • saturated chain refers in the present invention to carbon chains in which there is at least one double or triple C-C bond.
  • the present invention relates to the method of obtaining an isothiocyanate or isoselenocyanate of formula (I) as described above, in any of its variants, comprising the following steps:
  • Formula (II) by transformation of the hydroxyls into good leaving groups Yi, where Yi represents a halogen atom or a sulfonate group and subsequent reaction of one of the good leaving groups Yi with sodium azide in an organic solvent, achieving incorporation into the compound of formula (V) of the azide function; (2) reacting the compound of formula (V) obtained in the previous step with potassium thioacetate, in organic solvent, to give the compound of general formula (VI):
  • step (3) reacting the compound obtained in step (2) with sulfuryl chloride and with acetic anhydride, in organic solvent, at low temperature to give the polyethylene glycol sulfinyl chloride with an azide group of structure (VII):
  • step (3) (4) reacting the compound obtained in step (3) with a chiral secondary alcohol derived from R'OH carbohydrates, in an organic solvent at low temperature and in the presence of a spherically hindered base or a spherically unaffected base, to yield a compound of structure (VIII), or of structure (Villa), respectively:
  • said transformation comprises reacting the compound obtained in step (5) with a triarylphosphine, preferably triphenylphosphine, in an organic solvent, by heating, and in a second step with carbon disulfide, to obtain the product of formm
  • Yi is a halogen atom or a sulfonate, preferably sulfonate, most preferably mesylate or triflate;
  • R ' is a carbohydrate derivative, preferably glucofuranose.
  • a halide is an element selected from those that make up group 17 of the periodic table (halogens).
  • step (1) only one hydroxyl group of the compound of formula (II) can be first transformed into a good leaving group, then replacing said group with an azide by reaction with sodium azide, and finally the other hydroxyl group that remains in another good leaving group is transformed, in the same way as for the first one.
  • the compound of formula (V) would be obtained as follows:
  • step (le) transforming the second hydroxyl of the compound of formula (II) that still remains in the compound obtained in step (Ib) into a good leaving group Yi, to give the compound of structure (V), where n, m, p and Xi have the aforementioned meaning, and Yi is a halogen atom or a sulphonate, preferably sulfonate, most preferably mesylate or triflate.
  • step (1) the two hydroxyls of the compound (II) are transformed into two good leaving groups, and then replace only one of them with an azide by means of sodium azide.
  • the compound of formula (V) would be obtained as follows:
  • R ' is diaceton-D-glucose in compound VIII and in compound Villa.
  • R is methyl in compound (IX) and (IXa), (X) and (Xa), (XI) and (Xla), (XII) and (Xlla) and (XIII) and (XHIa).
  • the spherically hindered base for obtaining an enantiomer in step (4) is a trialkylamine, preferably selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), collidine and dimethylaniline, and more preferably being the triethylamine
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • it is preferably an aromatic amine, preferably selected from the group consisting of pyridine, dimethylaminopyridine (DMAP) and imidazole, with pyridine being more preferably .
  • a third aspect of the present invention is constituted by a composition comprising in its formulation at least one compound as described above, in any of its variants.
  • This composition may be of the pharmaceutical, food, cosmetic, homeopathic, dietary and / or phytotherapeutic type, depending on the components that accompany the compound of formula (I).
  • the composition may, for example, comprise at least one pharmaceutically acceptable adjuvant or carrier, and / or at least one other pharmaceutically acceptable active ingredient or other excipient known in the field in addition to the compound of formula (I), to give rise to a pharmaceutical composition or medication that an individual can ingest.
  • the preparation of said composition Pharmaceutical can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) will preferably be in a pharmaceutical composition or pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I).
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the compounds described in the present invention can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to that of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I).
  • said pharmaceutical composition is prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any route of appropriate administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • administration of the therapeutic composition provided by this invention is performed orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • biologically active components can be found commonly used in fortifying a food for the composition of a functional food or beverage.
  • fortification as the operation of adding exogenous nutrients to a food or liquid or powdered beverage to be reconstituted (such as water, herbal teas, juices, jellies) to fulfill a specific function, such as improving health and reducing the risk of disease .
  • the herbal teas include infusions, macerations, cooking, etc.
  • cosmetic compositions comprising the sulforaphane derivative of formula (I) are selected from creams, lotions, liquids or emulsions, compact or loose powders, anhydrous bars, gels and oils, masks, soaps and solar cosmetics ⁇ water resistant and water proof).
  • a fourth aspect of the present invention is the use of the compound of formula (I) described herein, in any of its embodiments and alternatives, and of the compositions comprising it, in medicine. It should be understood from the present invention that any of these uses in the field of medicine also refer, and analogously, to a compound of general formula (I) as described herein for use in medicine, as well as to a method, such as It can be of administration, of the compound for the prevention and treatment of diseases. It also includes this Invention the use of a compound of general formula (I) to prepare a composition for use in medicine, in any of the cases to be discussed. For these uses the compounds of general formula (I) can be used alone or encapsulated in cyclodextrins which improves their stability, their solubility in water and their bioavailability.
  • said compound and said compositions are used for the prevention and treatment of diseases and conditions that occur (ie, in which they take place or are related to) an oxidative process.
  • said compound and said compositions are used for the prevention and treatment of diseases and conditions related to the activation of the transcription factor Nrf2; In this case, an oxidative process like the one mentioned above can be given at the same time.
  • said compound and said compositions are used in the prevention and treatment of cancer, more preferably of the cancer selected from the group consisting of breast, skin, gastrointestinal, respiratory, colon, stomach, esophageal, and lung, oral cavity, pharynx, endometrium and pancreas. More preferably, it is used to prevent and treat pancreatic, colon and / or gastric cancer caused by Helicobacter pylori.
  • compositions comprising it are used for the prevention and treatment of atopic diseases, more preferably of a disease selected within the group consisting of atopic rhinitis, with untivitis, dermatitis and asthma.
  • said compound and said compositions are used as antimicrobial, preferably bacteria selected from the group consisting of gram positive, gram negative and yeast bacteria.
  • said compound and said compositions are used as a pharmaceutical composition selected from a diuretic, laxative, anti-anemic, protective composition against age-related macular degeneration, protective against respiratory inflammation caused by asthma, protective against rhinitis allergic, protective against chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and protective against Parkinson's disease and degeneration caused by ROS ⁇ Reactive Oxygen Species).
  • the present invention relates to the use of these compounds of general formula (I) and the compositions comprising them in the prevention and treatment of a disease selected from the group consisting of cardiovascular disease, diabetes, cerebral thrombosis, obesity, diverticulosis and cataracts
  • a disease selected from the group consisting of cardiovascular disease, diabetes, cerebral thrombosis, obesity, diverticulosis and cataracts
  • they are able to reduce the risk of heart disease, preferably in patients with diabetes, and contribute to the proper functioning of the immune system.
  • Figure 3 Representative graph of mRNA relative expression values for analogs 15S S , 15R S and 16R Sf compared to Sigma-Aldrich® sulforaphane and sulforaphane synthesized in the inventors' research group, in a PCR test in real time for the detoxification enzymes glutamate cysteine ligase (catalytic subunit) (GCLC), glutamate cysteine ligase (regulatory subunit) (GCLM) and quinone oxidoreductase (NQOl).
  • GCLC catalytic subunit
  • GCLM glutamate cysteine ligase
  • NQOl quinone oxidoreductase
  • Figure 4 Representative graph of the relative expression values of luciferase activity for three different concentrations (50nM, 0.5 and 5.0M) of analogs 15S S , 15R S and 16R S , compared to sulforaphane Sigma-Aldrich® and sulforaphane synthesized in our research group, in a luciferase test.
  • the t-test indicates whether two values have a statistically significant difference.
  • a value of p greater than 0.05 is not considered statistically significant and is not represented by any symbol, a value of p less than 0.05 indicates statistical significance and is indicated by an asterisk (*), progressively if p is less that 0.01 is represented by two asterisks and with three if it is less than 0.001.
  • Example 1 Procedure for obtaining compounds of formula (V) by selective transformation of one of the two hydroxyl groups into a good leaving group, subsequent formation of the monoazide and final transformation of the second hydroxyl into a good leaving group.
  • 8-azido-3, 6-dioxaoctyl methanesulfonate (6) It is prepared following the general procedure from 8-azido-3, 6-dioxaoctyl-l-ol 4 (4.5 g, 25.69 mmol) and NEt3 (4.30 mL, 30.83 mmol) in THF ( 25 mL) adding methanesulfonyl chloride (2.98 mL, 38.54 mmol) drop by drop. 6 is obtained as a yellowish liquid with quantitative yield (92%).
  • Example 2 Procedure for obtaining compounds of formula (V) by one-step trans ormation of the two hydroxyl groups into good leaving groups, and subsequent formation of the monoazide.
  • Example 5 Diastereoselective synthesis procedure of DAG sulphates of S configuration in sulfur.
  • Luciferase test (Gould S.J .; Subramani S. Anal. Biochem. 1998, 1, 5-13). It is a recombinant method that is used to indirectly measure the transcriptional activity of a gene by measuring the light emitted by luciferin in the presence of ATP. So we can directly relate the emitted light to the operation of the transcription factor Nrf2.
  • HaCaT cells immortal human keratinocyte cells
  • the transfection mixture Once the transfection mixture has been added to the cells, after 24 hours they are incubated with fresh culture medium containing different concentrations of sulforaphane and its analogues (50nm, 0.5 ⁇ , 5 ⁇ , 50 ⁇ , 500 ⁇ ) or DMSO as a negative control.
  • luciferase activity is determined with the MicroLumatPlus LB96V (EG&G Berthold) luminometer expressing the results as X-fold activation compared to DMSO treated cells. The results correlate with the activity of the transcription factor Nrf2 ( Figure 3). The concentrations of 50 and 500 ⁇ were toxic to the cells (data not included in the figure).
  • Example 10 Encapsulation of the compounds of general formula (I) in cyclodextrins (CD). Study of stability, water solubility and bioavailability.
  • the preparation of the inclusion complexes has been carried out by a physical mixture between host and host, and both the confirmation of the formation of the complex and its stoichiometry, association constant (K as ) and the degree of degradation has been determined by NMR spectroscopy.
  • association constants of the complex formed by the inclusion of compound 16-R S in a- Cyclodextrins (16-i3 ⁇ 4-aCD) have been carried out using 1 H NMR titration experiments in D 2 O.
  • the association constants (K as , ⁇ 1 ) at 298 K have been determined experimentally by measuring changes in displacement chemical ( ⁇ , ppm) of the 1 H NMR signals using fixed solutions of the analogs against increasing concentrations of the CDs.
  • a 4.16 mM solution of the analog in D 2 O was prepared, a 500 ⁇ aliquot was transferred to the NMR tube and the initial spectrum was recorded.

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Abstract

La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos con fórmula general (I); y sus formas enantiómeras o isómeros ópticos, pertenecientes a la familia de derivados del sulforafano, así como su método de obtención. Por otra parte, se describe también los múltiples usos médico (farmacéutico, homeopático y fitoterapéutico), alimenticio, cosmético y dietético de dicha serie de compuestos, especialmente su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y cualquier tipo de afección o daño que cursen con un proceso oxidativo, o que aún no estando implicadas en este proceso transcurran a través del factor de transcripción Nrf2, comopuede ser el cáncer. Para su uso, los compuestos pueden utilizarse solos o bien encapsulados en ciclodextrinas.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE SULFORAFANO , METODO DE OBTENCION Y SU USO MÉDICO, ALIMENTICIO Y COSMÉTICO
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención va dirigida principalmente al sector farmacéutico con aplicaciones destinadas a la prevención y/o tratamiento de enfermedades y cualquier tipo de afección o daño que cursen con un proceso oxidativo, o que aún no estando implicadas en este proceso, transcurran a través del factor de transcripción Nrf2. Asimismo, la invención es aplicable a cualquier sector industrial con aplicación alimenticia, homeopática, fitoterapéutica, dietética y/o cosmética.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Estudios epidemiológicos y clínicos han aportado evidencias concluyentes que muestran que poblaciones con dieta rica en cruciferas como el brócoli, la coliflor, la lombarda, las coles de Bruselas, o la col son menos propensas a desarrollar determinados tipos de cánceres, como los del tracto gastrointestinal y respiratorio. La prevención de la carcinogénesis química y el efecto quimio- terapéutico que proporciona este tipo de dietas han sido atribuidos al alto contenido en compuestos fitoquímicos que se caracterizan estructuralmente por contener un grupo funcional de tipo isotiocianato (Conaway, C. C . ; Yang, Y. M. Curr. Drug Metab. 2002, 3, 233) .
En 1992, a partir de extractos de brócoli, se aisló por primera vez el sulforafano [ (i¾) -l-isotiocianato-4- (metilsulfinil ) -butano] . Esta molécula quiral, caracterizada por contener los grupos funcionales isotiocianato y sulfóxido, es uno de los mayores inductores de las enzimas detoxificantes de fase II y su elevada actividad como agente quimiopreventivo se encuentra ampliamente documentada. De este modo, en la última década ha crecido enormemente el interés de la comunidad científica en este tipo de compuestos y otros análogos que puedan mejorar las propiedades terapéuticas y farmacológicas del mismo.
El sulforafano ayuda a la prevención de cáncer de colon, y actúa como agente dietético preventivo contra el desarrollo de cáncer gástrico provocado por acción del Helicobacter pylori. Estudios clínicos y preclínicos recientes confirman esta misma actividad quimiopreventiva en mujeres con riesgo de padecer cáncer de pecho.
Además de los efectos sobre la prevención, el sulforafano y ciertos análogos han confirmado en líneas celulares humanas que son eficaces en el tratamiento de distintos tipos de cánceres ya establecidos, como el de colon y páncreas entre otros. Esta actividad anticancerosa se debe en parte a que son capaces de inducir apoptosis celular gracias a la presencia del grupo isotiocianato (Min Jung Kim; So Hee Kim; Soo-Jeong Lim. Anticancer research. 2010, 30, 3611-3619) . Así el (R) sulforafano inhibe el crecimiento de células humanas de cáncer de próstata tanto in vitro como in vivo y retrasa el desarrollo de este tipo de cáncer en modelos de ratón transgénico.
Recientemente se ha demostrado que el sulforafano ejerce una protección frente a la radiación ultravioleta, evitando así el daño solar, la degeneración causada por ROS {Reactive oxygen species) y el desarrollo de cáncer de piel (Talalay P.; Fahey J.W.; Healy Z.R.; Wehage S.L.; Benedict A.L.; Min C . ; Dinkova-Kostova A.T. PNAS . 2007, 104, 17500- 17505) . También protege contra la inflamación respiratoria que causa enfermedades como el asma, la rinitis alérgica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Riedl M.A.; Saxon A.; Díaz-Sánchez D. Clinical Immunology. 2009, 130, 244-251) .
Cabe destacar que este fitoquímico es capaz de inhibir la desgranulación mastocitaria, por lo que pueden ser utilizados como medicamentos, alimentos naturales y cosméticos para el tratamiento de enfermedades atópicas, incluyendo la rinitis atópica, con untivitis y dermatitis (solicitud de patente japonesa no. JP 2006301959) .
Otra de las propiedades que se les atribuye a estos isotiocianatos derivados del sulforafano es la actividad antimicrobiana frente a bacterias gram positivas, gram negativas y levaduras. Además se ha demostrado que estos derivados ejercen un efecto protector contra la enfermedad de Parkinson (en modelo de ratón) y que también tienen propiedades diuréticas, antianémicas y laxantes entre otras. El estudio de las bases moleculares del mecanismo de acción del sulforafano indica que este producto actúa de manera indirecta como agente antioxidante, mediante la estimulación de las enzimas de detoxificación de fase II. En concreto, activa el factor de transcripción citoprotector Nrf2.
Nrf2 es un factor de transcripción que regula la expresión de muchas enzimas detoxificantes y antioxidantes. La proteina KEAP1 es un represor citoplásmico del Nrf2 que inhibe su capacidad de traslocación al núcleo, donde estimula la expresión génica de las enzimas detoxificantes de fase II. Nrf2 interactúa con la proteina KEAP1 a través del dominio rico en glicina de esta última y la región hidrofilica en el dominio NEH2 de Nrf2. KEAP1 contiene muchos residuos de cisteina, por lo que los inductores enzimáticos de Fase II y/o los prooxidantes pueden oxidar o modificar covalentemente estos residuos de cisteina. Como resultado, Nrf2 se separa de KEAP1 y se trasloca al núcleo. Una vez allí, Nrf2 se asocia a la proteina MAF pequeña (término derivado de virus del musculoaponeurótico- fibrosarcoma) . Nrf2/MAF forman un heterodimero que se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) y presenta como diana a los genes codificantes de enzimas detoxificantes de fase II o enzimas antioxidantes como la glutation S- tranferasa 2 (GSTA2), quinona oxidorreductasa NADP (H) (NQOl), γ-glutamato cisteina ligasa (γ-GCLC y γ- GCLM) y la hemo-oxigenasa-1 (HO-1) . El sulforafano interacciona directamente con KEAP mediante un enlace covalente a través de sus grupos tiol. El 6- (metilsulfinil ) hexil isocianato (6-HITC), un sulforano análogo al del rábano picante wasabi japonés, estimula la translocación de Nrf2, que después activa ARE.
Por tanto, y contrariamente a los antioxidantes directos en los que cada molécula sólo es capaz de neutralizar a otra molécula de un radical libre y se destruyen en el proceso, el efecto antioxidante del sulforafano es más duradero y eficaz ya que activa genes implicados en la protección frente a cualquier agente oxidante o cancerígeno (factor epigenético) (Young-Joon S . Sciene.2003, 3, 768) .
Además, recientemente se ha demostrado que el factor Nrf2 juega un papel importante en la regulación del factor de crecimiento, señalización y reparación de tejidos, en concreto regeneración del hígado inducida por estrés oxidativo (Beyer T . ; Xu W.; Teupser D.; Keller U.; Bugnon P.; Hildt E.; Thiery J.; Yuet Wai K.; Werner S. The EMBO Journal. 2008, 27, 212-223) .
Sin embargo, la baja solubilidad del sulforafano en agua, junto con su relativa estabilidad química han impedido su desarrollo como medicamento y su uso clínico. Además, debido a las restricciones de las agencias del medicamento sobre productos quirales, es imperativo disponer de ambos enantiómeros del sulforafano y/o análogos con el fin de determinar para cada uno de ellos su actividad biológica y citotoxicidad . En este sentido, siendo el sulforafano en particular y los sulfinil isotiocianato en general dialquil sulfóxidos, su síntesis en forma enantiopura por las metodologías descritas en la literatura es impracticable.
Para la síntesis de este tipo de compuestos una de las dificultades más importantes radica en la quiralidad del grupo sulfóxido. Principalmente se usan dos metodologías para la síntesis de sulfóxidos quirales (I. Fernández, N. Khiar. Chem. Rev. 2003, 103, 3651) :
- Oxidación asimétrica de sulfuros proquirales: en la que se utiliza un metal como catalizador. La limitación de esta metodología está en que sólo se produce una buena inducción asimétrica cuando existe una importante diferencia de tamaño entre los sustituyentes .
- Otra vía es la metodología de Andersen, modificada por Mioskowski y Solladié, que permite obtener un sulfinato diasteroisoméricamente puro: el ( S) -p-toluenosulfinato de mentilo, mediante un proceso de transformación asimétrica inducida por cristalización. El inconveniente de esta metodología es que sólo se obtiene una buena inducción asimétrica de los arilsulfóxidos .
En 2009 se publica una nueva metodología que permite obtener el sulforafano y ciertos análogos de forma enantioméricamente pura (Khiar N.; Werner S . ; Mallouk S . ; Lieder F.; Alcudia A.; Fernandez I. J. Org. Chem. 2009, 74, 6002-6009) . El acceso a análogos de origen sintético facilita realizar estudios y establecer conclusiones estructura-actividad. De este modo se prepararon una serie de compuestos que permitieron determinar que existe una influencia de la naturaleza del sustituyente del azufre sulfinílico sobre la actividad. Aunque estos derivados de sulforafano preparados mostraron actividad, ésta fue superior en los alquil que en los arilsulfinilderivados, observándose una disminución de dicha actividad al aumentar el tamaño del grupo alquilo.
En la presente invención se sintetizan por vez primera derivados o análogos del sulforafano más hidrosolubles que los conocidos hasta ahora, teniendo en cuenta que una mayor hidrofilia les puede otorgar una mejor biodisponibilidad . Además, en la presente invención se emplea una metodología desarrollada en el grupo de investigación en el que se integran los inventores, para la síntesis, por vez primera, de ambos isómeros ópticos o enantiómeros de análogos hidrofilicos del sulforafano de manera eficiente y enantiodivergente (síntesis enantiopura) . Cabe destacar, que este método emplea tan solo un único alcohol quiral (DAG) para la síntesis de dos sulfinatos epímeros en el azufre sulfinílico, debido a un efecto estereodirector de la base aquiral utilizada en el proceso. Adicionalmente, esta metodología transcurre mediante una resolución cinética dinámica de los cloruros de sulfinilo de partida. Es decir, esta metodología permite acceder de manera selectiva a ambos enantiómeros. Los análogos sintetizados han mostrado excelentes características como activadores del factor de transcripción Nrf2 y una discriminación quiral en la activación de ciertas enzimas de detoxificación de fase II.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
De forma general, la invención se refiere a un compuesto para su uso como una composición farmacéutica, homeopática, fitoterapéutica, alimenticia, dietética o cosmética destinada principalmente a la prevención o tratamiento de enfermedades y cualquier tipo de afección o daño que cursen con un proceso oxidativo, o que aún no estando implicadas en este proceso, transcurran a través del factor de transcripción Nrf2.
En un primer aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula general (I) :
Figure imgf000007_0001
Fórmula (I)
donde :
R es una cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada, insaturada o un NR^R2, donde R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada e insaturada;
X e Y son seleccionados entre (un átomo de) oxígeno y un par de electrones, de tal forma que cuando X=oxígeno entonces Y=par de electrones, o viceversa (cuando X=par de electrones entonces Y=oxígeno) ;
Xi es seleccionado dentro del grupo compuesto por oxígeno, azufre, NR3 y +NRR5, donde R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, cadena lineal, ramificada, cíclica, saturada e insaturada;
n y m son un número entero natural mayor o igual a 0;
p es un número entero natural mayor o igual a l; y
Z es azufre o selenio.
Los compuestos de fórmula (I) descritos son derivados
(o análogos) del sulforafano, pertenecientes a la familia de los isotiocianatos e isoselenocianatos . Estos compuestos constituyen nuevos análogos hidrosolubles del sulforafano, que presentan una alta biodisponibilidad, mejor que la de los compuestos conocidos hasta ahora debido a su mayor hidrofilia. Estos compuestos, al igual que el sulforafano, tienen en su estructura un grupo sulfinilo quiral, por lo que existen en dos formas enantiómeras . De esta manera, la presente invención permite, por vez primera, acceder de manera selectiva a ambos enantiómeros de cada compuesto derivado del sulforafano, tanto a los de configuración R como a los de esteroquímica S en el azufre.
De acuerdo con la descripción general anterior, un compuesto de fórmula (I) tal cual se describe cubre el caso en el cual X es un átomo de oxígeno cuando Y es un par de electrones, o Y es un átomo de oxígeno cuando X es un par de electrones, dando lugar a los compuestos de fórmula general (la) y (Ib) respectivamente:
Figure imgf000008_0001
Fórmula (la) Fórmula (Ib) donde R , Z , Xi , m y n se definen como en la reivindicación 1.
En una realización preferente, Z es un átomo de azufre dando lugar a los compuestos de fórmula general (la') y (Ib' ) :
Figure imgf000009_0001
Fórmula ( la' ) Fórmula ( Ib' )
En una realización aun más preferente, Xi es oxigeno.
En otra realización particular, R es una cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada, insaturada o una amina secundaria. En una realización todavía más preferida de la invención, R es una cadena alquílica lineal o ramificada. En otra realización aun más preferida, la cadena alquílica es saturada .
En otra realización particular, n es igual a m, más preferentemente n y m son iguales y están comprendidos entre 1 y p, y aún más preferentemente entre 1 y 3, incluidos ambos límites. En caso más preferido todavía, n y m son iguales a 1.
En una realización particular, p está comprendido entre
1 y 3.
Una realización aún más preferente de la invención lo constituye el compuesto de fórmula la' y Ib' en los que Xi es oxigeno, n y m son iguales a 1 y p es igual a 1, dando lugar los compuestos de fórmula la' (1) y Ib' (1) :
Figure imgf000010_0001
Fórmula (la' (1) Fórmula (Ib' (1)
Otra realización preferente de la invención lo constituye el compuesto de fórmula la' y Ib' en los que Xi es oxigeno, n y m son iguales a 1 y p es 2 dando lugar los compuestos de fórmula la' (2) y Ib' (2) :
Figure imgf000010_0002
Fórmula (la' (2) Fórmula (Ib' (2)
Otra realización preferente de la invención lo constituye el compuesto de fórmula la' y Ib' en los que Xi es oxigeno, n y m son 1 y p es igual a 3 dando lugar los compuestos de fórmula la' (3) y Ib' (3) :
Figure imgf000010_0003
Fórmula (la' (3) Fórmula (Ib' (3)
En otra realización aun más preferida de la invención, R es un grupo metilo.
El término "cadena lineal" se refiere en la presente invención a una cadena formada por un número comprendido entre 1 y 15 átomos de carbono unidos entre si mediante enlaces covalentes C-C, complementada su estructura con uniones a hidrógenos.
El término "cadena ramificada" se refiere en la presente invención a una cadena carbonada, en la que existe al menos 1 átomo de carbono adicional enlazado a alguno de los átomos que constituye dicha cadena.
El término "cadena cíclica" se refiere en la presente invención a una cadena formada por un número comprendido entre 3 y 8 átomos de carbono con estructura de anillo, que se puede considerar el resultado de eliminar un hidrógeno del carbono terminal de una cadena lineal y unirlo al primer carbono de la cadena.
El término "cadena heterocíclica" se refiere en la presente invención a una cadena estable monocíclica, bicíclica o tricíclica de 3 a 15 miembros, que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre, y que está insaturada, saturada o parcialmente saturada. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos, y aún mas preferiblemente con 1 o 2 heteroátomos. Para el propósito de esta invención el heterociclo puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir anillos fusionados. Los átomos de nitrógeno, carbono y azufre del radical heterocíclico opcionalmente pueden estar oxidados; los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados y el radical heterocíclico puede estar parcial o totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de heterociclos pueden ser, no limitativamente: tetrahidrofurano, dioxano, y piperidina.
El término "cadena cíclica aromática" se refiere en la presente invención a cadenas carbonadas constituidas por sistemas monocíclicos o policíclicos de naturaleza aromática . El término "cadena heterocíclica aromática" se refiere en la presente invención a cadenas cíclicas aromáticas en las que uno o más átomos del ciclo consiste en heteroátomos de N, O o S.
El término "cadena saturada" se refiere en la presente invención a una cadena carbonada en la que no hay ningún doble o triple enlace.
El término "cadena insaturada" se refiere en la presente invención a cadenas carbonadas en las que existe al menos un doble o triple enlace C-C.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al procedimiento de obtención de un isotiocianato o isoselenocianato de fórmula (I) como el descrito anteriormente, en cualquiera de sus variantes, que comprende las siguientes etapas:
(1) obtener un compuesto de estructura (V) :
Figure imgf000012_0001
Fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (II) :
Figure imgf000012_0002
Fórmula (II) mediante transformación de los hidroxilos en buenos grupos salientes Yi, donde Yi representa un átomo de halógeno o un grupo sulfonato y posterior reacción de uno de los buenos grupos salientes Yi con azida sódica en un disolvente orgánico, consiguiéndose la incorporación en el compuesto de fórmula (V) de la función azida; (2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) obtenido en la etapa anterior con tioacetato de potasio, en disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (VI ) :
Figure imgf000013_0001
Fórmula (VI)
(3) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (2) con cloruro de sulfurilo y con anhídrido acético, en disolvente orgánico, a baja temperatura para dar el cloruro de sulfinilo de polietilenglicol con un grupo azida de estructura (VII) :
Figure imgf000013_0002
Fórmula (VII)
(4) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (3) con un alcohol secundario quiral derivado de carbohidratos R'OH, en un disolvente orgánico a baja temperatura y en presencia de una base esféricamente impedida o de una base esféricamente no impedida, para rendir un compuesto de estructura (VIII), o de estructura (Villa), respectivamente:
Figure imgf000013_0003
Fórmula (VIII) Fórmula (Villa)
(5) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa anterior (4) con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un organometálico de fórmula R6M, un Grignard R6MgX2, y un R1R2NM, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada e insaturada; R1 y R2 tienen el mismo significado que el definido para la fórmula general (I); X2 es un átomo de halógeno y M es un átomo metálico, en un disolvente orgánico a baja temperatura para obtener un producto de fórmula IX) o fórmula (IXa) :
Figure imgf000014_0001
Fórmula (IX) Fórmula (IXa) y
(6) transformar el grupo azida del compuesto de fórmula (IX) o (IXa) de la etapa anterior en un grupo ZCN, de tal forma que:
(6') en el caso donde Z es azufre en la fórmula general (I), dicha transformación comprende hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (5) con una triarilfosfina, preferentemente trifenilfosfina, en un disolvente orgánico, calentando, y en un segundo paso con disulfuro de carbono, para obtener el producto de fórm
Figure imgf000014_0002
Fórmula (X) Fórmula (Xa)
o
(6'') en el caso donde Z es selenio en la fórmula general (I), dicha transformación comprende
(6' 'a) hacer reaccionar la azida del compuesto (IX) o (IXa) con un agente reductor, para obtener un producto de fórmula (XI) o fórmula (Xla) respectivamente:
Figure imgf000015_0001
Fórmula (XI) Fórmula (Xla)
(6''b) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (6' 'a) de fórmula (XI) o (Xla) , con un agente de transferencia de grupo formilo, para dar el compuesto de fórmula (XII) o (Xlla) respectivamente:
Figure imgf000015_0002
Fórmula (XII) Fórmula (Xlla) y
transformar la formamida obtenida en la etapa b) de fórmula (XII) o (Xlla), en un isoselenocianato de fórmula (XIII) o (XlIIa) , con tiofosgeno y selenio, en presencia de una base y en disolvente or ánico:
Figure imgf000015_0003
Fórmula (XIII) Fórmula (XlIIa) donde n, m, p, Xi y R tienen el significado previamente mencionado ;
Yi es un átomo de halógeno o un sulfonato, preferentemente sulfonato, muy preferentemente mesilato o triflato;
R' es un derivado de carbohidrato, preferentemente glucofuranosa .
Se entiende en el ámbito de la presente memoria que un haluro es un elemento seleccionado entre aquellos que componen el grupo 17 de la tabla periódica (halógenos) . En una realización particular del procedimiento descrito, en la etapa (1) se puede transformar primero sólo un grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (II) en un buen grupo saliente, para después sustituir dicho grupo por una azida mediante reacción con azida sódica, y finalmente se transforma el otro grupo hidroxilo que permanece en otro buen grupo saliente, del mismo modo que se hace para el primero. Básicamente, en este caso se obtendría el compuesto de fórmula (V) de la siguiente forma:
(la) transformar uno de los hidroxilos de un compuesto de fórmula (II) :
Figure imgf000016_0001
Fórmula (II)
en un buen grupo saliente Yi , para dar un derivado monohidroxilado de estructura (III) :
Figure imgf000016_0002
Fórmula (III)
(Ib) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (la) con azida sódica, en un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (IV) :
Figure imgf000016_0003
Fórmula (IV)
y
(le) transformar el segundo hidroxilo del compuesto de fórmula (II) que todavía permanece en el compuesto obtenido en la etapa (Ib) en un buen grupo saliente Yi , para dar el compuesto de estructura (V) , donde n, m, p y Xi tienen el significado previamente mencionado, e Yi es un átomo de halógeno o un sulfonato, preferentemente sulfonato, muy preferentemente mesilato o triflato .
En otra realización particular del procedimiento descrito, en la etapa (1) se transforman a la vez los dos hidroxilos del compuesto (II) en dos buenos grupos salientes, para después sustituir sólo uno de ellos con una azida mediante azida sódica. Básicamente, en este caso se obtendría el compuesto de fórmula (V) de la siguiente forma:
(l'a) Transformar los dos hidroxilos del compuesto de fórmula (II) en dos buenos grupos salientes Yi , para dar un compuesto de estructura (Illa) :
Figure imgf000017_0001
Fórmula (Illa)
donde n, m, p, Xi e Yi tienen el significado previamente mencionado ; y
(l'b) sustituir uno de los grupos salientes Yi del compuesto obtenido en la etapa (l'a) por una función azida con azida sódica, con un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (V) .
Preferentemente, en todos los compuestos mencionados, de fórmula (II) y (Ha), (III) y (Illa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (Villa), (IX) y (IXa), (X) y (Xa), (XI) y (Xla) , (XII) y (Xlla) y (XIII) y (XHIa) n y m son igual a 1, p es igual a l, 2 ó 3, Xi es oxígeno.
También preferentemente, en los compuestos de fórmula (II), (Ha), (III), (Illa), y (V) Υλ es mesilato.
Preferentemente, R' es diaceton-D-glucosa en el compuesto VIII y en el compuesto Villa.
También preferentemente, R es metilo en el compuesto (IX) y (IXa), (X) y (Xa), (XI) y (Xla), (XII) y (Xlla) y (XIII) y (XHIa) . De manera preferida, la base esféricamente impedida para obtener un enantiómero en la etapa (4) es una trialquilamina, preferentemente seleccionado dentro del grupo que consiste en la trietilamina, la diisopropiletilamina (DIPEA) , la colidina y la dimetilanilina, y siendo más preferentemente la trietilamina. En cuanto a la base esféricamente no impedida para obtener un enantiómero en la etapa (4), es preferiblemente una amina aromática, preferentemente seleccionada dentro del grupo que consiste en la piridina, la dimetilaminopiridina (DMAP) y el imidazol, siendo más preferentemente la piridina.
Se ha comprobado que esta familia de compuestos, concretamente de los productos finales de las etapas 6' y 6' ' , presentan actividad biológica debido a su capacidad para activar el factor de transcripción Nrf2, lo que les otorga la posibilidad de emplearse en el campo de la medicina, entre otros, para prevenir o tratar una gran variedad de enfermedades y trastornos.
Asi, un tercer aspecto de la presente invención está constituido por una composición que comprende en su formulación al menos un compuesto como el descrito anteriormente, en cualquiera de sus variantes. Esta composición puede ser del tipo farmacéutica, alimenticia, cosmética, homeopática, dietética y/o fitoterapéutica, en función de los componentes que acompañen al compuesto de fórmula ( I ) .
La composición puede, por ejemplo, comprender a su vez al menos un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o al menos otro principio activo farmacéuticamente aceptable u otro excipiente conocido en el campo además del compuesto de fórmula (I), para dar lugar a una composición farmacéutica o medicamento que puede ingerir un individuo. La preparación de dicha composición farmacéutica puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) se encontrarán, preferentemente, en una composición farmacéutica o forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I) .
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
Los compuestos descritos en la presente invención, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula ( I ) .
En otra realización particular, dicha composición farmacéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración de la composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal , intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) .
Del mismo modo, entre las composiciones alimenticias que comprenden el derivado de sulforafano de fórmula (I) se pueden encontrar como componentes biológicamente activos los comúnmente utilizados en la fortificación de un alimento para la composición de un alimento o bebida funcional. Entendiendo fortificación como la operación de añadir nutrientes exógenos a un alimento o bebida liquida o en polvo para ser reconstituida (como agua, tisanas, zumos, gelatinas) para cumplir una función especifica, como puede ser mejorar la salud y reducir el riesgo de contraer enfermedades. Por su parte, las tisanas engloban infusiones, maceraciones , cocimientos, etc.
Por otra parte, las composiciones cosméticas que comprenden el derivado de sulforafano de fórmula (I) son seleccionadas entre cremas, lociones, líquidos o emulsiones, polvos compactos o sueltos, barras anhidras, geles y aceites, mascarillas, jabones y cosméticos solares {water resistant y water proof) .
Un cuarto aspecto de la presente invención es el uso del compuesto de fórmula (I) aquí descrito, en cualquiera de sus realizaciones y alternativas, y de las composiciones que lo comprenden, en medicina. Debe entenderse de la presente invención que cualquiera de estos usos en el ámbito de la medicina se refieren también, y análogamente, a un compuesto de fórmula general (I) como el aquí descrito para su uso en medicina, así como a un método, como puede ser de administración, del compuesto para la prevención y tratamientos de enfermedades. Asimismo, engloba esta invención el uso de un compuesto de fórmula general (I) para preparar una composición para su uso en medicina, en cualquiera de los casos que se van a comentar. Para estos usos los compuestos de fórmula general (I) pueden usarse solos o encapsulados en ciclodextrinas lo que mejora su estabilidad, su solubilidad en agua y su biodisponibilidad .
En una realización preferida, dicho compuesto y dichas composiciones se usan para la prevención y el tratamiento de enfermedades y afecciones que cursen (es decir, en las que tienen lugar o se relacionan con) un proceso oxidativo. En otra realización preferida, dicho compuesto y dichas composiciones se usan para la prevención y el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la activación del factor de transcripción Nrf2; en este caso, se puede dar a la vez un proceso oxidativo como el antes referido.
Preferentemente, dicho compuesto y dichas composiciones se usan en la prevención y tratamiento del cáncer, más preferentemente del cáncer seleccionado dentro del grupo compuesto por cáncer de pecho, de piel, del tracto gastrointestinal, respiratorio, de colon, de estómago, de esófago, de pulmón, de la cavidad oral, de faringe, de endometrio y de páncreas. De manera más preferida, se usa para prevenir y tratar un cáncer de páncreas, colon y/o gástrico provocado por acción de Helicobacter pylori.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula
(I) y las composiciones que lo comprenden se usan para la prevención y el tratamiento de enfermedades atópicas, más preferentemente de una enfermedad seleccionada dentro del grupo compuesto por rinitis atópica, con untivitis, dermatitis y asma.
En otra realización particular de la invención, dicho compuesto y dichas composiciones se usan como antimicrobiano, preferentemente bacterias seleccionadas dentro del grupo compuesto por bacterias gram positivas, gram negativas y levaduras. También preferentemente, dicho compuesto y dichas composiciones se usan como composición farmacéutica seleccionada entre una composición diurética, laxante, antianémica, protector frente a la degeneración macular relacionada con la edad, protector frente a la inflamación respiratoria causada por el asma, protector frente a la rinitis alérgica, protector frente a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y protector frente a la enfermedad de Parkinson y la degeneración causada por ROS {Reactive Oxygen Species) .
Por último, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos de fórmula general (I) y las composiciones que los comprenden en la prevención y tratamiento de una enfermedad seleccionada dentro del grupo compuesto por enfermedad cardiovascular, diabetes, trombosis cerebral, obesidad, diverticulosis y cataratas. Además, son capaces de reducir el riesgo de padecer dolencias cardiacas, preferentemente en enfermos de diabetes, y de contribuir al buen funcionamiento del sistema inmune.
El uso de los compuestos de la invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la fórmula (I), o sus combinaciones, se usan por si mismos o en combinación con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Espectro de RMN de H para el análogo 15SS
Figura 2. Espectro de RMN de 1H para el análogo 16RS
Figura 3. Gráfico representativo de los valores de expresión relativa de ARNm para los análogos 15SS, 15RS y 16RSf en comparación con el sulforafano Sigma-Aldrich® y el sulforafano sintetizado en el grupo de investigación de los inventores, en un test PCR a tiempo real para las enzimas de detoxificación glutamato cisteina ligasa (subunidad catalítica) (GCLC) , glutamato cisteina ligasa (subunidad reguladora) (GCLM) y quinona oxidoreductasa (NQOl) .
Figura 4. Gráfico representativo de los valores de expresión relativa de la actividad de la luciferasa para tres concentraciones diferentes (50nM, 0,5 y 5,0 M) de los análogos 15SS, 15RS y 16RS, en comparación con el sulforafano Sigma-Aldrich® y el sulforafano sintetizado en nuestro grupo de investigación, en un test luciferasa.
Figure imgf000023_0001
Sigma® y SFN SFN 16Rs
Figure imgf000023_0002
SFN 15Ss SFN 15Rs
Figura 5. Curva de citotoxicidad de los compuestos 15SS y 15i¾ a cuatro concentraciones diferentes (10, 32, 100 y 320 mM) en comparación con el sulforafano Sigma-Aldrich® a cinco concentraciones diferentes (1, 3, 10, 32 y 100 mM) para las líneas celulares A-549 ( adenocarcinoma humano de pulmón) y MRC-5 (fibroblastos embrionarios de pulmón), donde se indica la IC50 para todos los productos en cada una de las líneas celulares utilizadas en el ensayo, expresada como la media ± el error estándar (SEM) de todos los ensayos realizados. Cada gráfico es representativo de al menos 3 experimentos independientes y tanto en ellos como para cada valor de IC50 se indica el resultado del análisis estadístico para el t- test a través del valor p. El t-test indica si dos valores tienen una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico. Un valor de p superior a 0,05 no se considera estadísticamente significantivo y no se representa mediante ningún símbolo, un valor de p inferior a 0,05 indica una significancia estadística y se indica con un asterisco (*), progresivamente si p es menor que 0,01 se representa con dos asteriscos y con tres si es inferior a 0,001.
Figure imgf000024_0001
Figura 6. Espectro de H RMN para el complejo de inclusión 16-i¾-GCCD (D20, 298K, 500MHz) a tiempo cero y a cuarenta días después de la formación del complejo, donde se amplifica la zona de la señal de los protones del grupo metilo unido al azufre sulfinílico (2, 80-2, 60 ppm) .
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos descritos en la presente invención.
Ejemplo 1. Procedimiento de obtención de compuestos de fórmula (V) mediante transformación selectiva de uno de los dos grupo hidroxilos en buen grupo saliente, posterior formación de la monoazida y transformación final del segundo hidroxilo en buen grupo saliente. 1.1. Procedimiento general de mesilación selectiva.
A una disolución del etilenglicol correspondiente (1 equiv.) y NEt3 (0,8 mol equiv.) en THF (100 mL) bajo atmósfera de Argón y a 0°C se añade cloruro de metanosulfonilo gota a gota (1 equiv.) Después de 1 h a 0°C, la reacción se trata con solución saturada de NH4CI y se extrae con CH2CI2. Los residuos orgánicos se secan sobre Na2SÜ anhidro y se evapora a vacio. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna, usando CH2Cl2/MeOH en proporción 20:1 como eluyente.
Metanosulfonato de 5-hidroxi-3-oxapentilo (1)
MsO'
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de dietilenglicol (21,22 g, 18,98 mL, 200 mmol) y NEt3 (16,19 g, 22, 30 mL, 160 mmol) en THF (100 mL) Se obtienen 12,04 g (33%) de (1) como un aceite amarillo.
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 4, 32-4, 30 (m, 2H) , 3,71- 3,69 (m, 2H) , 3, 67-3, 65 (m, 2H) , 3, 55-3, 53 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,74 (s, 1H)
13C RMN (125 MHz, CDCI3) : δ 72, 6, 69, 2, 68, 8, 61, 5,
37, 6.
EMAR: calculado para C5H13O5S : [M+H]+ 185, 0484 encontrado 185,0478 (-3,1 ppm) .
Metanosulfonat de 8-hidroxi-3, 6-dioxaoctilo (2)
Figure imgf000025_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de trietilenglicol (30,03 g, 26,70 mL, 200 mmol) y NEt3 (16, 19 g, 22,30 mL, 160 mmol) en THF (125 mL) Se obtienen 13,69 g (30%) de 2 como un aceite azulado.
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 4,31-4,29 (m, 2H) , 3,71-3,70 (m, 2H) , 3, 65-3, 63 (m, 2H) , 3, 62-3, 58 (m, 4H) , 3, 52-3, 50 (m, 2H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 72, 5, 70, 6, 70, 2, 69, 2, 68, 9, 61, 6, 37, 6.
EMAR: calculado para C7H1706S: [M+H]+ 229,0746 encontrado 229, 0741 (-2, 1 ppm) .
1.2. Procedimiento de formación de monoazidas:
Procedimiento general de formación de monoazidas:
A una disolución del monomesilato correspondiente (1 equiv.) en EtOH se añade azida sódica (1 equiv) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 90 minutos. Transcurrido ese tiempo, se deja alcanzar la temperatura ambiente y se neutraliza con una disolución saturada de NaCl . La fase acuosa se extrae con éter etílico y los extractos orgánicos reunidos se secan sobre Na2SÜ anhidro, se filtra y se evapora el disolvente a vacío. Se purifica mediante columna cromatográfica usando como eluyentes AcOEt/Hex (1:1)
Figure imgf000026_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir del monomesilato 1 (11,61 g, 63,06 mmol) en EtOH (100 mL) y azida sódica (4,51 g, 69,36 mmol) Se obtiene la azida 3 como un líquido amarillento con rendimiento del 64% (5,26 g) .
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3, 75-3, 70 (m, 2H) 3,68-3,66 (m, 2H) , 3, 60-3, 58 (m, 2H) , 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 2,35 (s, 1H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 72, 4, 69, 9, 61, 7, 50, 7.
8-azido-3 , 6-dioxaoctanol (4)
Figure imgf000026_0002
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir del monomesilato 2 (11,50 g, 50,38 mmol) en EtOH (100 mL) y azida sódica (3,28 g, 50,38 mmol) Se obtiene la azida 4 como un líquido amarillento con rendimiento del 66% (5,81 g) . LE RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3, 74-3, 70 (m, 2H) , 3,68-3,65 (m, 6H) , 3, 62-3, 60 (m, 2H) , 3,39 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,36 (s, 1H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 72, 6, 70, 6, 70, 3, 70, 0, 61, 6, 50, 6.
EMAR: calculado para C6H1 N3O3: [M+H]+ 176, 1033 encontrado 176,1035 (-1,2 ppm) .
1.3. Procedimiento de mesilación:
Procedimiento general de mesilación
A una disolución de la azida correspondiente (1 equiv. ) y NEt3 (1,2 equiv.) en THF bajo atmósfera de Argón y a 0°C se añade cloruro de metanosulfonilo (1,5 equiv.) gota a gota. Después de 5h a temperatura ambiente, se neutraliza la reacción con NH4CI, se extrae con CH2CI2 y se lava con disolución saturada de NaCl . El residuo obtenido por eliminación del disolvente de la fase orgánica se purifica por cromatografía en columna usando la mezcla AcOEt/hexano
1:1.
Metanosulfonato de 5-azido-3-oxapentilo (5)
Figure imgf000027_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de 5-azido-3-oxapentanol 3 (4,5 g, 34, 30 mmol) y NEt3 (5,73 mL, 41,16 mmol) en THF (25 mL) adicionando cloruro de metanosul fonilo (3,98 mL, 51,45 mmol) gota a gota. Se obtiene 5 como un aceite amarillento con rendimiento cuantitativo .
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 4, 35-4, 33 (m, 2H) , 3,76- 3,74 (m, 2H) , 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,03 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDCI3) : δ 70, 2, 69, 0, 50, 7, 37, 6.
EMAR: calculado para C5H12N3O4S : [M+H]+ 210, 0549 encontrado 210,0535 (-6,4 ppm) .
Metanosulfonato de 8-azido-3 , 6-dioxaoctilo (6)
Figure imgf000027_0002
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de 8-azido-3, 6-dioxaoctil-l-ol 4 (4,5 g, 25,69 mmol) y NEt3 (4,30 mL, 30,83 mmol) en THF (25 mL) adicionando cloruro de metanosulfonilo (2,98 mL, 38,54 mmol) gota a gota. Se obtiene 6 como un liquido amarillento con rendimiento cuantitativo (92%) .
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 4, 33-4, 32 (m, 2H) , 3,75-3,73 (m, 2H) , 3, 66-3, 60 (m, 6H) , 3,34 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 70, 7, 70, 6, 70, 1, 69, 3, 69,1, 50,7, 37,7.
EMAR: calculado para C7Hi6N305S : [M+H]+ 254, 0811 encontrado 254,0811 (0,1 ppm) .
Ejemplo 2. Procedimiento de obtención de compuestos de fórmula (V) mediante trans ormación en un solo paso de los dos grupo hidroxilos en buenos grupos salientes, y posterior formación de la monoazida.
2.1 Procedimiento general de mesilación de los dos grupos hidroxilos en un único paso
A una disolución del etilenglicol correspondiente (1 equiv.) y NEt3 (2.1 mol equiv.) en THF, bajo atmósfera de Argón y a 0°C se añade cloruro de metanosulfonilo gota a gota (2.1 equiv.) Después de 1 h a 0°C, la reacción se trata con solución saturada de NH4CI y se extrae con CH2CI2. Los residuos orgánicos se secan sobre Na2SÜ anhidro y se evapora a vacio.
dimetanosulfonato de 3, 6, 9-trioxaundecilo (7)
Figure imgf000028_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir del tetraetilenglicol (25,00 g, 22, 32 mL, 128,7 romo1 ) , 2,1 equiv. de NEt3 (37, 67 mL, 270, 3 mmol) y 2,1 equiv. de cloruro de mesilo (20,92 mL, 270,3 mmol) en THF (100 mL) Se obtienen 43, 00 g de 3 como un aceite amarillo con un rendimiento cuantitativo (95%)
2.2 Procedimiento general de formación de la monoazida Se preparan siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 para la formación de monoazidas a partir del monomesilato correspondiente.
Metanosulfonato de ll-azido-3, 6, 9-trioxaundecilo (8)
Nz ^-^ O OMs
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir del dimetanosulfonato de 3, 6, 9-trioxaundecilo 7 (46,12 g, 131,62 mmol) y azida de sodio (8,557 g, 131,62 mmol) en DMF (100 mL) . Se añaden lOOmL de agua a la reacción y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con solución saturada de NaCl y se evapora a vacio. El crudo de reacción se purifica mediante cromatografía en columna con una mezcla de AcOEt/Hex 1:3 rindiendo un líquido amarillento (30%) .
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 4, 39-4, 37 (m, 2H) , 3,78-3,76 (m, 2H) , 3, 68-3, 65 (m, 10H), 3,39 (t, J= 5,0 Hz, 2H) , 3,07 (s, 3H)
13C RMN (125 MHz, CDCI3) : δ 70, 9, 70, 8, 70, 7, 70, 2, 69, 4, 69, 2, 50, 9, 37, 8.
EMAR: calculado para C9H20 3O6S : [M+H]+ 298, 1081 encontrado 298,1073 (2,7 ppm)
Ejemplo 3. Procedimiento de formación de tioacetatos:
Procedimiento general de formación de tioacetatos
A una disolución del metanosulfonato del azido derivado correspondiente (1 equiv.) en DMF se añade tioacetato de potasio (1,2 equiv) poco a poco a temperatura ambiente. La reacción se deja agitar durante toda la noche, se lava con agua y se extrae tres veces con CH2CI2. Los residuos orgánicos se lavan con disolución saturada de NaHCC>3 y solución saturada de NaCl, se filtran y evaporan. El crudo de la reacción se purifica por cromatografía en columna AcOEt/hexano 1:2. Tioacetato de 5-azido-3-oxa entilo (9)
Figure imgf000030_0001
sintetiza siguiendo el procedimiento general partir de 5 (6,5 g, 31,07 mmol) en DMF (50 mL) y tioacetato de potasio (4,26 g, 37,28 mmol) . Se obtienen 4,46 g (76%) de 9 como un liquido rojo oscuro.
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3,65 (dt, J = 5,7 y 13,6 Hz, 4H) , 3,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,12 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 195, 6, 69, 9, 69, 8, 50, 8,
29, 0.
EMAR: calculado para C6H12N3O2S : [M+H]+ 190, 0656 encontrado 190,0650 (3,0 ppm) .
Tioacetato de 8-azido-3 , 6-dioxaoctilo ( 10 )
Figure imgf000030_0002
Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de 6 (5,00 g, 19, 74 mmol) en DMF (40 mL) y tioacetato de potasio (2,71 g, 23,69 mmol) Se obtienen 3,80 g (83%) de 10 como un liquido rojo oscuro.
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 3,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3, 63-3, 60 (m, 4H) , 3,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,36 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDCI3) : δ 195, 5, 70, 7, 70, 5, 70, 2,
69, 9, 50, 8, 30, 6, 29.0.
EMAR: calculado para C8Hi6N303S : [M+H]+ 234, 0912 encontrado 234,0914 (0,7 ppm) .
Ejemplo 4. Procedimiento de síntesis de cloruros de sulfinílo
Procedimiento general de síntesis de cloruros de sulfinílo
A una disolución del tioacetato correspondiente (1 equiv.) en CH2C I2 bajo atmósfera de argón y a -20°C se añade anhídrido acético (1 equiv.) y cloruro de sulfurilo (2 equiv.) La mezcla de reacción se agita durante lh a -5 °C, transcurrido ese tiempo, se evapora el disolvente y el residuo se seca a vacio. El crudo del cloruro de sulfinilo obtenido se pone bajo atmósfera de argón y se usa inmediatamente para la preparación del éster sulfinico.
Cloruro de 5-azido-3-oxapentanosulfinilo (11)
Figure imgf000031_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento habitual a partir de una disolución de tioacetato de 5-azido-3-oxapentilo 9 (1,00 g, 5,28 mmol) en CH2CI2 (5 mL) , anhídrido acético (0,5 mL, 5,28 mmol) y cloruro de sulfurilo (0,85 mL, 10,57 mmol) Se obtiene el cloruro de sulfinilo como un líquido verde oscuro (1,02 g) con un rendimiento cuantitativo.
XH RMN (300 MHz, CDCI3 ) : δ 4,00 (t, J =5,6 Hz, 2H) , 4,71-3,65 (m, 4H) , 3,38 (t, J =4,9 Hz) .
Cloruro de 8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinilo (12)
Figure imgf000031_0002
Se prepara siguiendo el procedimiento habitual a partir de una disolución de tioacetato de 8-azido-3, 6-dioxaoctilo 10 (1,50 g, 6,43 mmol) en CH2CI2 (10 mL) , anhídrido acético (0,61 mL, 6,43 mmol) y cloruro de sulfurilo (1,03 mL, 12,86 mmol ) .
Ejemplo 5. Procedimiento de síntesis diastereoselectiva de sulfinatos de DAG de configuración S en el azufre.
Procedimiento general de síntesis diastereoselectiva de sulfinatos de DAG de configuración S en el azufre.
A una disolución de 1 , 2 : 5, 6-Di-O-isopropiliden-a-D- glucofuranosa (DAG) (1 equiv.) y diisopropil etil amina (DIPEA) (3,6 equiv.) en tolueno anhidro, a -78°C y bajo atmósfera de argón, se añade el cloruro de sulfinilo correspondiente (3,5 equiv.) . Después de 2h de agitación a esta misma temperatura, se añade a la reacción HC1 1M y se extrae con CH2CI2, los extractos orgánicos se lavan sucesivamente con solución saturada de NaHCC>3 y solución saturada de NaCl y se secan sobre Na2SÜ anhidro. El disolvente se evapora a vacio y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna usando 2- propanol/hexano (1:10) como eluyente, obteniéndose el sulfinato de configuración S en el azufre como diasteroisómero mayoritario.
( S) -5-azido-3-oxapentanosulfinato de 1,2:5, 6-di-O- isopropiliden- -D- lucofuranosilo ( 13-SS)
Figure imgf000032_0001
Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de (DAG) (0,5 g, 1,92 mmol) y DI PEA (1,20 mL) y cloruro de 5-azido-3-oxapentanosulfinilo 11 (6,72 mmol) . Se obtienen así los ésteres sulfínicos con un 97% de rendimiento. El análisis del crudo de reacción en cloroformo deuterado muestra que los dos diasteroisómeros formados se encuentran en proporción 91:9. Tras purificación por cromatografía en columna se obtiene 13-SS (0,7 g, 87%) como diasteroisómero mayoritario en forma de aceite marrón.
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 5,89 (d, J =3,7 Hz, 1H) , 4,75 (d, J =2,8 Hz, 1H) , 4,62 (d, J =3,7 Hz, 1H) , 4,30-4,23 (m, 2H, H4 y H5), 4,08 (dd, J =5,9 y 6, 1 Hz, 1H) , 3,99 (dd, J =3,5 y 5,2 Hz, 1H) , 3, 90-3, 82 (m, 2H) , 3, 68-3, 60 (m, 2H) , 3, 42-3, 34 (m, 2H) , 3,15-3,10 (m, 1H) , 2, 30-2, 94 (m, 1H) , 1,50 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H)
13C RMN (125 MHz, CDCI3) : δ 112, 6, 109, 4, 105, 2, 83, 8,
80, 5, 79, 8, 72, 5, 70, 4, 67, 0, 64, 5, 58, 2, 50, 7, 26, 9, 26, 8, 26, 4, 25, 4.
EMAR: calculado para
Figure imgf000032_0002
: [M+Na]+ 444, 1417 encontrado 444,1404 (-2,8 ppm)
[ ]25D: -15,3 (c. 1,0, cloroformo) (S) -8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinato de 1 , 2 : 5, 6-Di-Q- isopropiliden- -D-glucofuranosilo ( 14-SS)
Figure imgf000033_0001
Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de (DAG) (663,37 mg, 2,55 mmol) y DIPEA (1,60 mL) y cloruro de 8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinilo 12 (8,92 mmol) Se obtienen los ésteres sulfinicos con un 78% de rendimiento. El análisis del crudo de reacción en cloroformo deuterado muestra que los dos diasteroisómeros formados se encuentran en proporción 68:32. Tras purificación por cromatografía en columna se obtiene 14-SS (578 mg, 54%) como diasteroisómero mayoritario en forma de líquido amarillo .
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 5,89 (d, J =3,7 Hz, 1H) , 4,75 (d, J =2,7 Hz, 1H) , 4,61 (d, J =3,7 Hz, 1H) , 4,30-4,24 (m, 2H, H4 y H5), 4,08 (dd, J =6,0 y 8,5 Hz, 1H) , 3,99 (dd, J =5,2 y 8,5 Hz, 1H) , 3, 90-3, 83 (m, 2H) , 3, 69-3, 63 (m, 6H) , 3,38 (t, J =5,0, 2H) , 3,14 (ddd, J =5,3, 8,1 y 13,5 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J =4,5, 5,2, y 13,5 Hz, 1H) , 1,50 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 112, 6, 109, 4, 105, 2, 83, 8,
80, 5, 79, 8, 72, 5, 71, 0, 70, 7, 70, 3, 66, 9, 64, 6, 58, 4, 50, 8, 26, 9, 26, 8, 26, 4, 25, 4.
EMAR: calculado para C18H32 3O9S : [M+H]+ 466, 1862 encontrado 466,1859 (0,6 ppm) .
[ ]25D: -36,1 (c. 1,0, cloroformo) .
Ejemplo 6. Procedimiento de síntesis diastereoselectiva de sulfinatos de DAG de configuración R en el azufre
Procedimiento general de síntesis diastereoselectiva de sulfinatos de DAG de configuración - en el azufre A una disolución ( S) -1 , 2 : 5, 6-Di-O-isopropiliden-a-D- glucofuranosa (DAG) (1 equiv.) y piridina (3,6 equiv.) en tolueno anhidro, a -78°C y bajo atmósfera de argón, se añade cloruro de sulfinilo correspondiente (3,5 equiv.) . Después de 2h de agitación a esta misma temperatura, se añade a la reacción HC1 1M y se extrae con CH2CI2, los extractos orgánicos se lavan sucesivamente con disolución saturada de NaHC03 y solución saturada de NaCl y se secan sobre Na2SC> anhidro. El disolvente se evapora a vacio obteniendo dos ésteres de sulfinato. Tras purificación por cromatografía en columna usando 2-propanol/hexano (1:10) como eluyente, se obtiene el sulfinato de configuración R en el azufre como diasteroisómero mayoritario.
(- ) -8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinato de 1 , 2 : 5, 6-Di-Q-
Figure imgf000034_0001
Se sintetiza siguiendo el procedimiento general a partir de (DAG) (663, 37 mg, 2,55 mmol) y Py (0,74 mL) y cloruro de 8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinilo 10 (8,92 mmol) Se obtienen los ésteres sulfínicos con un 78% de rendimiento. El análisis del crudo de reacción en cloroformo deuterado muestra que los dos diasteroisómeros formados se encuentran en proporción 65:35. Tras purificación por cromatografía en columna se obtiene 14 -_¾ (577,4 mg, 54%) como diasteroisómero mayoritario en forma de líquido amarillo .
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 5,90 (d, J =3,5 Hz, 1H) , 4,79 (d, J =3,6 Hz, 1H) , 4,73 (d, J =l,6 Hz, 1H) , 4,17-4,09 (m, 3H) , 4,03-3,98 (m, 1H) , 3,89-3,86 (m, 2H) , 3,71-3,61 (m, 6H) , 3,39 (t, J =5,1 Hz , 2H) , 3,20 (ddd, =5,7, 7,8 y 13,5 Hz, 1H) , 2,95 (dt, J =5,0, 13,6 Hz, 1H) , 1,50 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) , 1,33 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) . iJC RMN (125 MHz, CDC13) : δ 112, 6, 109, 6, 105, 5, 83, 9, 83, 4, 81, 0, 72, 3, 70, 9, 70, 7, 70, 3, 67, 8, 64, 2, 58, 6, 50, 9, 27, 1, 26, 9, 26, 4, 25, 5.
EMAR: calculado para C18H32 3O9S : [M+H]+ 466, 1843 encontrado 466,1859 (-3,5 ppm) .
[ ]25D: -18,0 (c. 1,0, cloroformo) .
Ejemplo 7. Procedimiento de síntesis enantioselectiva de metilsul óxidos
Procedimiento general de síntesis enantioselectiva de metil sulfóxidos.
A una disolución del sulfinato de DAG correspondiente (1 equiv.) en tolueno anhidro (10 mL) a 0°C se añade cloruro de metil magnesio en THF 1,4M (1,5 equiv.) La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 2h a esa misma temperatura. Transcurrido ese tiempo, la mezcla se neutraliza con disolución acuosa saturada de NH4CI . La fase acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SÜ y se concentran. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna con mezcla de disolventes AcOEt/MeOH, 9:1.
(S) - ( + ) -8-Azido-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido (15-
Ss)
Figure imgf000035_0001
Se obtiene siguiendo el procedimiento habitual a partir del (R) -8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinato de 1 , 2 : 5, 6-Di-O- isopropiliden- -D-glucofuranosilo 14-_¾ (400 mg, 0,95 mmol) en tolueno anhidro y con cloruro de metil magnesio (1,02 mL, 1, 42 mmol) Se obtiene el sulfóxido (15-SS) (150, 20 mg, 72%) como un líquido amarillo.
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : δ 3, 92-3, 88 (m, 2H) , 3,67- 3,63 (m, 6H) , 3,36 (t, J =5,0 Hz, 2H) , 2,99 (ddd, J = 6,1, 7,4 y 13,4 Hz, 1H) , 2,712(dt, J = 4,3 y 13,5 Hz, 1H) , 2,61 (s, 3H) . iJC RMN (125 MHz, CDC13) : δ 70, 8, 70, 6, 70, 2, 63, 8, 55, 0, 50, 8, 39, 4.
EMAR: calculado para C7Hi6N303S : [M+H]+ 222, 0911 encontrado 222,0912 (-0,6 ppm) .
[ ]25D: +61,4 (c 1,1) cloroformo.
(- ) - (-) -l-Azido-5- (metilsulfinil ) -3-oxapentano (16-i¾)
Figure imgf000036_0001
Se obtiene siguiendo el procedimiento habitual a partir del ( S) - ( 1 , 2 : 5, 6-Di-O-isopropiliden-a-D-glucofuranosil ) 5- azido-3-oxapentanosulfinato 13-SS (470 mg, 1,12 mmol) en tolueno anhidro y con cloruro de metil magnesio (1,2 mL, 1,67 mmol) Se obtiene el sulfóxido (16-i¾) (155,0 mg, 80%) como un liquido amarillo.
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3, 91-3,88 (m, 2H) , 3,66- 3,63 (m, 2H) , 3,36 (c, J =4,9 Hz, 2H) , 2,97 (ddd, J = 6,0, 7,6 y 13,5 Hz, 1H) , 2,85 (dt, J = 4,3 y 13,6 Hz, 1H) , 2,61
!s, 3H)
iJC RMN (125 MHz, CDC13) : δ 70, 2, 63, 6, 54, 7, 50, 7, 39, 3
EMAR: calculado para C5H12N3O2S : [M+H]+ 178, 0650 encontrado 178,0649 (-0,7 ppm) .
[ ]25D: -89,3 (c 1) cloroformo.
(R) - (-) -8-Azido-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido (15-
Figure imgf000036_0002
Se obtiene siguiendo el procedimiento habitual a partir del (S) -8-azido-3, 6-dioxaoctanosulfinato de 1 , 2 : 5, 6-Di-O- isopropiliden- -D-glucofuranosilo 14 -_¾ (150 mg, 0,36 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) y con cloruro de metil magnesio (0,38 mL, 0,53 mmol) . Se obtiene el sulfóxido 15 -- S (60,00 mg, 75%) como un liquido amarillo. Este producto presenta las mismas características espectroscópicas que su enantiómero 15-SS.
EMAR: calculado para C7Hi6N303S : [M+H]+ 222, 0913 encontrado 222,0912 (0,3 ppm) .
[ ]25D: -61,2 (c. 1,0, cloroformo) .
Ejemplo 8. Procedimiento de síntesis de isotiocianatos
Procedimiento general de síntesis de isotiocianatos
A una disolución del azidoalquil metil sulfóxido correspondiente (1 equiv.) en éter, se añade trifenilfosfina (1,9 equiv.) Después de 3h de calentamiento a reflujo se evapora el disolvente. A este residuo se añade disulfuro de carbono y se calienta a reflujo durante lh. Transcurrido este tiempo se evapora el disolvente a vacío. El crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna, utilizando como eluyente una mezcla de disolventes AcOEt/MeOH 10:1.
(S) - (+) -8-Isotiocianato-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido (17-Ss)
Figure imgf000037_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de una disolución de (S) -( + ) -8-Azido-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido (15-Ss) (78 mg, 0,35 mmol) en éter (4,0 mL) , trifenilfosfina (175,66 mg, 0,67 mmol) y disulfuro de carbono (0,50 mL) Se obtiene el isotiocianato (17-SS) (55 mg, 66%) como un líquido amarillo.
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3, 94-3, 92 (m, 2H) , 3,70- 3, 65 (m, 8H) , 3,02 (ddd, J = 5,8, 7,8 y 13,5 Hz, 1H) , 2,89 (dt, J = 4,3 y 13,7 Hz, 1H) , 2,64 (s, 3H) .
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 132, 7, 70, 8, 70, 7, 69, 4, 63, 8, 55, 0, 45, 4, 39, 4.
EMAR: calculado para C8Hi6N03S2 : [M+H]+ 238, 0571 encontrado 238,0572 (-0,3 ppm) . [α] ¾: +62,8 (c. 1,0, cloroformo) .
(- ) - (-) -5-Isocianato-3-oxapentanil metil sulfóxido (18-
Figure imgf000038_0001
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de una disolución de (R) - (-) -5-Azido-3-oxapentanil metil sulfóxido 16-RS (115 mg, 0,65 mmol) en éter (4,6 mL) , trifenilfosfina (325,24mg, 1,24 mmol) y disulfuro de carbono (0,93 mL) Se obtiene el isotiocianato (18-i¾) (102 mg, 82%) como un liquido amarillo.
XH RMN (500 MHz, CDC13) : δ 3, 96-3, 89 (m, 2H) , 3,70- 3,61 (m, 4H) , 3,00 (ddd, J =5,2, 8,4 y 13,5 Hz, 1H) , 2,86 (ddd, J =3,9, 4,7 y 13,5 Hz, 1H) , 2,63 (s, 3H) . Figura 2.
13C RMN (125 MHz, CDC13) : δ 133, 5, 69, 4, 63, 7, 54, 7, 45, 3, 39, 5.
EMAR: calculado para C6Hi2N02S2 : [M+H]+ 194, 0309 encontrado 194,0310 (0,3 ppm) .
[ ]25D: -98,5 (c. 1,0, cloroformo) .
(- ) - (-) -8-Isocianato-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido (17-i¾)
Figure imgf000038_0002
Se prepara siguiendo el procedimiento general a partir de una disolución de (R) -(-) -8-Azido-3, 6-dioxaoctanil metil sulfóxido 15 -_¾ (43 mg, 0,19 mmol) en éter (4,0 mL) , trifenilfosfina (96,84 mg, 0,37 mmol) y disulfuro de carbono (0,27 mL) Se obtiene el isotiocianato 11-RS (33 mg, 73%) como un liquido amarillo.
Este producto presenta las mismas características espectroscópicas que su enantiómero 17 SS . EMAR: calculado para C8Hi6N03S2 : [M+H]+ 238, 0567 encontrado 238,0572 (-1,9 ppm) .
[ ]25D: -62,5 (c. 1,0, cloroformo) .
Ejemplo 9. Estudio de la actividad biológica de los compuestos de fórmula general (I) .
La actividad biológica de los productos preparados en la etapa 6' y 6'' (6''c) se determinó mediante dos tests distintos :
1) Test de la Luciferasa (Gould S.J.; Subramani S. Anal . Biochem. 1998, 1, 5-13) . Se trata de un método recombinante que se usa para medir indirectamente la actividad transcripcional de un gen midiendo la luz emitida por luciferina en presencia del ATP. De manera que podemos relacionar directamente la luz emitida con el funcionamiento del factor de transcripción Nrf2.
Insertamos los genes que codifican para la luciferasa en células inmortales de queratinocitos humanos (células HaCaT) . Estas células transíectadas que contienen el gen de la luciferasa bajo el control de un promotor de interés emiten luz como consecuencia de la reacción de la enzima luciferasa con la luciferina, que es medida con un luminómetro, relacionando dicha emisión con la actividad antioxidante de la molécula de sulforafano y sus análogos.
En este ensayo se utilizan células HaCaT transíectadas con un plásmido ("repórter gene") que contiene un fragmento de 31 pares de bases del promotor Nqol de rata que incluye el ARE (pGL3-rNQ01 ARE) (Favreau, L. V.; Pickett, C. B. J. Biol. Chem. 1995, 270, 24468), y el promotor contracorriente SV40 del gen de la luciferasa.
Una vez añadida la mezcla de transfección a las células, pasadas 24h se incuban con medio de cultivo fresco que contiene diferentes concentraciones de sulforafano y de sus análogos (50nm, 0,5μΜ, 5μΜ, 50μΜ, 500μΜ) o DMSO como control negativo. Seguidamente la actividad de la luciferasa se determina con el luminómetro MicroLumatPlus LB96V (EG&G Berthold) expresando los resultados como la activación de X veces en comparación con las células tratadas con DMSO. Los resultados se correlacionan con la actividad del factor de transcripción Nrf2 (Figura 3) . Las concentraciones de 50 y 500 μΜ resultaron tóxicas para las células (datos no incluidos en la figura) .
2) PRC cuantitativa a tiempo real ((qRT)-PCR) : se tratan células de la linea HaCaT con los análogos del sulforafano durante 24h. Transcurrido este tiempo, las células son sometidas a un proceso de lisis que permite la extracción del ARNm. Este ARNm se transcribe en ADNc, que es usado en la PCR.
Con este método se cuantifica a nivel de ARNm la regulación de los genes endógenos diana del Nrf2. En concreto se cuantifica la expresión de los genes que codifican para GCLc, GCLm y NQOl (Figura 4) .
Ejemplo 10. Encapsulacion de los compuestos de fórmula general (I) en ciclodextrinas (CD) . Estudio de estabilidad, solubilidad en agua y biodisponibilidad.
La preparación de los complejos de inclusión se ha llevado a cabo mediante una mezcla física entre hospedador y huésped, y tanto la confirmación de la formación del complejo como su estequiometria, constante de asociación (Kas) y el grado de degradación se ha determinado mediante espectroscopia de RMN.
Una vez formado el complejo Ciclodextrina-Sulforafano (CD-SFN) , la estequiometria 1:1 del complejo de inclusión ha sido confirmada por el método de variación continua de Job (Job, P. Annali Di Chimica. 1928, 9, 113-203.), usando como hemos dicho la espectroscopia de 1H como técnica de valoración .
La medida de las constantes de asociación del complejo formado por la inclusión del compuesto 16-RS en a- ciclodextrinas (16-i¾-aCD) se ha llevado a cabo mediante experimentos de valoración por 1H RMN en D2O. Las constantes de asociación (Kas, Μ 1) a 298 K se han determinado experimentalmente midiendo los cambios en el desplazamiento químico (Δδ, ppm) de las señales de 1H RMN empleando disoluciones fijas de los análogos frente a concentraciones crecientes de las CD. En un experimento de valoración típico, se preparó una disolución 4,16 mM del análogo en D2O, se trasvasó una alícuota de 500 \i al tubo de RMN y se registró el espectro inicial. Se preparó una disolución de la CD (26, 50 mM) que se fue añadiendo en alícuotas de 10 \i al tubo de RMN de modo que la concentración del análogo se mantuviera constante. Las cantidades añadidas de CD se fueron incrementando hasta la comple ación total del análogo de sulforafano, registrándose los espectros de 1H RMN después de cada adición. El tratamiento matemático de las curvas de las variaciones de desplazamiento químico de las señales de los protones del análogo (Δδ) frente a los valores crecientes de concentración de CD empleando un procedimiento de ajuste iterativo de mínimos cuadrados permitió determinar los valores de Kas.
Con objeto de llevar a cabo el estudio de estabilidad de los análogos acomplejados con CD se utilizó también la resonancia magnética nuclear de protón para comprobar el estado de los análogos de sulforafano en disolución acuosa con el paso del tiempo a temperatura ambiente en presencia y ausencia de ciclodextrinas .
En todos los casos se ha tomado la señal de los protones del grupo metilo unido al azufre sulfinílico como referencia para observar el proceso de degradación que sufre el producto. Se han realizado controles a tiempo cero y cuarenta días para todos los sulforafanos (Figura 6) .

Claims

RE IVI DICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I) :
Figure imgf000042_0001
Fórmula (I)
donde :
R es una cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada, insaturada o un NR^R2, donde R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada e insaturada;
X e Y son seleccionados entre un átomo de oxígeno y un par de electrones, de tal forma que si X es un átomo de oxígeno entonces Y es un par de electrones, o viceversa;
Xi es seleccionado dentro del grupo compuesto por oxígeno, azufre, NR3 y +NRR5, donde R3, R4 y R5 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H, cadena lineal, ramificada, cíclica, saturada e insaturada;
n y m son un número entero natural mayor o igual a 0;
p es un número entero natural mayor o igual a l; y
Z es azufre o selenio.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un átomo de oxígeno cuando Y es un par de electrones, de fórmula general (la) :
Figure imgf000042_0002
Fórmula (la)
donde R, Z, Xi, m, n y p se definen como en la reivindicación 1.
3 . Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un par de electrones cuando Y es un átomo de oxigeno, de fórmula general (Ib) :
Figure imgf000043_0001
Fórmula (Ib)
donde R, Z, Xi , m, n y p se definen como en la reivindicación 1. . Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Xi es oxigeno y Z es azufre.
5 . Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R es seleccionado entre una cadena alquilica saturada lineal y una cadena alquilica ramificada.
6 . Compuesto según la reivindicaciones 5, donde R es un grupo metilo.
7 . Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el valor de n es igual al valor de m.
8 . Compuesto según la reivindicación anterior, donde n y m son iguales a 1.
9 . Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, donde p está comprendido entre 1 y 3, incluidos ambos limites.
10 . Un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende las siguientes etapas: obtener un compuesto de estructura
Figure imgf000044_0001
Fórmula (V)
a partir de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000044_0002
Fórmula (II)
mediante transformación de los hidroxilos en buenos grupos salientes, Yi , donde Yi representa un átomo de halógeno o un grupo sulfonato; y reacción de sustitución nucleofilica de uno de estos grupos salientes, Yi , con azida sódica en un disolvente orgánico, consiguiéndose la incorporación en el compuesto de formula (V) de la función azida;
(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) obtenido en la etapa anterior con tioacetato de potasio, en disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (VI ) :
X
N^ A1 «^SAC
Fórmula (VI)
(3) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa
(2) con cloruro de sulfurilo y con anhídrido acético, en disolvente orgánico, a baja temperatura para dar el cloruro de sulfinilo de estructura VII:
Figure imgf000044_0003
Fórmula (VII) (4) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (3) con un alcohol secundario quiral derivado de carbohidratos R'OH, en un disolvente orgánico a baja temperatura y en presencia de una base esféricamente impedida o de una base esféricamente no impedida, para rendir un compuesto de estructura (VIII) o de estructura (Villa), respectivamente:
Figure imgf000045_0001
Fórmula VIII Fórmula Villa
(5) hacer reaccionar el compuesto (VIII) o el compuesto (Villa), obtenido en la etapa anterior (4), con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un organometálico de fórmula R6M, un Grignard R6MgX2, y un R1R2NM, donde R6 se selecciona del grupo que consiste en cadena lineal, ramificada, cíclica, heterocíclica, cíclica aromática, heterocíclica aromática, saturada e insaturada; R1 y R2 tienen el mismo significado que el definido para la fórmula general (I) ; X2 es un átomo de halógeno y M es un átomo metálico en un disolvente orgánico a baja temperatura para obtener un producto de fórmula (IX) o fórmula (IXa), respectivamente :
Figure imgf000045_0002
Fórmula (IX) Fórmula (IXa) y
(6) transformar el grupo azida del compuesto de fórmula (IX) o (IXa) de la etapa anterior en un grupo ZCN, de tal forma que: (6') en el caso donde Z es azufre en la fórmula general (I), dicha transformación comprende hacer reaccionar el compuesto IX o el compuesto IXa obtenido en la etapa (5) con una triarilfosfina en un disolvente orgánico, calentando, y en un segundo paso con disulfuro de carbono, para obtener el producto de fórmula (X) o (Xa), respectivamente:
Figure imgf000046_0001
Fórmula (X) Fórmula (Xa)
(6'') en el caso donde Z es selenio en la fórmula general I, dicha transformación comprende
(6' 'a) hacer reaccionar la azida del compuesto (IX) o (IXa) con un agente reductor, para obtener un producto de fórmula (XI) fórmula (Xla) respectivamen :
Figure imgf000046_0002
Fórmula (XI) Fórmula (Xla)
(6''b) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (6' 'a) de fórmula XI o Xla, con un agente de transferencia de grupo formilo, para dar el compuesto de fórmula XII o Xlla res ectivamente:
Figure imgf000046_0003
Fórmula (XII) Fórmula (Xlla) y (6''c) transformar la formamida obtenida en la etapa (6''b) de fórmula XII o Xlla, en un isoselenocianato de fórmula XIII o XlIIa, con tiofosgeno y selenio, en presencia de una base y en disolvente orgánico:
Figure imgf000047_0001
Fórmula (XIII) Fórmula (XlIIa) donde n, m, p, Xi y R se definen como en la reivindicación 1.
11 . Procedimiento según la reivindicación anterior, latriarilfosfina es trifenilfosfina .
12 . Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 ú 11, donde la etapa (1) se realiza de la siguiente manera:
(la) transformar uno de los hidroxilos del compuesto de fórmula (II) :
Figure imgf000047_0002
Fórmula (II)
en un buen grupo saliente, Yi , para dar un derivado monohidroxilado de estructura (III) :
Figure imgf000047_0003
Fórmula (III! (lb) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (la) con azida sódica, en un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (IV) :
N3^ Xlfd U P H
Fórmula (IV)
y
(le) transformar el segundo hidroxilo del compuesto de fórmula (II) que todavía permanece en el compuesto obtenido en la etapa (Ib) en un buen grupo saliente, Yi , para dar el compuesto de estructura (V)
Figure imgf000048_0001
Fórmula V
donde n, m, p y Xi se definen como anteriormente, e Yi un átomo de halógeno o un grupo sulfonato.
13 . Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 ú 11, donde la etapa (1) se realiza de la siguiente manera:
(l'a) transformar los dos hidroxilos del compuesto de fórmula (II) en dos buenos grupos salientes , Yi , para dar un compuesto de estructura (Illa) :
Figure imgf000048_0002
Fórmula (Illa)
donde n, m, p, Xi e Yi se definen como anteriormente; y
(l'b) sustituir uno de los grupos salientes Yi del compuesto obtenido en la etapa (l'a) por una función azida con azida sódica, con un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (V) .
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde el alcohol secundario quiral derivado de carbohidratos es derivado de glucofuranosa .
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, donde Yi es un sulfonato.
16. Procedimiento según la reivindicación anterior, donde Yi es mesilato o triflato.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, donde R' OH es diaceton-D-glucosa .
18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, donde R es metilo.
19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, donde la base estéricamente impedida es una trialquilamina, preferentemente seleccionada dentro del grupo compuesto por la trietilamina, la diisopropiletilamina (DIPEA) , la colidina y la dimetilanilina; y la base estéricamente no impedida es una amina aromática, preferentemente seleccionada dentro del grupo compuesto por la piridina, la dimetilaminopiridina (DMAP) y el imidazol.
20. Procedimiento según la reivindicación anterior, donde la base estéricamente impedida es la trietilamina, y la base estéricamente no impedida es la piridina.
21. Una composición que comprende en su formulación al menos un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
22. Composición según la reivindicación anterior, donde el compuesto está encapsulado en una ciclodextrina .
23. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, que es seleccionada entre composición alimenticia, composición homeopática, composición dietética, composición fitoterapéutica, composición farmacéutica y composición cosmética .
24. Composición según la reivindicación anterior, donde la composición farmacéutica comprende además al menos un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Composición según la reivindicación anterior, que además comprende otro principio activo.
26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de la composición descrita en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25 para uso en medicina.
27. Compuesto o composición según la reivindicación anterior, para prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones que cursen un proceso oxidativo.
28. Compuesto o composición según la reivindicación 26, para la prevención y el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la activación del factor de transcripción NRf2.
29. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para la prevención y tratamiento de cáncer, seleccionado dentro del grupo compuesto por cáncer de pecho, de piel, del tracto gastrointestinal, respiratorio, de colon, de estómago, de esófago, de pulmón, de la cavidad oral, de faringe, de endometrio y de páncreas; y preferentemente para el cáncer de páncreas, colon y/o gástrico provocado por acción de Helicobacter pylori.
30. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para la prevención y el tratamiento de enfermedades atópicas, preferentemente seleccionada dentro del grupo compuesto por rinitis atópica, con untivitis, dermatitis y asma.
31. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para su uso como antimicrobiano; preferentemente para bacterias seleccionadas dentro del grupo compuesto por bacterias gram positivas, gram negativas y levaduras.
32. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para su uso como composición farmacéutica seleccionada entre una composición diurética, laxante, antianémica, protector frente a la degeneración macular relacionada con la edad, protector frente a la inflamación respiratoria causada por el asma, protector frente a la rinitis alérgica, protector frente a enfermedad pulmonar obstructiva crónica y protector frente a la enfermedad de Parkinson y la degeneración causada por Reactive Oxygen Species.
33. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para su uso en la prevención y tratamiento de una enfermedad seleccionada dentro del grupo compuesto por enfermedad cardiovascular, diabetes, preferentemente resistente a la insulina, trombosis cerebral, obesidad, diverticulosis y cataratas.
34. Compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, para su uso en la mejora de la regeneración en pacientes con daño hepático agudo o crónico, y/o contribuir al buen funcionamiento del sistema inmune.
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