CN100395259C - 甾体类衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其盐，其中R1代表1-4个碳原子的直链或支链烷基或代表卤原子取代的直链或支链烷基；其中卤原子指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。该化合物具有治疗乳腺癌的活性。

Description

甾体类衍生物

技术领域

本发明涉及一种甾体类衍生物，所得产物可作为药物使用治疗女性乳腺癌。

背景技术

乳腺癌是世界范围内严重影响妇女健康的主要疾病之一。乳腺癌一旦形成即属全身性疾病，癌细胞自原发瘤体不断脱落，进入血液及淋巴液循环，即使在早期，体内也可能存在微小转移灶。乳腺癌患者即使在手术切除后，到5年和10年的生存率也只有64％和46％。

目前，被报道的针对乳腺癌治疗的药物主要集中在三个方面：化学治疗药物、内分泌治疗药物、机体免疫药物。其中内分泌治疗药物通过抗雌激素等作用在乳腺癌药物治疗中占重要地位，有报道可降低年死亡率25％。虽然与药物的辅助治疗减少了手术后的死亡率。但是如此高的死亡率仍表明针对乳腺癌的治疗和预防需要提高。

欧洲专利EP 0138504 A公开了一系列甾族化合物，其中化合物fulvestrant(氟维司群，7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-，17β-二醇)作为抗雌激素药物具有非常好的乳腺癌治疗效果。fulvestrant具有雌激素拮抗剂活性，对雌激素受体的亲和能力与雌二醇相似，在体外完全阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用。通过体外研究和临床使用比较发现fulvestrant的抗雌激素效能强于现有多种抗雌激素药物。与目前临床应用广泛的药物他莫昔芬相比，fulvestrant和雌激素受体的亲和能力是他莫昔芬的100倍。并且fulvestrant的副作用远远小于同类药物。它不引起其他同类抗雌激素药物类似的对子宫组织的雌激素样作用以及骨质疏松现象，该对子宫组织的雌激素作用是对于治疗中的妇女是危险的，它易引起子宫内膜癌的发生。因此具有良好疗效和较小副作用的Fulvestrant的出现意味着乳腺癌治疗有了重大的突破。经临床研究发现该药不通过血脑屏障，不会因此血管舒缩等副作用，未发现骨周转率替代标志的增加，在I、II期临床研究表明具有良好的耐受性和治疗有效率。因此fulvestrant在临床治疗中将成为治疗用药的主流。

随着fulvestrant在治疗乳腺癌方面的广泛应用，人们越来越关注对药物的改进，如何更好的提高药物的治疗效果、降低药物的副作用成为新的研究重点。深入的研究提供了多层面地应用：CN 1431905 A公开了该药物在治疗芳香化酶抑制剂等药物失败的乳腺癌患者的应用；CN 1394141 A、US 5183814 A等公开提高该药物使用效果的制剂。

但是通过临床研究发现，虽然该药物的副作用远远小于他莫昔芬、三苯氧胺、甲孕酮等一系列甾族化合物，但仍有一些不希望的临床副作用出现，如阴道出血、体味变化、梦游状态、胃肠道反应，在临床治疗过程中出现2.5％的病人因副作用而停药。US 5204337 A提供了与fulvestrant结构类似的化合物，该化合物对9位的侧链引入新的基团，在16位进行了卤素修饰，但未发现该结构的化合物的活性与fulvestrant相同而副作用明显小于fulvestrant。因此，如何在不影响治疗效果的基础上，减少fulvestrant对人体的的副作用仍是目前令人关注的问题。

本发明通过对化合物结构进行修饰、筛选，提供了具有与fulvestrant相同的治疗效果而副作用更低的全新化合物及药物。

发明内容

本发明提供了一种化合物，该化合物具有式(I)结构或其药学上可接受的盐，

其中R1为1-6个碳原子的直链或支链烷基，或被卤原子取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基；卤原子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，较好的R1为1-4个碳原子的直链或支链烷基，或被卤原子取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，R1优选乙基、丙基和氟乙基，特别优选R1为乙基。

令人惊奇地发现，在化合物(7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-，17β-二醇的基础上，对17位的羟基进行烷基酯或卤代烷基酯的修饰后，除了修饰后的化合物的活性保持较好外，化合物的毒性较修饰前也要大大降低。通过对特定位点的修饰后而降低了原化合物的毒性的结果是本领域技术人员所没有预料到的。

通过与fulvestrant的药理试验比较可以看出，本发明所提供的化合物治疗效果与fulvestrant相同或相近，但毒副作用要小于fulvestrant。因此本发明所提供的化合物可以提供因副作用而不能使用fulvestrant进行治疗的患者重要的帮助。

由于本申请化合物与fulvestrant治疗效果相同，同样具有对雌激素受体的高亲和力，表现出纯雌激素拮抗剂活性而同样不出现雌激素样活性。因此本申请的化合物可以通过与雌激素受体的高亲和力，阻断体内雌激素——雌二醇对雌激素受体的刺激作用，用于治疗雌激素异常引起的疾病，特别是乳腺癌的治疗。通过药理实验可以看出本申请的化合物在抗乳腺癌的治疗中可完全代替fulvestrant，而可同时减小fulvestrant出现的副作用，为乳腺癌的治疗提供了一条新的途径。

因此，本发明另一方面提供了一种含有上述化合物和药学上可接受载体的药物组合物，以及所述化合物制备药物的用途，所述药物治疗雌激素异常引起的疾病，优选乳腺癌。

所属领域技术人员可以根据本领域的常识通过各种合成路线合成上述化合物。

下面的合成路线以17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇为例进行说明，本发明的化合物可通过类似方法获得：

其中：

(a)中间体(2)由化合物(II)和(III)缩合反应得到：

其中，化合物(III)指一种有机试剂，特指格氏试剂。化合物(III)中Z指离去基团，通常的离去基团指卤原子、甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯，在本发明中离去基团Z指金属卤化物，分子式是R2-M，其中M指金属离子，R2指卤原子。

M指镁、锌、铝、钛等金属，优选镁；R2指氯、溴和碘，优选溴。

这步缩合反应需用一种亚铜盐做催化剂，例如卤化亚铜、氰化亚铜，本发明优选氯化亚铜；反应所用溶剂是醚类，优选四氢呋喃；反应温度从-50-0℃，优选-40--30℃。

(b)中间体(3)由中间体(2)水解所得：

这步反应在酸性环境中进行，所用酸有盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸等无机或有机酸，优选醋酸和盐酸；反应所用溶剂有水、甲醇、乙醇等极性溶剂，优选水；另外为了增加原料的溶解性，特选择合适的溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等助溶，优选四氢呋喃；本反应的温度控制在20-80℃，优选40-50℃。

(c)中间体(4)由中间体(3)和甲烷磺酰氯缩合所得：

这步缩合反应在有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等中进行，优选二氯甲烷；反应所用碱有三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱，优选三乙胺；反应温度控制在-10-20℃，优选-10℃左右。

(d)中间体(5)的获得：

中间体(4)的芳构化反应有许多传统方法，如：Steoids(1989)71-99和Steoids(1994)621-627中报道的相关方法。在本发明中将一种铜盐如溴化铜加入到中间体(4)和一种有机溶剂如乙腈形成的溶液中来完成该反应；另外，在反应中还加入一种碱金属卤化物如溴化锂以促进溴化铜的溶解度和减少溶剂的用量；本反应温度控制在40-80℃，优选60℃左右。

(e)中间体(6)是由中间体(5)和硫醇盐经亲核取代反应得到。其中硫醇盐是由硫醇和强碱反应所得，所选用的强碱有钠、钠氢(60％-80％)、氨基钠、钾、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠等，优选钠氢(60％-80％)；反应所用的溶剂有四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，优选四氢呋喃；反应温度控制在-10-20℃，优选-5-0℃；亲核取代反应温度控制在0-50℃，优选0-20℃；反应时间控制在1-4小时，优选1.5小时。

(f)氧化反应采用的是常规将硫醚氧化成亚砜的方法：

选用的氧化剂有双氧水、过酸(如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸)、高碘酸钠等，优选双氧水、高碘酸钠；为避免氧化过量，应选用合适的氧化剂用量，优选1-2倍物质量的氧化剂；反应温度控制在0-50℃，优选20-25℃。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1

(1)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(二甲基-叔丁基硅氧基)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制备

在500毫升反应瓶中，投入镁屑(2.84克)和THF(40毫升)，搅拌下滴加溴代硅醚(41克)和THF(140毫升)的混合液，滴完后于室温反应3小时左右直至镁屑作用完全。冷却至内温-30℃，加入氯化亚铜(1克)，搅拌5分钟后，滴加中间体(II)(9.2克)和THF(50毫升)的混合液，滴完后，保温-35℃反应1小时，反应结束后向反应液中加入冰醋酸100毫升，搅拌完全后，加入乙醚(300毫升)和水(200毫升)，分层，水层用乙醚(100毫升*2)反提，合并有机层，依次用水(100毫升)、盐水(100毫升*2)洗涤，干燥，过滤浓缩干，柱层析纯化得中间体(2)：5.4克(无色油状物)(收率：32％左右)

(2)17-β-丙酰氧基-7α-[(9-羟基)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制备

将中间体(2)(25克)、冰醋酸(150毫升)、水(75毫升)和四氢呋喃(130毫升)投入到1L反应瓶中，搅拌加热至50℃反应3小时，减压浓缩至近干，向残余液中加入乙酸乙酯(500毫升)和水(200毫升)，分层，水层用乙酸乙酯(200毫升*2)反提，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(150毫升*2)、水(200毫升)和盐水(200毫升*2)洗涤，干燥，过滤浓缩干得中间体(3)：18克(浅黄色油状物)。

(3)17β-丙酰氧基-7α-[(9-甲磺酰氧)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制备

将中间体(3)(17克)和二氯甲烷(300毫升)投入到反应瓶中，冷却至-10℃，滴加三乙胺(7.8毫升)，搅拌2分钟后向反应液中滴加甲烷磺酰氯(3.2毫升)，滴完后保温反应半小时，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(500毫升)，搅拌分层，水层用二氯甲烷(200毫升*2)反提，合并有机层，依次用水(200毫升)、盐水(200毫升)洗涤，干燥，滤液浓缩干，油状物柱层析得中间体(4)：15克。(浅黄色油状物)

(4)17β-丙酰氧基-7α-[(9-甲磺酰氧)壬基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇的制备

将中间体(4)(15克)和乙腈(80毫升)投入到反应瓶中，剧烈搅拌下加入配置好的溴化铜(12.8克)、溴化锂(3.0克)和乙腈(200毫升)的混合液，滴完，将反应液加热至内温60-70℃反应半小时，反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(350毫升)和乙酸乙酯(300毫升)，搅拌分层，水层用乙酸乙酯(200毫升*4)反提，合并有机层，依次用水(100毫升)、盐水(150毫升*2)洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩干，柱层析得中间体(5)：9克(油状物)

(5)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫醇基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇的制备

氮气保护下，将钠氢(60％，2.9克0和THF(250毫升)投入到反应瓶中，冷却至0℃，滴加五氟戊硫醇(13克)和THF(250毫升)的混合液，滴完后保温反应半小时。

在另一反应瓶中，加入中间体(5)(9.0克)和THF(100毫升)，搅拌冷却至5℃左右，滴加制备好的五氟戊硫醇钠盐，滴完，于室温反应1.5小时，反应结束后，用1N盐酸调PH＝7，用乙酸乙酯(500毫升*3)提取，合并有机层，依次用水(500毫升)、盐水(600毫升*2)洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩干，柱层析得中间体(6)：8.6克(无色油状物)

(6)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇的制备

将中间体(6)(8克)和甲醇(200毫升)投入到反应瓶中，搅拌下加入高碘酸钠(3.32克)和水(90毫升)，室温搅拌18小时，反应结束，减压浓缩(外温低于50℃)，残余液加入甲苯(1000毫升)继续浓缩，然后再加入甲苯(1500毫升)将水浓缩至干，加入丙酮(1000毫升*2)洗涤，合并有机液，浓缩干，柱层析，收集合格组分，浓缩至恒重得最终产物：5.2克。

实施例2

本发明的化合物和氟维司群作了药效对比研究，通过实验，得出了如下数据和结论：

表1氟维司群和本发明实施例1的化合物对人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤的实验治疗作用

d0：分笼给药时间

dn：实际治疗疗效最佳的时间，本实验为第一次给药后28天

TV：肿瘤体积

RTV：相对肿瘤体积(V_n/V₀)

T/C：抗肿瘤活性评价指标(测试组RTV/对照组RTV)

结论：在本实验条件下，氟维司群能明显抑制雌激素依赖的人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤的生长。本发明化合物对肿瘤也有较好的抑制作用。在毒性上，本发明化合物毒性相对较小。

Claims (7)

1.一种化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)结构，

其中R₁为1-6个碳原子的直链或支链烷基，或被卤原子取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基；

所述的卤原子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R₁为1-4个碳原子的直链或支链烷基，或被卤原子取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于R₁为乙基、丙基和氟乙基。

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于R₁为乙基。

5.包含权利要求1-4任一权利要求所述化合物和药学上可接受载体的药物组合物。

6.权利要求1-4任一权利要求所述化合物在制备治疗雌激素异常引起的疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其中雌激素异常引起的疾病为乳腺癌。