CN105518016A - 治疗活性的作为1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的雌三烯噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐

Description

治疗活性的作为1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的雌三烯噻唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型雌酮C-15噻唑衍生物、其药学上可接受的盐及其在治疗中的应用。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药用组合物。
背景技术
17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)，也称作17-酮类固醇还原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依赖性醇氧化还原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和关键一步。更具体而言，17β-HSD催化17-羟基类固醇脱氢(氧化)形成相应的17-酮类固醇或催化无活性17-酮类固醇氢化(还原)形成相应的活性17-羟基类固醇。
因为雌激素和雄激素均在处于17β-羟基形式时对其受体具有最高亲和力，因而17β-HSD/KSR调节性激素的生物活性。目前，已经记载有17β-HSD的15个人类成员(1～15型)。不同种类的17β-HSD/KSR在其底物和辅因子特异性上有所区别。17KSR活性将低活性前体转化为更强力形式，同时17β-HSD活性降低雌激素和雄激素的效力，从而可以保护组织免受过度的激素作用。
各种17β-HSD均具有选择性底物亲和性和有区别的(尽管在一些情况下重叠的)组织分布。
1型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD1)在卵巢的发育卵泡的卵巢颗粒细胞和人胎盘(均为雌激素生物合成组织)中表达最丰富。另外，17β-HSD1在雌激素靶组织(包括乳房、子宫内膜和骨骼)中表达。人17β-HSD1对雌激素底物有特异性，在体内催化雌酮还原成雌二醇。
2型17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD2)在另一方面分别将雌二醇、睾酮和5a-二氢睾酮转化为其活性较低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各种雌激素和雄激素靶组织(如子宫、胎盘、肝脏和胃肠道以及尿道)中广泛且丰富的表达，已揭示2型酶保护组织免受过度的类固醇作用。
雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的约10倍且是雌三醇(E3)效力的约80倍。与某些其他雌激素相反，雌二醇对雌激素受体ERα和ERβ均结合较好，从而调节各种基因的表达。
尽管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的绝经前人类中，但在多个研究中显示在患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤中17β-HSD1与17-HSD2之比增大。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因的杂合性的丧失是与乳腺肿瘤中增加的还原性雌激素合成途径有关的可能的机理。增大的1型酶与2型酶之比产生提高的雌二醇水平，其然后通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌症，如乳腺癌和子宫内膜的癌症(即子宫内膜癌和子宫癌)。
类似地，已揭示17β-HSD2在子宫内膜异位中下调，而与正常子宫内膜相比，芳香化酶和17β-HSD1均表达或上调。这再次导致存在高浓度雌二醇(E2)，其驱动组织的增殖。类似的机理已经在子宫肌瘤(子宫囊肿)和子宫内膜增生中得到阐明。
在受影响的组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致所述组织中17β-雌二醇细胞增殖减少或削弱，于是可以用于预防和治疗恶性和良性雌二醇依赖性病症。由于所提出的17β-雌二醇在大量的恶性和良性病症中的参与，对于17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮内源性生成雌二醇，可以在预防或治疗这类病症或疾病方面具有治疗价值。
在PoirierD.(2003)CurrMedChem10:453-77和PoirierD.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents20(9):1123-1145中已经找到并评价了17β-HSD1酶的一些小分子抑制剂。而且，在WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中已经披露了17β-HSD的小分子抑制剂。
WO2004/085457披露了能够抑制17β-羟基类固醇脱氢酶的甾族化合物。WO2006/003012披露了适用于治疗可以通过抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶而影响的雌激素依赖性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。类似地，WO2006/003013提出了可用于预防和治疗受1型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制所影响的雌激素依赖性疾病的2-取代雌甾三烯酮。
WO2004/085345中提出了作为局部活性雌激素的15-取代雌二醇类似物。WO2006/027347披露了用于治疗或预防雌激素受体依赖性疾病和生理状况的具有选择性雌激素活性的15b-取代雌二醇衍生物。另外，WO2005/047303披露了能够抑制1型17β-羟基类固醇脱氢酶的13,15-取代雌酮衍生物。
国际申请WO2008/034796涉及适用于治疗和预防需要抑制17β-羟基类固醇脱氢酶(如17β-HSD1型、2型或3型酶)的类固醇激素依赖性疾病或病症的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已经公开了17β-HSD3型酶的抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供可用于治疗与增加的雌二醇水平有关和/或通过抑制17β-HSD1酶可治疗的病症和疾病的化合物。本发明的另一目的是提供对17β-HSD2酶显示很少或无抑制效果的化合物。
与已知17β-HSD1抑制剂有关的问题之一是化合物的性质，特别是代谢稳定性。因此本发明的另一目的是提供具有改善的代谢稳定性的化合物。
本发明提供式(I)的新化合物或者其药学上可接受的盐
其中，
(i)R1选自由H、NO2、OH和N(R’)2组成的组；
(ii-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；
R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、NR’2、N3和OR3’组成的组，其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
其中，
R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；
R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代有乙酰氧基的苯基；并且
n是1或2；或
(ii-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且
R4或R2分别是H和卤素；
(iii)R5和R6各自独立地选自由H、卤素、OH、C1-3-烷氧基和CHO组成的组，或R5和R6一起形成＝CH-OH；
条件是当R1、R2、R4、R5和R6是H时，R3不是OH或甲氧基。
本发明的化合物可用于治疗，特别是治疗或预防动物、特别是哺乳动物和人类的需要降低内源性雌二醇浓度或抑制17β-HSD酶的类固醇激素依赖性疾病或病症。尤其是，式(I)的化合物代表了17β-HSD1酶的抑制剂，拥有用于治疗和/或预防恶性类固醇依赖性疾病或病症(如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌和子宫内膜增生)、而且用于治疗和/或预防良性类固醇依赖性疾病或病症(如子宫内膜异位、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征或下泌尿道综合征)的药理性质。可以用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防的其他雌激素依赖性疾病包括多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。本发明的化合物通常在0.1nM～1μM的IC50范围内对17-β-HSD1酶具有抑制活性。抑制活性可以如实验例的上下文中所述进行测量。
本发明还涉及包含有效量的一种或多种式(I)的化合物的药用组合物。
另外，本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗雌二醇依赖性恶性或良性疾病和病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明的化合物含有具有限定的立体化学(雌激素的天然构型)的甾体核结构。
本发明的化合物在β构型的C15处带有甲基噻唑基侧链，其与A和/或D环的特定取代方式一起提供本发明的化合物的创新性。除了甾体核的立体化学性质以外，式(I)的化合物可以在C16处设有至少一个其他不对称碳原子。于是，本发明的化合物可以以外消旋形式或就此碳原子而言的光学活性形式存在。所有这些形式均被本发明所涵盖。
此处和下文单独或者作为其他基团的一部分使用的术语“卤素”指的是VIIa族元素，包括F、Cl、Br和I基团。
此处和下文原样使用或者作为卤烷基、全卤烷基或烷氧基的一部分使用的术语“烷基”是具有所述数量的碳原子的脂肪族的直链、支化或环状(特别是直链或支化)的烃基，例如在烷基部分具有1～6个碳原子的C1-6-烷基，于是，例如，C1-4-烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，C1-6-烷基还包括支化和直链的戊基和己基。
此处和下文使用的术语“卤烷基”指的是其中一个或多个氢原子被卤素(具体而言，I、Br、F或Cl)替代的任何上述烷基。卤烷基的实例包括且不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。术语“全卤烷基”被理解为指的是其中所有氢原子被卤素原子替代的烷基。优选实例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。
此处和下文使用的术语“C3-6-环烷基”指的是具有3～6个碳原子的环烷基，因而包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
此处和下文使用的术语"亚烷基(alkylenyl)"是衍生自具有适宜的1～6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
此处和下文使用的术语“烯基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属双键并具有所述数量碳原子的不饱和的直链或支化烃基，例如C2-6-烯基在烯基部分具有2～6个碳原子，如乙烯基、丙烯基、丁烯基和己烯基。优选烯基的实例包括但不限于具有端双键的直链烯基，如乙烯基和烯丙基。
此处使用的术语“C2-6-炔基”是在任何两个碳原子之间具有至少一个烯属三键的不饱和的直链或支化烃基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。优选炔基的实例包括但不限于具有末端三键的直链炔基。
此处和下文使用的术语“C1-6-烷氧基”指的是–O-(C1-6-烷基)基团，其中“C1-6-烷基”具有上文定义的含义。优选烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
术语“5～6元脂肪族或芳香族杂环”指的是单环，该单环可以为脂肪族或芳香族且包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子，而其余环原子为碳原子。代表性基团包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，特别是吗啉基。
术语“不饱和5元杂环或芳香族5元杂环”指的是单环，该单环可以是芳香族或不饱和的，且包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子，而其余环原子为碳原子。该环可以可选地在任何合适的环原子处(包括N)处一次或多次(特别是一次)被甲基取代，或在任何合适的环碳原子处被氧取代。优选基团包括但不限于噁唑酮和/或1,3-噁唑(可选地取代有甲基)。
此处和下文在苯基的上下文中使用的术语“可选地取代”指的是未取代或独立地取代有一个或多个(特别是1、2或3个)在任何可用的原子处连接的取代基以生成稳定化合物的苯基，例如苯基可以一次取代有连接到苯环的邻、对和间位的所述取代基。通常“取代的”指的是如本文所定义的取代基，除非另有说明，所述取代基中所含有的与氢原子键合的一个或多个键被与非氢原子键合的键所替代。取代基各自独立地选自由卤素、C1-4-烷基(特别是甲基)、OH、C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)、CN、NO2和乙酰氧基组成的组。优选的是，所述苯基可选地取代有乙酰氧基。
“可选的"或"可选地"指的是后述事件或情况可能不一定发生，并且描述包括所述事件或情况发生的情形，以及不发生的情形。“包含”或“包括”指的是后述集合可能但并非必须包括其他元素。
表述"药学上可接受的"表示可用于制备通常安全、无毒性并且不是生物或其他方面不希望的药用组合物，包括用于兽医用途以及人类药学用途。
表述“酸加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性有机酸和无机酸加成盐。形成适当的盐的示例性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。形成适当的盐的示例性有机酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水杨酸等。此处使用的术语“酸加成盐”还包括化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如，水合物和醇合物等。这些盐还包括可用于手性拆分外消旋体的盐。
术语“碱加成盐”包括式(I)的化合物可以形成的任何无毒性碱加成盐。适合的碱盐包括但不限于源自无机碱的那些，如铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠和锌盐，特别是钠和铵盐。有机碱加成盐的其他实例包括三烷基胺(如三乙基胺和三甲基胺)的盐和胆碱盐。
本发明涉及具有式(I)的雌酮C-15噻唑化合物或者其药学上可接受的盐
其中，
(i)R1选自由H、NO2、OH和N(R’)2组成的组；
(ii-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；
R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、NR’2、N3和OR3’组成的组,其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；
其中，
R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；
R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基；并且
n是1或2；或者
(ii-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，所述不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且
R4或R2分别是H和卤素；
(iii)R5和R6各自独立地选自由H、卤素、OH、C1-3-烷氧基和CHO组成的组，或R5和R6一起形成＝CH-OH；
条件是当R1、R2、R4、R5和R6是H时，R3不是OH或甲氧基。
在本发明的一个实施方式中，本发明涉及此处定义的式(I)的化合物，条件是当R3是OH或甲氧基并且R2是C1-6-烷基时，R1和R4之一不是H。在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及此处定义的式(I)的化合物，条件是当R3是OH、C1-6-烷氧基或苄氧基并且R2是C1-6-烷基或C1-6-烷氧基时，R1和R4之一不是H。
在本发明的一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R1是H或NO2，特别是H。在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R5和R6各自独立地选自H和卤素，特别是两个都为H。
在本发明的一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R2选自由H、卤素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)N(R’)2、COR”和OH组成的组，其中，R’是甲基或者两个R与它们连接的氮一起形成包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，如吡啶基。
在本发明的另一个实施方式中，R3选自由H、OR3’组成的组，其中，R3’如上所定义，优选的是R3’选自由R’和C(O)R”’组成的组。
在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R4选自由H、卤素、NO2、NH2、CN和NHCOCF3组成的组。
在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R1、R5和R6各自为H，该化合物具有式(Ia)
其中，R2、R3和R4定义如上。
在本发明的一个方面中，(ii-a)R2和R4独立地选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基(尤其是C1-卤烷基、C1-3-全卤烷基、尤其是C1-全卤烷基)、卤素、CN、NO2、NR’2、CH2N(R’)2、OH、(CH2)nOH、COR”和C(＝N-OH)R”组成的组，其中，R’特别是H或C1-4-烷基。在该实施方式的另一方面中，R2和R4选自由H、支化C3-6-烷基、卤素、CN、NO2、NH2、CH2N(R’)2和OH组成的组，并且
R3特别是H或OR3’，其中，R3’选自由H、C1-4-烷基、苄基、酰基(Ac)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、甘氨酰基、PO(OR’)2、COOR”’和CONR’2组成的组。在此实施方式的另一方面中，R3选自由H、OH、甲氧基、OAc、OMs和OTf组成的组；或者
(ii-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成可选地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑环，并且
R4或R2分别选自由H、F、Cl、Br和I组成的组。
在本发明的一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R5和R6各自为H，R3为OR3’，该化合物具有式(Ib)
其中，R2、R3’和R4定义如上。
在该实施方式的一个方面中，R3’选自由H、C1-4-烷基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基组成的组，特别是选自H、甲基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。在此实施方式的另一子集中，本发明涉及式(Ib)的化合物，其中，R3’是H。
在此实施方式的另一方面中，R2和R4中的一个独立地选自由F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、NO2、NH2和CN组成的组，另一个选自由H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2和CN组成的组。在此实施方式的另一方面中，R2和R4均独立地选自由F、Cl、Br、I、NO2和NH2组成的组。
在本发明的一个另选实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中，R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环；该化合物特别是具有式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)。
其中，R2和R4选自由H、F、Cl、Br和I组成的组，R是H或甲基。
在本发明的另一备选实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R1、R2和R4是H，R3是OR3’，该化合物具有式(Ig)
其中，R3’定义如上。
在此实施方式的一个方面中，R3’选自由苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组，
其中，
R’是H或C1-6-烷基(尤其是甲基或乙基)、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基、
R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基,并且
n是1或2。
在本发明的另一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中，R3、R5和R6各自为H，该化合物具有式(Ih)
其中，R1、R2和R4定义如上。
在此实施方式的一个方面中，R1、R2和R4中的一个或多个、特别是一个或两个独立地选自由F、Cl、Br、I、OH、NH2和NO2组成的组。
在本发明的一个方面中，本发明涉及选自由以下物质组成的组中的式(I)的化合物：
化合物1乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物2甲磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物32,2-二甲基丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5硫酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯三乙胺盐；
化合物6磷酸二乙基酯(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物8磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐；
化合物9琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物10琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯钠盐；
化合物11乙酰氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12戊酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物133-环戊基丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14十二烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物15叔丁氧基羰基氨基-乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17十一碳-10-烯酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物18十六烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物192-乙酰氧基苯甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物20乙基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯；
化合物21叔丁基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯；
化合物22(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基辛基碳酸酯；
化合物23二甲基氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物24吗啉-4-羧酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物25二甲基氨基甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物26二甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物27甲苯-4-磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物28(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲氧基羰基)-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯；
化合物29(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸；
化合物303-((13S,15R)-3-苄氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；；
化合物313-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物323-((13S,15R)-3-羟基-2-异丙基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物333-((13S,15R)-2-乙酰基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物343-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物353-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物363-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物373-((13S,15R)-2-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物383-((13S,15R)-4-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物39(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯；
化合物40(13S,15R)-4-氨基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯
化合物413-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物423-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物433-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物443-((13S,15R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物453-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-2-(吡咯烷-1-基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物463-((7aS,10R)-7a-甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物473-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物483-((3R,12aS)-8,12a-二甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物493-((7aS,10R)-2,7a-二甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物503-((3R,12aS)-12a-甲基-1,8-二氧-2,3,3a,3b,4,5,8,9,10b,11,12,12a-十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物513-((7aS,10R)-7a-甲基-2,8-二氧-2,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物523-((13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物533-((13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物543-((13S,15R)-3-羟基-4-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物553-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物563-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物573-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物583-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物59N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺；
化合物60N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺；
化合物613-((13S,15S)-2,16-二溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物623-((13S,15S)-16-溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物633-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物643-((13S,15R)-2-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物653-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物663-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物673-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物683-((13S,15R)-2,3-二羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物69(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物70(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物713-((13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物723-((13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物733-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物743-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物753-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物763-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物773-((3R,12aS)-6-氯-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物783-((3R,12aS)-6-氟-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物79(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物80(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物81(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物82(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物833-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物843-((13S,15R)-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物853-((13S,15R)-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物863-((13S,15R)-2-氟-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物873-((13S,15R)-2-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物883-((13S,15R)-2-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物893-((13S,15R)-4-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物903-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物913-((13S,15R)-2-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物923-((13S,15R)-4-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物933-((13S,15S)-16-羟基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物943-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-1-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物953-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物963-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物973-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物983-{(13S,15S)-2-叔丁基-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物993-{(13S,15S)-2-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1003-{(13S,15S)-4-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1013-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1023-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1033-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1043-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
或者其药学上可接受的盐。
本发明的更优选实施方式涉及选自由以下物质组成的组中的式(I)的化合物：
化合物1乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐；
化合物303-((13S,15R)-3-苄氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物473-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物553-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物563-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物573-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物583-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物663-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物673-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物69(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物70(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物833-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物863-((13S,15R)-2-氟-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物883-((13S,15R)-2-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；和
化合物903-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
或者其药学上可接受的盐。
本发明的实施例
式(I)的化合物的代表性实例示于表1。
表1
本发明的化合物还可以以其酸或碱加成盐、水合物或溶剂化物形式使用。
一般制备方法
本发明的化合物可以通过本领域已知的方法制备。
以下实例阐述式(I)的化合物的制备。
一般信息
商品级试剂和溶剂在不经进一步纯化的情况下进行使用。在Merck板、预涂铝片上进行薄层色谱(TLC)。通过以下技术完成板的可视化：1)紫外照射(254nm)，2)将板浸入茴香醛或香草醛溶液然后加热。使用所述溶剂用BrukerDPX(200MHz)谱仪测量1H-NMR谱。
合成原料和前体的制备
化合物VII可以如Messinger等，MolCellEndocrinol.2009(301)216-224所披露的进行合成。从雌酮出发的化合物VII的详细合成记载于SolvayPharmaceuticals的PCT申请WO2005/047303和WO2006/125800。
苄基-C15-C16-脱氢雌酮II按前述方法由雌酮分五步制备。在-78℃在碘化亚铜和氯化锂的存在下将化合物II用烯丙基格氏试剂处理。在室温(rt)通过硼烷四氢呋喃复合物进行硼氢化得到化合物III，然后在碱性条件下进行过氧化氢氧化，以超过90％产率生成二醇IV。在丙酮-水中进行Jones氧化得到酸V，通过使用Pd/C作为催化剂将其经氢化脱苄基得到化合物VI。最后一步为酰胺形成，得到β-噻唑VII。
在吡啶的存在下使用乙酰氯或乙酸酐将酚式VII乙酰化成化合物1。关键前体、即酚式噻唑VII的合成如下所示。
C-3甲基化
化合物IX
3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-丙酸
将化合物VI(2.0g，100mol-％)溶于丙酮(40ml)。添加碳酸钾(200mol-％)和甲基碘(500mol-％)，并在室温搅拌过夜。添加补充量的甲基碘(200mol-％)和碳酸钾(100mol-％)并回流10小时。将溶剂蒸发。将析出物溶于甲醇(50ml)，添加2MNaOH溶液，直至pH>12。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用HCl酸化。将产物用二氯甲烷(DCM)萃取(3×30ml)，用水洗涤多次，最后用盐水洗涤。产物IX的量为1.95g；产率为94％。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.45-2.48(m,19H),2.93(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.20(d,1H)。
化合物X
3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
酰胺偶联：将化合物IX(2.0g，100mol-％)溶于干燥DCM(80ml)。添加2-氨基-5-甲基噻唑(200mol-％)、N-甲基吗啉(NMM)(300mol-％)和1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT)(170mol-％)。将反应混合物搅拌5分钟，冷却至0～5℃，添加1-乙基-3-(3’二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(220mol-％)。将反应混合物在室温(rt)搅拌过夜，然后用DCM稀释，用1NHCl溶液和5％KOH溶液洗涤。最后将有机相用水和盐水洗涤。将粗产物进行色谱提纯，得到1.85的产物X；产率为73％。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.37-2.60(m,22H),2.90(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.05(s,1H),7.19(d,1H),12.11(s,1H)。
酯化
制备C-3酯的一般方法
将化合物VII(100mol-％)溶于DCM(15ml)。添加吡啶(1000mol-％)和适当选择的酰氯或酸酐(500mol-％)。将反应回流1至4小时，然后进行TLC。添加DCM，将反应混合物用水、1NHCl、水和盐水洗涤。将反应用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。将粗产物用快速色谱纯化。
化合物1
乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
将化合物VII(100mol-％)溶于DCM(15ml)。添加吡啶(1000mol-％)和乙酸酐(500mol-％)。将反应回流1～4小时，然后进行TLC。添加DCM，将反应混合物用水、1NHCl、水和盐水洗涤。将反应用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。将粗产物用快速色谱纯化。C-3乙酰化的1的产率86％。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.35-2.40(m,22H),2.86(m,2H),6.83-6.87(m,2H),7.11(s,1H),7.29(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):503(M+Na)。
化合物2
甲磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用甲磺酰氯作为试剂由化合物VII按照一般方法以65％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.36-2.40(m,22H),2.91(m,2H),6.82-6.86(m,2H),7.09(s+d,3H),7.37(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):539(M+Na),517(M+1)。
化合物3
2,2-二甲基-丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用特戊酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以67％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.28(s,9H,3×Me),1.35-2.40(m,19H),2.86(m,2H),6.79-6.83(m,2H),7.11(s,1H),7.28(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):545(M+Na)。
化合物4
氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用氨基磺酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.30-2.40(m,19H),2.86(m,2H),7.00-7.37(m,4H),7.92(s,2H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):540(M+Na)。
化合物5
硫酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯三乙胺盐
将化合物VII(1.5g，100mol-％)溶于干燥DMF(15ml)。添加三氧化硫-三乙胺复合物(240mol-％)。4小时后添加补充量的三氧化硫-三乙胺复合物(240mol-％)。继续在室温搅拌两天。添加硅胶(15g)，缓慢蒸发掉溶剂(约35℃浴)。将析出物用色谱纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.16(t,9H),1.30-2.40(m,19H),2.83(m,2H),3.09(q,6H),6.88-6.90(m,2H),7.11-7.17(m,2H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):721(M+NEt3)；MSm/z(TOFES-):517(M-NEt3)。
化合物6～8
化合物6
磷酸二乙基酯(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
将化合物VII(500mg，100mol％)、二乙基氯磷酸酯(200mol-％)和干燥三乙胺(TEA)(200mol-％)溶于干燥DCM(10ml)，回流15小时。将反应混合物用DCM(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂，将产物用色谱纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(t,3H),1.27(2×t,6H),1.30-2.40(m,19H),2.86(m,2H),4.07-4.22(m,4H),6.91(s,1H),6.95(s,1H),7.10(s,1H),7.28(d,1H)。MSm/z(TOFES+):575(M+1)。
化合物7
磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯
将化合物VII(2.0g)和吡啶(200mol-％)溶于THF(20ml)，在氮气气氛下向反应混合物中用10分钟滴加三氯氧磷(200mol-％)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时。在用冰浴冷却的同时滴加水(80ml)，搅拌1小时。将产物过滤，用水仔细洗涤。以定量产率分离出产物7。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.35-2.40(m,19H),2.85(m,2H),6.89(s,1H),6.92(s,1H),7.12(s,1H),7.24(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):541(M+Na),519(M+1)。
化合物8
磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐
向化合物7(2.0g，100mol-％)在乙醇(10ml)中的反应混合物中添加NaOH(240mol-％)的乙醇(10ml)溶液，并在室温搅拌60分钟。添加乙醚(40ml)，将析出的产物滤出，用乙醚-乙醇(v/v1:1)仔细洗涤。产物8的产率为1.99g。
1H-NMR(D2O):0.94(s,3H),1.35-2.40(m,19H),2.78(m,2H),6.89(s,1H),6.92(s,1H),7.14-7.18(m,2H)。MSm/z(TOFES+):585(M+Na),563(M+1)。
化合物9
琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯
使用琥珀酸酐作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以30％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.36-1.45(m,3H),1.72(m,4H),1.89-2.4(m,12H),2.54-2.61(m,2H),2.76-2.90(m,4H),6.81(s,1H),6.83(d,1H),7.12(s,1H),7.30(d,1H),11.96(s,1H)。
化合物10
琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯钠盐
通过将化合物9溶于乙醇并添加40％NaOH水溶液直至pH为碱性而制得。将析出的晶体滤出。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.31-1.38,(m,3H),1.61-1.79(m),1.99-2.23(m),2.33(s,3H),2.76-2.79(m,2H),2.89(s,4H),6.47(s,1H),6.51(d,1H),7.04(d,1H),7.11(s,1H),11.93(s,1H)。
化合物11
乙酰氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用对于化合物X所述的酰胺偶联条件由化合物VII(1.0g，100mol-％)和N-乙酰基甘氨酸(200mol-％)制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.37-1.73(m,6H),1.90(s,3H),2.27-2.89(m,9H),3.98-4.07(m,2H),6.83-6.87(m,2H),7.11(s,1H),7.31(d,1H),8.46(m,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):560(M+Na)。
化合物12
戊酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用戊酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以60％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(t,3H),0.99(s,3H),1.24-2.59(m,25H),2.87(m,2H),6.82-6.86(m,2H),7.11(s,1H),7.30(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):545(M+Na)。
化合物13
3-环戊基丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用环戊烷丙酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以78％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.11(m,2H),1.35-1.76(m),2.32(s,3H),2.86(m,2H),6.83(m,2H),7.11(s,1H),7.29(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):585(M+Na),563(M+1)。
化合物14
十二烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用月桂酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以60％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.85(t,3H),0.98(s,3H),1.25-2.50(m,39H),2.87(m,2H),6.81-6.86(m,2H),7.11(s,1H),7.29(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):643(M+Na)。
化合物15和16
化合物15
叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
甘氨酸的Boc保护：将甘氨酸(1.5g，100mol-％)溶于1,4-二氧六环(16ml)和水(8ml)的混合物。将混合物冷却，添加1MNaOH(42ml)和二叔丁基焦碳酸酯(4.8g)。在0℃搅拌60分钟，然后在室温过夜，将反应混合物用浓柠檬酸酸化。将产物用EtOAc萃取(3×50ml)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。
1H-NMR(CDCl3):1.46(s,9H),3.96(m,2H),5.09(brs,1H),9.69(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):198(M+Na)。
将化合物VII(500mg，100mol-％)和Boc保护的甘氨酸(200mol-％)溶于干燥DCM(20ml)。向反应混合物添加NMM(300mol-％)和HOBT(170mol-％)。在搅拌5分钟后，将反应混合物用冰浴冷却。添加EDCI(220mol-％)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在用DCM稀释后，将反应混合物用1HHCl溶液洗涤多次。将有机相用水和盐水洗涤。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.40(s,9H),1.7-2.5(m),2.32(s,3H),2.87(m,2H),3.93(d,2H,-CH2),6.84(m,2H),7.11(s,1H),7.15-7.42(m,3H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):596(M+1)。
化合物16
氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
将化合物15(400mg，100mol-％)溶于干燥DCM(1ml)。向冷却的混合物添加三氟乙酸(TFA)(1.6ml)。在搅拌1小时之后，将溶剂蒸发。将析出物与乙醚一起研磨。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.41(m),1.7-2.5(m),2.33(s,3H),2.90(m,2H),4.11(brs,2H),6.93(m,2H),7.11(s,1H),7.36(2×s,2H),8.37(brs,2H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):496(M+1)。
化合物17
十一碳-10-烯酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用10-十一烯酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以80％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.29-2.56(m,35H),2.86(m,2H),4.91-5.05(m,2H),5.69-5.89(m,1H),6.81-6.85(m,2H),7.11(s,1H),7.29(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):605(M+1)。
化合物18
十六烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用棕榈酰氯作为试剂由化合物VII按照对于化合物1所述的一般方法以81％产率制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.84(t,3H),0.99(s,3H),1.22-2.46(m,47H),2.88(m,2H),6.77-6.81(m,2H),7.05(s,1H),7.25(d,1H),11.86(s,1H)。MSm/z(TOFES+):700(M+Na)。
化合物19
2-乙酰氧基苯甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
将亚硫酰氯(1000mol-％)添加到DCM(8ml)中的乙酰水杨酸(300mol-％)。添加几滴DMF。在回流45分钟后，将溶剂蒸发。在氮气气氛下将析出物溶于干燥DCM并添加到VII(200mg，100mol-％)和TEA(500mol-％)在DCM(8ml)中的混合物，在室温搅拌24小时。将反应混合物用DCM稀释，用水、1NHCl和盐水洗涤。将粗产物用乙醇洗涤。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.42(m),1.6-2.4(m),2.23(s,3H),2.32(s,3H),2.90(m,2H),6.95(m,2H),7.10(s,1H),7.33(dd,2H),7.48(dd,1H),7.77(dd,1H),8.13(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):601(M+1)。
碳酸酯
化合物20
乙基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯
使用氯甲酸乙酯代替氯甲酸辛酯，通过与化合物22相同的方法进行合成；色谱后产率40mg(78％，纯度99.3％，275nm)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.28(t,3H),1.35-2.40(m,19H),1.48(s,9H)2.88(m,2H),4.22(q,2H),6.93(s,1H),6.95(d,1H)7.11(s,1H),7.31(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):511(M+1),533(M+Na)。
化合物21
叔丁基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯
在0℃将二叔丁基焦碳酸酯(44mg，0.2mmol)添加到化合物VII(44mg，0.1mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)在DCM(1ml)中的反应混合物。在0℃继续搅拌10分钟，然后使反应混合物升温至室温。添加焦碳酸酯(50μl)，继续在室温搅拌。添加补充量的焦碳酸酯(50μl)，将反应搅拌过夜。添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(2mg)，1.5小时后完成反应。将反应混合物倒入冰水，用DCM萃取，用水洗涤，干燥，蒸发。最后将产物用快速色谱纯化，得到定量产率的化合物21。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.25-2.40(m,19H),1.48(s,9H)2.87(m,2H),6.89(s,1H),6.91(d,1H)7.11(s,1H),7.29(d1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):539(M+1),561(M+Na)。
化合物22
(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基辛基碳酸酯
在0℃将氯甲酸辛酯(39mg)添加到化合物VII(44mg，0.1mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)在DCM(1ml)中的反应混合物。在0℃继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水，用DCM萃取，用水洗涤，干燥，蒸发。最后将产物用快速色谱纯化，得到43mg的化合物22；72％产率。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):0.86(t,3H),0.98(t,3H),1.20-2.40(m,31H),2.87(m,2H),4.17(t,2H),6.93(s,1H),6,95(d,1H),7.11(s,1H),7.30(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):595(M+1)。
化合物23
二甲基氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
于0℃将N,N-二甲基氨基磺酰氯(300mol-％)添加到化合物VII(100mg，100mol-％)和TEA(300mol-％)在干燥DCM中的混合物。在室温搅拌两天，浓缩，使用DMC:EtOAc作为洗脱剂(梯度从100:0到75:25)通过色谱进行纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.41(m),1.6-2.4(m),2.33(s,3H),2.91(s,6H),7.04(s,1H),7.11(m,2H),7.36(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):546(M+1)。
氨基甲酸酯
化合物24
吗啉-4-羧酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
在0℃在氮气气氛下将吗啉碳酰氯(30mg)添加到化合物VII(44mg，0.1mmol)和TEA(70μl,0.5mmol)在inDCM(1ml)中的混合物。将反应升温，在室温继续搅拌1h。添加催化量的DMAP(2mg)，在室温继续搅拌2小时.将反应混合物倒入冰水，用DCM萃取，用水洗涤，干燥，蒸发。将产物用快速色谱纯化，得到42mg的产物24。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(t,3H),1.20-2.40(m,16H),2.86(m,2H),2.90(s,3H),3.02(s,3H),6.82(s,1H),6.84(d,1H),7.12(s,1H),7.26(dd,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):574(M+Na)。
化合物25
二甲基氨基甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用N,N-二甲基氨基甲酰氯作为试剂按照对于24使用的方法合成化合物25。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(t,3H),1.20-2.40(m,19H),2.75(m,2H),4.62(s,1H),6.46(s,1H),6.50(d,1H),7.03(d,1H),7.11(s,1H).11.91(brs,1H),12.21(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):532(M+Na)。
化合物26
二甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用N,N-二甲基甘氨酸作为试剂按照对于化合物15使用的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.40(m),1.6-2.4(m),2.31(s,3H),2.39(s,6H),2.87(s,2H),6.86(s,2H),7.11(m,1H),7.30(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):524(M+1)。
化合物27
甲苯-4-磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯
使用对甲苯磺酰氯作为试剂按照对于化合物23使用的方法由化合物VII制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H),1.36(m),1.6-2.4(m),2.32(s,3H),2.42(s,3H),2.81(s,2H),6.72(m,2H),7.10(m,1H),7.25(d,1H),7.48(d,2H),7.75(d,2H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):593(M+1)。
C-3葡糖醛酸化
化合物28
(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲氧基羰基)-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯
葡糖醛酸的活化：四乙酰化甲基葡糖苷酸溶于干燥THF(干燥条件，N2氛围)。添加吗啉(150mol-％)。在搅拌过夜后，几乎所有原料反应。添加补充量的吗啉。以74％产率获得产物，用于制备活化糖苷。将1-O-脱乙酰中间体溶于DCM。添加三氯乙腈(800μl)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯烃(DBU)(120mol-％)。在室温搅拌2小时得到粗产物，将其用色谱纯化。活化葡糖醛酸的产率为98％。
将化合物VII(100mol-％)和经保护的活化葡糖醛酸(300mg，150mol-％)在干燥DCM中与分子筛一起搅拌30分钟。将三氟化硼乙醚合物(400mol-％)添加到冷却的混合物，在室温搅拌2.5小时。添加几滴TEA，将分子筛滤出。将反应混合物用DCM稀释，将其用水和盐水洗涤多次。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.25-2.4(m),2.05(s,6H),2.07(s,3H),2.42(s,3H),2.91(m,2H),3.75(s,3H),4.20(d,1H),5.2-5.34(m,4H),6.76(m,2H),7.05(s,1H),7.19(d,1H)。
化合物29
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
将乙酰化化合物28HM-5411BI(400mg)与NaOH(400mol-％)的甲醇(1ml)溶液一起在室温搅拌2小时。添加水，用EtOAc萃取。将水相用稀HCl溶液中和。将产物用EtOAc萃取。蒸发有机相。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6):1.05(s,3H),1.25-2.4(m),2.38(s,3H),2.90(m,2H),3.51-3.92(m,4H),4.89(d,1H),6.84(m,2H),7.04(s,1H),7.17(d,1H)。MSm/z(TOFES+):615(M+1)。
化合物30
3-((13S,15R)-3-苄氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物V(2.0g，100mol-％)溶于DCM(80ml)。向反应混合物添加2-氨基-5-甲基噻唑(200mol-％)、NMM(300mol-％)和HOBT(170mol-％)，搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0～5℃。添加EDCl(220mol-％)，并在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用1NHCl溶液和盐水洗涤多次，最后用5％KOH溶液洗涤。将有机相用水和盐水洗涤。将产物30与乙醇-水(8:2)一起研磨。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.37-2.50(m,19H),2.85(m,2H),5.06(s,2H),6.74(m,2H),7.11(d,1H),7.16(d,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):551(M+Na)。
C-2和C-4修饰
化合物31
3-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在室温用注射器向搅拌中的化合物VII(2.0g，100mol-％)在干燥二氯甲烷中的悬浮液添加叔丁醇(1.5ml)和三氟化硼乙醚合物(3.2ml)，然后对反应进行TLC。将混合物在室温搅拌过夜，添加补充量的三氟化硼乙醚合物(1ml)和叔丁醇(500μl)。将所得橙色溶液搅拌3小时，然后小心添加水(40ml)和DCM(40ml)。分离层，将水层用DCM(3×30ml)洗涤。将合并的有机层用水(3×30ml)、饱和NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(3×30ml)洗涤。蒸发掉溶剂，将析出物用庚烷洗涤，得到1.8g的产物31(产率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.2-1.45(m,12H),1.5-2.4(m,16H),2.6-2.95(m,2H),6.47(s,1H),7.01(s,1H),7.11(s,1H),8.97(s,1H),11.92(s,1H,-NH)；MSm/z(TOFES+):517(M+Na)
化合物32
3-((13S,15R)-3-羟基-2-异丙基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用异丙醇作为试剂按照对于化合物31使用的方法由化合物VII制得。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.31(s,3H),1.34(s,3H),1.4-2.6(m,16H),4.5(m,1H),6.67(m,2H),7.04(s,1H),7.17(d,1H),11.92(s,1H)；MSm/z(TOFES+):481(M+1)
化合物33
3-((13S,15R)-2-乙酰基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将乙酰氯(34mg，195mol-％)滴加到冷却(0℃)的AlCl3(59mg，200mol-％)在DCM(1ml)中的悬浮液。向此滴加化合物X(100mg，100mol-％)在DCM(1ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，并在室温搅拌过夜。添加补充的AlCl3(63mg，210mol-％)和乙酰氯(32mg，190mol-％)在DCM(1ml)中的悬浮液。向反应混合物添加冰冷水(5ml)和DCM(10ml)，将其搅拌10分钟。分离层，将水层用DCM(2×10ml)萃取。将合并的有机层用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发掉溶剂。将粗产物用柱色谱纯化。产率:75mg(69％)。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.36-2.68(m,22H),2.90-3.03(m,2H),3.89(s,3H),6.69(s,1H),7.05(s,1H),7.69(s,1H),11.76(br,1H)；MSm/z(TOFES+):495(M+1)。
VII的硝化和进一步修饰
在氮气气氛下向反应容器装入化合物VII(1.32g，3mmol)和乙醇(45ml)。添加THF(30ml)和硝酸铁(600mg，1.5mmol)。在60℃搅拌反应混合物4h之后，蒸发掉溶剂。粗反应混合物的HPLC显示45％的2-硝基异构体34和35％的4-硝基异构体35。通过快速色谱纯化得到358mg的纯34和284mg的纯35。另外，产物混合物含有约5％的2,4-二硝基衍生物36。
化合物34
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,19H),2.9-3.05(m,2H),6.89(s,1H),7.05(s,1H),7.98(s,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)
化合物35
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.3-3.4(m,21H),6.96(d,1H),7.05(s,1H),7.45(d,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)
化合物36
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-3.10(m,21H),7.03(s,1H),8.14(s,1H)。MSm/z(TOFES+):529(M+H)
氨基衍生物
化合物37
3-((13S,15R)-2-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
化合物34的氢化在大气压力下在室温在乙醇/THF1:1中使用10％Pd/C作为催化剂进行。滤出催化剂，蒸发掉溶剂，必要时将产物用快速色谱纯化。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.30-2.65(m,19H),2.80-2.95(m,2H),6.50(s,1H),6.69(s,1H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):454(M+H)
化合物38
3-((13S,15R)-4-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物35作为原料按照对于化合物37所用的方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.35-2.65(m,19H),2.75-3.00(m,2H),6.63(s,2H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):476(M+Na)。
化合物39
(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯
在室温使用TEA作为碱由化合物35与甲磺酸酐在DCM中制得。
1H-NMR(CDCl3):1.03(s,3H),1.35-3.00(m,21H),3.17(s,3H),7.00(s,1H),7.40(AB,2H),11.25(brs)。MSm/z(TOFES+):584(M+Na)。
化合物40
(13S,15R)-4-氨基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯
由化合物39(1mmol)通过与10％过量的Zn和氯化铵(300mol-％)在50ml的甲醇和15ml的THF中的反应制得。将反应混合物回流2.5小时，经硅藻土过滤，用甲醇仔细洗涤。使用3％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂将产物用色谱纯化。
1H-NMR(CDCl3):1.01(s,3H),1.35-2.90(m,19H),3.18(s,3H),6.72(d,1H),7.05(d,1H),7.06(s,1H),12.37(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):554(M+Na)。
化合物41
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在室温使用TEA作为碱由化合物38与三氟乙酸酐在DCM中制得。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.35-2.85(m,21H),6.88(d,1H),7.10(s,1H),7.23(d,1H),7.85(s,2H)。MSm/z(TOFES+):550(M+H)。
苯酚的曼尼希反应(氨甲基化)的一般方法
将乙醇-THF(v/v3:2)中的苯酚(0.1mmol至0.2mmol规模)与过量的胺和福尔马林一起加热，直至TLC显示新反应产物的形成。将新化合物通过制备性TLC纯化。
化合物42
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用吗啉作为胺通过上述氨基甲基化方法由化合物VII制得。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.60-3.85(m,6H),6.59(s,1H),6.88(s,1H),7.04(s,1H),11.87(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):538(M+H)。
化合物43
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用吗啉作为胺通过上述氨基甲基化方法由化合物35制得。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.65-3.85(m,6H),7.02(s,1H),7.04(s,1H),11.58(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):583(M+H)。
化合物44
3-((13S,15R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用二甲基胺盐酸盐作为胺通过上述氨甲基化方法由化合物VII制得。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.59(AB,2H),6.58(s,1H),6.85(s,1H),7.05(s,1H),11.50(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):496(M+H)。
化合物45
3-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-2-(吡咯烷-1-基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用吡咯烷作为胺通过上述氨甲基化方法由化合物VII制得。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.78(AB,2H),6.57(s,1H),6.88(s,1H),7.05(s,1H),12.00(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):522(M+H)。
杂环2,3-和3,4-修饰
化合物46
3-((7aS,10R)-7a-甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在氮气气氛下将110mg的化合物38添加到1.5ml三甲基原甲酸酯和1.5ml的THF的混合物中。添加催化量的对甲苯磺酸，在室温搅拌混合物，直至TLC显示原料消失。蒸发混合物，用快速色谱纯化，得到76mg(68％)的苯并噁唑46。
1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.40-2.80(m,19H),3.05-3.50(m,2H),7.06(s,1H),7.37(s,2H),8.06(s,1H),12.43(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)
化合物47
3-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物37作为原料通过与化合物46相同的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,18H),2,95-3.15(m,3H),7.05(s,1H),7.32(s,1H),7.70(s,1H),8.01(s,1H),12.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)
化合物48
3-((3R,12aS)-8,12a-二甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物37作为原料并使用三甲基原乙酸酯代替三甲基原甲酸酯作为试剂通过与化合物46相同的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-2.75(m,22H),2,90-3.10(m,2H),7.05(s,1H),7.19(s,1H),7.55(s,1H),12.22(s,1H)。MSm/z(TOFES+):478(M+H)
化合物49
3-((7aS,10R)-2,7a-二甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物38(100mg)溶于干燥乙腈。添加三氟化硼乙醚合物(150mol-％)，使反应开始回流。向THF溶液缓慢滴加叔丁基腈(240mol-％)。反应在2小时内完成。向反应混合物添加水，然后蒸发掉溶剂。将粗产物用色谱纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.99(s,3H),1.23-3.16(m,24H),7.12-7.41(m,2H),11.93(s,1H)。MSm/z(TOFES+):500(M+Na)。
化合物50
3-((3R,12aS)-12a-甲基-1,8-二氧-2,3,3a,3b,4,5,8,9,10b,11,12,12a--十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
向0.3ml的THF中的23mg(0.05mmol)的化合物37中添加10mg的羰基二咪唑，将混合物在氮气下在60℃搅拌7h。然后添加稀HCl，将产物用EtOAc萃取，用快速色谱纯化，得到12mg的产物50。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.35-2.75(m,19H),2.80-3.00(m,2H),6.91(s1H),6.98(s,1H),7.10(s,1H),10.67(brs,1H),11.93(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):502(M+Na)。
化合物51
3-((7aS,10R)-7a-甲基-2,8-二氧-2,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
化合物51使用化合物38作为原料通过与化合物50相同的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.25-2.95(m,21H),7.00-7.20(m,3H),11.68(brs,1H),11.93(s,1H)。MSm/z(TOFES+):502(M+Na)。
芳香环的卤化
化合物52
3-((13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物X(100mg，100mo-％)溶于干燥DCM(4ml)。添加碘、CF3COOAg(73mg，150mol-％)和NaHCO3(124mg，670mol-％)，将反应混合物在-30℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，将固体物用DCM洗涤。蒸发滤液，然后与甲苯和庚烷一起共蒸发。将固体产物用庚烷洗涤。产物52的产率为100mg(78％)。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H,-Me),1.20-3.00(m,21H),3.85(s,3H),6.56(s,1H),7.11(s,1H),7.64(s,1H)。MSm/z(TOFES+):579(M+1)。
化合物53
3-((13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物VII(44mg，0.1mmol)溶于DCM，将混合物在冰浴中搅拌。添加45mg(0.2mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后将反应升温至室温。在20分钟后，添加水，滤出析出物，用水洗涤，最后用庚烷洗涤。与DCM一起研磨，得到40％的纯二碘衍生物53。
MSm/z(TOFES+):691(M+1),713(M+Na)。
化合物54
3-((13S,15R)-3-羟基-4-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物38(23mg，0.05mmol)溶于0.5ml的THF和0.5ml的2NHCl的混合物，将溶液急冷至0℃。添加冰冷的NaNO2(5mg)的溶液，继续搅拌15分钟。然后添加30mg的KI在50μl水中的溶液，将反应混合物在80℃搅拌1h。将水添加到冷却的反应混合物，用乙酸乙酯萃取产物，将有机相用水洗涤并干燥。在蒸发后，将产物通过制备性TLC纯化，得到7mg的纯54。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-2.95(m,21H),6.84(d,1H),7.06(s,1H),7.19(d,1H)。MSm/z(TOFES+):565(M+H)
化合物55
3-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物37作为原料使用与化合物54相同的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.28-2.75(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.74(s,1H),7.05(s,1H),7.51(s,1H)。MSm/z(TOFES+):587(M+Na)
化合物56和57
向反应容器装入VII(2.97g)在DCM(140ml)和甲醇(20ml)中的溶液。通过在0℃至5℃搅拌用30分钟将此溶液滴加到在DCM/MeOH(v/v1:1，10ml)中的三溴化四丁基铵。60分钟后，HPLC分析显示形成三种产物，并有痕量的未反应原料：41％的一溴化物56，38％的一溴化物57和16％的二溴化物58。
化合物56
3-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.75(m,2H),6.67(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)。
化合物57
3-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.83(m,2H),6.78(d,1H),7.11(m,2H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)。
化合物58
3-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将化合物VII(1.0g，2.3mmol)溶于DCM(13ml)，将混合物冷却至8℃，添加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.0g，5.6mmol)。使反应混合物升温至室温，继续搅拌2.5h。添加水，滤出析出物，得到1.2g的结晶物质。
1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H),1.22-2.32(m,19H),2.79(m,2H),7.12(s,1H),7.40(s,1H),9.55(s,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):617/619/621(M+Na)。
化合物59
N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺
在化合物58的制备中作为三溴化副产物分离。
1H-NMR(CDCl3):1.10(s,3H),1.35-3.10(m,21H),4.55(d,1H),7.15(s,1H),7.38(s,1H)。MSm/z(TOFES+):695/697/699/701(M+Na)。
化合物60、61和62
将化合物X(0.3g)溶于干燥DMSO(0.5ml)。将DCM(0.1ml)中的溴(370μl)添加到反应混合物并在室温搅拌过夜。添加水(5ml)，然后搅拌1小时。将产物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤3次，最后用盐水洗涤。使用DCM:EtOAc10:1作为洗脱剂用快速色谱纯化。分离出三种溴化物衍生物60、61、62。
化合物60
N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.14(s,3H),1.25-2.99(m,19H),3.87(s,3H),5.03(s,1H),6.64(s,1H),7.41(s,1H)。MSm/z(TOFES+):709/711/713/715(M+Na)。
化合物61
3-((13S,15S)-2,16-二溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.3-2.99(m,19H),3.87(s,3H),4.48(d,1H),5.03(s,1H),6.64(s,1H),7.20(m,1H),7.42(s,1H)。MSm/z(TOFES+):631/633/635(M+Na)。
化合物62
3-((13S,15S)-16-溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6):1.05(s,3H),1.25-2.90(m,19H),3.69(s,3H),5.03(s,1H),6.68(m,2H),7.12(s,1H),11.95(s,1H)。MSm/z(TOFES+):531/533
化合物63
3-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将在3ml2NHCl和1mlTHF中的0.5mmol的胺38在0℃急冷搅拌。滴加50mg的NaNO2在0.5ml水中的溶液，将混合物在此温度搅拌15分钟。除去冰浴，在80℃添加250mg的CuCl在5ml的2NHCl中的预热溶液，将反应混合物在此温度保持2h。在添加冷却水后，将pH调节到pH3，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。在快速色谱之后，得到85mg(36％)的4-氯化合物63。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.10(m,21H),6.86(d,1H),7.05(s,1H),7.13(d,1H)。MSm/z(TOFES+):473/475(M+H)。
化合物64
3-((13S,15R)-2-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
由化合物37以0.4mmol规模制备，以28％产率得到希望的产物。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.20-2.65(m,19H),2,75-3.05(m,2H),6.70(s,1H),7.03(s,1H),7.18(s,1H)。MSm/z(TOFES+):495/497(M+Na)。
化合物65
3-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在0℃在氩气氛围下向反应容器装入化合物VII(4g)和干燥DCM(150ml)。滴加二乙基胺(1.4ml,150mol-％)，然后是磺酰氯(1.1ml,150mol-％)。在0℃保持30分钟后，向反应混合物添加水。分离有机相，用Na2SO4干燥，将溶剂蒸发。使用DCM/丙酮98:2作为洗脱剂将残余物通过柱色谱纯化。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.35-2.40(m,21H),2.80(m,2H),7.12(s,1H),7.23(s,1H),9.75(s,1H),11.92(s,1H)。
氟化方法I
由相应的胺经由其重氮氟硼酸盐的热解以0.05mmol至0.3mmol规模制备氟化物。以化合物66作为实例：
将化合物38(91mg，0.2mmol)、乙醇(2ml)和48％四氟硼酸(0.5ml)在水中的混合物在冰浴中搅拌急冷至0℃。添加NaNO2(20mg)在0.2ml水中的溶液，在0℃继续搅拌1h。通过添加乙醚使氟硼酸盐析出，直至不再有盐从溶液中析出。倾出乙醚，将析出物用乙醚洗涤两次，在不升温的情况下在真空中干燥。将干燥的氟硼酸盐在良好的通风橱中在烧瓶中在120-130℃加热数小时。将残余物用DCM处理并过滤。蒸发掉溶剂，将产物用快速色谱纯化，得到22mg(24％)的氟化物66。
化合物66
3-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.75-6.98(m,2H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。
化合物67
3-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物66所用的方法由化合物37制得。分离出邻苯二酚68作为副产物。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-2.70(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.97(d,J＝14Hz,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。
化合物68
3-((13S,15R)-2,3-二羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.07(s,3H),1.20-2.70(m,21H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):477(M+Na)。
氟化方法II：
化合物69和70
(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯
并且
(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯
将1,2-二氯乙烷(2.5ml)中的化合物VII(100mg，100mol-％)和1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(225mg，400mol-％)在微波装置上在100℃加热1h。添加水(10ml)，将混合物用DCM(3×10ml)萃取。将合并的有机层用水(10ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，使用DCM-MeOH(10:0to9:1)作为洗脱剂将残余物通过柱色谱纯化。获得2-和4-一氟衍生物的混合物(39mg)。2-和4-一氟衍生物的混合物：1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.12-2.90(m,21H)6.59-7.14(m,3H)；MSm/z(TOFES+):457(M+1)。
将乙酸酐(2ml)和吡啶(2ml)中的2-和4-一氟化物的混合物(39mg，0.082mmol)在室温搅拌过夜。向反应混合物添加DCM(10ml)，将有机层用水(5ml)、1NHCl(3×5ml)和盐水(3×5ml)洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，使用DCM-MeOH(10:0to9:1)作为洗脱剂将残余物通过柱色谱纯化。获得两种异构体作为2-和4-一氟化合物69和70的混合物(17mg，4:1的比率)。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H)1.16-2.75(m,25H),2.76-3.0(m,2H),6.83-7.1(m,3H)；MSm/z(TOFES+):499(M+1)。
化合物71
3-((13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在0℃使用DCM中的NBS(120mol-％)将原料化合物66溴化。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.26-2.99(m,21H),7.05(s,1H),7.12(s,1H)。MSm/z(TOFES+):557/559(M+Na)。
化合物72
3-((13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在0℃使用DCM中的NBS(120mol-％)将原料化合物67溴化。
1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.36-2.97(m,21H),6.99(d,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):535/537(M+H)。
化合物73
3-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将150mg的化合物66添加到55mg的二氧化硅和55μl水在1.4mlTHF和1.4mlDCM溶液中的悬浮液中，并在室温搅拌。添加340mg的二氧化硅-硫酸(通过将8.0g的硫酸滴加到10g的硅胶而制得，并在室温搅拌30分钟)，然后添加32mg的亚硝酸钠。继续在室温搅拌，通过TLC和HPLC监控反应。在反应完成后，滤出二氧化硅，用DCM洗涤，最后用DCM-甲醇洗涤。蒸发掉溶剂，将产物用快速色谱纯化，得到40mg的化合物73。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.82(s,1H)。MSm/z(TOFES+):502(M+H)。
化合物74
3-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
通过化合物73在含有20％的THF的乙醇中在使用Pd/C的情况下在25℃至30℃的氢化而制得。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-2.50(m,21H),6.48(s,1H),6.58(s,1H)。MSm/z(TOFES+):494(M+Na)。
化合物75
3-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
如对于化合物73所述由化合物63制得。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.99(s,1H)。MSm/z(TOFES+):518/520(M+H)。
化合物76
3-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
通过化合物75在含有20％的THF的乙醇中在使用Pd/C的情况下在25℃至30℃的氢化而制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.35-3.00(m,21H),6.64(s,1H),7.04(s,1H)。MSm/z(TOFES+):510/512(M+Na)。
卤化杂环化合物
化合物77
3-((3R,12aS)-6-氯-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
如对于化合物46所述使用原甲酸三甲酯作为试剂由化合物76制备化合物77。
1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.40-3.45(m,21H),7.06(s,1H),7.66(s,1H),8.06(s,1H),11.89(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):498/500(M+H)。
化合物78
3-((3R,12aS)-6-氟-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用原甲酸三甲酯通过对于化合物46所述的方法由化合物74制备化合物78。
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.40-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.52(s,1H),8.03(s,1H),11.91(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):482(M+H)。
由三氟甲磺酸酯合成C3-脱氧衍生物
三氟甲磺酸酯
化合物79
(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯
在氮气气氛下将化合物VII(877mg，2mmol)添加到16ml的DCM。添加TEA(1.0g，1mmol)，得到澄清溶液。在0℃向此溶液添加三氟甲磺酸酐(512μl,3mmol)。然后使反应混合物升温至室温，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水。分离相，将水相用DCM萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，蒸发，在使用DCM-MeOH(85:15)作为洗脱剂进行快速色谱后得到1.00g(87％)的三氟甲磺酸酯79。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.25-2.50(m,19H),2.85-3.00(m,2H),7.11(s,1H),7.22(d+s,2H),7.46(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):593(M+Na)。
化合物80
(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯
通过对于化合物79使用的相同方法制备化合物80。将三氟甲磺酸酯80在不进行纯化的情况下直接用于还原。
化合物81
(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯
通过对于化合物79使用的相同方法制备化合物81。将三氟甲磺酸酯81在不进行纯化的情况下直接用于还原。
化合物82
(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯
通过对于化合物79使用的相同方法制备三氟甲磺酸酯72。将三氟甲磺酸酯82在不进行纯化的情况下直接用于还原。
脱氧化合物
化合物83
3-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将三氟甲磺酸酯79(257mg，0.45mmol，100mol-％)、1,1′-二[(二苯基膦)茂]二氯钯(II)(22mg，0.027mmol,6mol-％)、TEA(0.19ml,1.35mmol,300mol-％)和4ml的甲苯装入反应容器。将容器用隔膜封闭，使用真空/氮气进行冲洗，添加甲酸(33μl,0.9mmol,200mol-％)，在90℃搅拌混合物3h。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液用甲苯洗涤若干次。将合并的甲苯流分用1NHCl洗涤三次，然后用水洗涤，干燥并蒸发，得到178mg(92％)的粗产物，在快速色谱后得到133mg(70％)的纯83。
1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.25-2.45(m,19H),2.80-2.95(m,2H),7.05-7.15(m,4H),7.20-7.35(m,1H),11.93(s,1H)。MSm/z(TOFES+):445(M+Na)。
化合物84
3-((13S,15R)-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物83所述的方法由三氟甲磺酸酯80制备化合物84。
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-2.70(m,19H),2.95-3.10(m,2H),7.05(s,1H),7.25(d,1H),8.00(d,1H),8.16(s,1H),11.31(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):468(M+H)。
化合物85
3-((13S,15R)-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物83所述的方法由三氟甲磺酸酯81制备化合物85。
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-3.35(m,21H),7.05(s,1H),7.31(t,1H),7.52(d,1H),7.66(d,1H),12.20(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):468(M+H)。
化合物86
3-((13S,15R)-2-氟-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物83所述的方法由三氟甲磺酸酯82制备化合物86。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.0(m,21H),6.50-7.10(m,4H),6.94(d,J＝12Hz,1H),7.03(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):441(M+H)
化合物87
3-((13S,15R)-2-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物37所述的方法由化合物84制备化合物87。
1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-2.90(m,19H),2.70-2.90(m,2H),6.53(d,1H),6.64(s,1H),6.90(d,1H),7.04(s,1H)12.12(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):438(M+H)。
化合物88
3-((13S,15R)-2-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将乙醇(3ml)和HBF4(48％,0.5ml)中的原料87(100mg)用冰浴冷却。添加NaNO2溶液(150mol-％)，继续在冰浴中搅拌30分钟。然后添加氨基磺酸(10mg，50mol-％)，将反应混合物在40℃加热两小时。添加水和2NNaOH，将产物在DCM中萃取。使用以甲醇作为梯度的DCM将粗产物用快速色谱纯化。
1H-NMR(CDCl3):0.97(s,3H),1.30-2.85(m,21H),6.65(d,1H),6.77(s,1H),6.91(d,1H),7.05(s,1H)。MSm/z(TOFES+):439(M+H)。
化合物89
3-((13S,15R)-4-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物37所述的方法由化合物85制备化合物89。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.35-2.70(m,21H),6.60(d,1H),6.79(d,1H),7.03(t,1H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):438(M+H)。
化合物90
3-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用对于化合物88所述的方法由化合物89制备化合物90。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.67(d,1H),6.85(d,1H),7.00(t,1H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):439(M+H)。
化合物91
3-((13S,15R)-2-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
将C-2溴化物56(50mg，100mol-％)和氰化亚铜(I)(230mol-％)溶于干燥DMF(5ml)，在氮气下回流6小时。将反应混合物冷却，添加在浓HCl(500μl)中的FeCl3(5000mol-％)，在55-60℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却，用水稀释。将产物用EtOAc萃取，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，直至pH为8，最后用盐水洗涤。通过色谱进行纯化。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.40-2.65(m,19H),2.89(m,2H),6.70(s,1H),7.06(s,1H),7.36(s,1H)。
化合物92
3-((13S,15R)-4-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用C-4溴化物57作为原料按照对于化合物91所用的方法制得。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.22-2.56(m,19H),3.05(m,2H),6.76(d,1H),7.06(s,1H),7.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):464(M+1)。
化合物93
3-((13S,15S)-16-羟基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用在水(0.2ml)和DMF(2ml)中的NaOH150mol-％通过在室温搅拌40分钟由C-16溴化物62(100mg，100mol-％)制备化合物。
1H-NMR(CDCl3):0.83(s,3H),1.46-2.48(m,22H),2.95(m,2H),3.79(s,3H),6.67(m,2H),7.05(s,1H),7.20(d,1H),11.66(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):469(M+1)。
化合物94
3-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-1-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
通过使用对于化合物34所述的一般硝化方法由化合物90制得。硝化在C-1位达成。
1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.26-3.20(m,21H),6.98(d,1H),7.07(s,1H),7.93(d,1H),MSm/z(TOFES+):506(M+Na)。
C-16-羟基亚甲基衍生物的制备
使用一般方法制备C-16羟基亚甲基衍生物：在氮气气氛下将C-17酮(1mmol)溶于THF(5ml)、甲苯(20ml)和甲酸乙酯(5ml)。添加氢化钠(4mmol)，继续在室温搅拌过夜。
化合物95
3-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在氮气气氛下将化合物VII(100mol-％)溶于四氢呋喃(THF)(1ml)。将甲苯(4ml)添加到反应混合物，然后添加甲酸乙酯(6000mol-％)。添加氢化钠(50％)(450mol-％)，将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物添加补充量的甲酸乙酯(6000mol-％)和氢化钠(450mol-％)，在室温继续搅拌过夜。用0.5NHCl将pH调节到中性，蒸发掉溶剂。将水添加到残余物，用EtOAc(3×10ml)萃取。将合并的有机相用水(10ml)和盐水(3×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。以定量产率获得产物95。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.20-2.95(m,19H),6.45(s,1H),6.48(d,1H),7.02(d,1H),7.08(s,1H),7.72(s,1H),9.01(s,1H)12.43(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):489(M+Na)
化合物96
3-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物83作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.30-3.0(m,19H),7.0-7.3(m,5H)。MSm/z(TOFES+):451(M+H)。
化合物97
3-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物X作为原料通过用于制备化合物95的方法制得(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):0.97(t,3H),1.15-2.40(m,16H),2.84(m,3H),3.69(s,3H),6.64(s,1H),6,66(d,1H),7.08(s,1H),7.15(d1H),8.13(s,1H)。MSm/z(TOFES+):503(M+Na),481(M+1)。
化合物98
3-{(13S,15S)-2-叔丁基-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物31作为原料通过用于制备化合物95的方法制得(74％产率)。
1H-NMR(DMSO-d6):0.99(s,3H),1.05-3.00(m,32H),6.46(s,1H),7.00(s,1H),7.09(s,1H),7.58(s,1H),8.95(s,1H),12.01(s,1H)；MSm/z(TOFES+):523(M+1),545(M+Na)。
化合物99
3-{(13S,15S)-2-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物56作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.13(s,3H),1.40-2.9(m,19H),3.40(s,1H),6.76(d,1H)7.05(s,1H),7.32(d,1H)；MSm/z(TOFES-):543/545
化合物100
3-{(13S,15S)-4-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物57作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.12(s,3H),1.40-3.0(m,19H),3.67(s,1H),6.86(d,1H)7.06(s,1H),7.16(d,1H)；MSm/z(TOFES+):545/547
化合物101
3-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物58作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.20-3.00(m,19H),7.09(s,1H),7.39(s,1H),7.55(s,1H),9.53(brs,1H),11.95(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):645/647/649(M+Na)
化合物102
3-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物52作为原料通过用于制备化合物95的一般方法制得(产率74％)。
1H-NMR(CDCl3):1.14(s,3H),1.20-2.97(m,20H),3.85(s,3H),6.57(s,1H)7.07(s,1H),7.63(s,1H)；MSm/z(TOFES+):607(M+1)
化合物103
3-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物34作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.14(s,3H),1.20-3.05(m,19H),6.88(s,1H),7.04(s,1H),7.23(s,1H),7.97(s,1H)。MSm/z(TOFES+):534(M+Na)
化合物104
3-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
使用化合物35作为原料通过用于制备化合物95的方法制得。
1H-NMR(CDCl3):1.14(s,3H),1.30-3.35(m,19H),6.97(d,1H),7.06(s,1H),7.44(d,1H)。MSm/z(TOFES+):534(M+Na)。
化合物105
3-((13S,15R)-4-(叔丁基)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺
在氮气气氛下将化合物83(50mg，0.12mmol，100mol-％)溶于干燥DCM(2ml)。添加叔丁醇(45μl,0.47mmol,400mol-％)。缓慢添加三氟化硼乙醚合物(0.7ml,0.47mmol,400mol-％)。将反应在室温搅拌6小时。添加叔丁醇(0.45ml)和BF3·Et2O(0.67ml)，继续搅拌过夜。添加水(10ml)，分离层。将水层用DCM(3×5ml)洗涤。将合并的有机层用水(3×10ml)、饱和碳酸氢钠(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂。将粗产物(130mg)用快速色谱纯化，得到27mg的化合物。
1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.31(s,9H),1.40-2.20(m,10H),2.33-2.67(m,9H),2.92(m,2H),7.04-7.33(m,4H),12.32(s,1H)。
药理试验
提供以下试验以说明方式阐述本发明，不应被认为限制本发明的范围。而且，检测中化合物的浓度是示例性的，不应被作为限制。本领域技术人员可以利用本领域已知的方法定义药学上相关的浓度。
17β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的抑制
17β-HSD1产生和分离:通过“BactoBacExpressionSystem”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞。60h后，收集细胞；如Puranen,T.J.,Poutanen,M.H.,Peltoketo,H.E.,Vihko,P.T.和Vihko,R.K.(1994)Site-directedmutagenesisoftheputativeactivesiteofhuman17β-hydroxysteroiddehydrogenasetype1.Biochem.J.304:289-293所述分离微粒体部分。将等分试样在酶活性测定前冷冻保存。
检测–重组人17β-HSD1的抑制：在浓度1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，将重组蛋白(1μg/ml)在含有30nM雌酮(包含800000cpm/ml的3H-雌酮)和1mMNADPH的20mMKH2PO4pH7.4中在室温温育30分钟。在DMSO中制备抑制剂储备溶液。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配有WatersSentryGuard柱的WatersSymmetryC18柱上对上清液进行反相HPLC。在RT以1ml/min的流速在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中进行IsocraticHPLC分析。通过PackardFlowScintillationAnalyzer监测洗脱液中的放射性。在各样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌酮向雌二醇的百分比转化率：
对示例化合物测定抑制％数值，将结果总结在表2中。
17β-羟基类固醇脱氢酶2型酶的抑制
17β-HSD2产生和分离：与17β-HSD1类似，通过“BactoBacExpressionSystem”(Invitrogen)产生重组杆状病毒。使用“Cellfectin试剂”(Invitrogen)将重组杆粒转染到Sd9昆虫细胞。60h后，收集细胞，通过以下方案将上清液分级：
-将细胞溶于40ml的A-缓冲液(40mMTRIS,pH8.0,20％甘油,20μMNAD,0.4mMPMSF,150mMNaCl,0.5％十二烷基-β-麦芽糖苷+蛋白酶抑制剂混合物)
-将细胞超声
-将裂解物在冰上温育15分钟
-将裂解物在5000rpm离心15分钟，+4℃
-将上清液以180000g离心30分钟，+4℃
-将沉淀溶于8ml的A-缓冲液
-通过5000rpm离心15分钟除去未重悬物，+4℃
-将澄清的上清液分成100μl等分试样，并在酶活性测定前冷冻保存。
通过免疫印迹法分析17β-HSD2的量，测定各提取批次的总蛋白浓度。
检测–重组人17β-HSD2的抑制：在浓度1μM或0.1μM的潜在抑制剂的存在下，将重组蛋白(4μg/ml)在室温在含有50nM雌二醇(包含800000cpm/ml的3H-雌二醇)和1mMNADH的20mMKH2PO4pH8.5中温育30分钟。在DMSO中制备抑制剂储备溶液。将DMSO的最终浓度调节为在所有样品中为1％。通过加入10％三氯乙酸(最终浓度)来停止酶反应。将样品在微量滴定板中以4000rpm离心10分钟。在配有WatersSentryGuard柱的WatersSymmetryC18柱上对上清液进行反相HPLC。在RT以1ml/min的流速在作为流动溶剂的乙腈:水48:52中进行IsocraticHPLC分析。通过PackardFlowScintillationAnalyzer监测洗脱液中的放射性。在各样品中测定雌酮和雌二醇的总放射性，并根据下式计算雌二醇到雌酮的百分比转化率：
对示例化合物测定抑制％数值，将结果总结在表2中。
雌激素受体结合检测
本发明的化合物与雌激素受体a(ERα)的结合亲和力可以根据Koffmann等REF所述的体外ER结合检测进行测定。作为另选，雌激素受体结合检测可以根据国际专利申请WO2000/07996所述进行。
雌激素受体反式激活检测
显示对于雌激素受体的结合亲和力的本发明的化合物可以进一步针对其各自的雌激素或抗雌激素潜力(对ERα或ERβ的激动性或拮抗性结合)进行测试。雌激素受体拮抗活性的测定可以使用例如美国专利申请US2003/0170292中记载的MMTV-ERE-LUC报告系统根据体外检测系统进行。
代谢稳定性检测
使用人肝微粒体和匀浆温育对示例化合物测定本发明的化合物的体外代谢稳定性。与或不与适当的辅因子一起使用的温育时间点为0分钟和60分钟。在两个时间点收集样品，使用LC/PDA/TOF-MS监测底物。计算化合物的体外代谢稳定性(60分钟后人肝匀浆或微粒体中的残余％)，并将结果总结在表3中。
药理试验结果
表2
表3
# 体外代谢稳定性，60分钟后的残余％
VII 13
2 25
3 30
5 50
30 74
47 48
58 81
83 74
本发明的应用
本发明的化合物显示出对17β-HSD1酶的选择性抑制潜力并且对17β-HSD2酶几乎没有或没有抑制活性，因此可以用于治疗类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症，特别是治疗和预防多种雌激素依赖性疾病和病症。而且，本发明的化合物可以用于治疗与升高的雌二醇水平有关的可以通过17β-HSD1酶的抑制剂来预防、治疗、处理和/或缓解的疾病和病症。
炎性疾病和症状的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生症,泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障。
此处使用的"治疗或预防"包括防治或预防以及降低个体患上所述病症或症状的风险或一旦确认所述病症后的缓解、改善、消除或治愈。
本发明的化合物可以以约0.1μg/kg体重～约300mg/kg体重的剂量范围内的有效量(特别是1.0μg/kg体重～10mg/kg体重)施用。本发明的化合物可以以单次的每日剂量施用，或者总的每日剂量可以按每日两次、三次或四次以分开剂量施用。
"有效量"指的是对治疗对象赋予治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测量)或主观的(即对象指出效果或感觉到效果)。这样的治疗不一定完全改善疾病的状况。而且，这样的治疗或预防可以与本领域技术人员已知的减轻症状的其他传统治疗联合使用。
本发明的化合物可以单独使用或组合使用(即与其他活性成分一起同时、分别或者顺序施用)。本发明的化合物可以通过各种途径施用，例如，肠胃外、皮下、静脉内、关节内、鞘内、肌内、腹膜内和皮下注射和通过透皮、直肠、颊、口腔粘膜、鼻、眼途径，以及经由吸入和经由植入。
可以将化合物配制为适当的组合物；适当的施用形式包括例如溶液、分散液、悬浮液、粉剂、胶囊剂、片剂、丸剂、缓释胶囊、控释药片和控释药丸。除了药理活性化合物以外，化合物的药用组合物可以含有合适的药学上可接受的载体，包括有助于将活性化合物加工为可以药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。
另外，式(I)的化合物可以用作制备其他化合物、特别是可以由式(I)的化合物获得(例如通过引入取代基或官能团的修饰)的其他药学活性成分的合成中间体。
本领域技术人员将明白，随着技术进步，本发明构思可以以各种方式实施。本发明及其实施方式并不限于上述实例，而是可以在权利要求的范围内有所变化。

Claims (30)

1.式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐
其中，
(i)R1选自由H、NO2、OH和N(R’)2组成的组；
(ii-a)R2和R4各自独立地选自由H、卤素、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”组成的组；
R3选自由H、C1-6-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、N(R’)2、N3和OR3’组成的组，其中，R3’选自由R’、苄基、琥珀酰基、可选地酰化的葡糖醛酸基、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’组成的组；或者
(ii-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环或芳香族5元杂环，该不饱和5元杂环或芳香族5元杂环包含1或2个各自独立地选自N和O的杂原子、可选地取代有甲基或氧基；并且
R4或R2分别是H和卤素；
(iii)R5和R6各自独立地选自由H、卤素、OH、C1-3-烷氧基和CHO组成的组，或R5和R6一起形成＝CH-OH；
R’是H或C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基，或者当R’是任何N(R’)2的一部分时，两个R’与它们连接的氮一起可以形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O；
R”是C1-6-烷基、C1-3-卤烷基或C1-3-全卤烷基；
R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-环烷基或可选地取代的苯基；并且
N是1或2；或者
条件是当R1、R2、R4、R5和R6各自是H时，R3不是OH或甲氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是H或NO2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是H。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R5和R6各自独立地选自H和卤素。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)，
其中，R2、R3和R4如权利要求1所定义。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，R2选自由H、卤素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)N(R’)2、COR”和OH组成的组，其中，R’是甲基或两个R’与它们连接的氮一起形成包含1或2个杂原子的5～6元脂肪族或芳香族杂环，所述杂原子各自独立地选自N和O。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中，R3选自由H、OR3’组成的组,其中，R3’如权利要求1所定义。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中，R3’选自由R’和C(O)R”’组成的组。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中，R4选自由H、卤素、NO2、NH2、CN和NHCOCF3组成的组。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，其中
(ii-a)R2和R4各自独立地选自由H、C1-4-烷基、C1-3-卤烷基、C1-3-全卤烷基、卤素、CN、NO2、NR’2、CH2N(R’)2、OH、(CH2)nOH、COR”和C(＝N-OH)R”组成的组；并且
R3是H或OR3’,其中，R3’选自由H、C1-4-烷基、苄基、酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、甘氨酰基、SO2OH、SO2R’、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’和CON(R’)2组成的组；或者
(ii-b)R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成可选地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑，并且
R4或R2分别选自由H、F、Cl、Br和I组成的组；并且
R’、R”和R”’如权利要求1所定义。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)，
其中，
R2和R4中的一个独立地选自由F、Cl、Br和I、C1-6-烷基、NO2、NH2和CN组成的组，而另一个选自由H、NO2、CN、F、Cl、Br和I组成的组；并且
R3’选自由H、C1-4-烷基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基组成的组。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物，其中，R3是OR3’，R3’选自由H、甲基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基组成的组。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，R3’是H。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，R2和R3或R3和R4与它们连接的环碳原子一起形成不饱和5元杂环；所述化合物具有式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)
其中，R2和R4选自由H、F、Cl、Br和I组成的组，R是H或甲基。
15.如权利要求14所述的化合物，其具有式(Ie)或(If)
其中，R4选自由H、F、Cl、Br和I组成的组，R是H或甲基。
16.如权利要求14所述的化合物，其具有式(Ic)或(Id)
其中，R4选自由H、F、Cl、Br和I组成的组，R是H或甲基。
17.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ih)
其中，R1、R2和R4如权利要求1所定义。
18.如权利要求17所述的化合物，其中，R1、R2和R4中的一个或两个独立地选自由F、Cl、Br、I、OH、NH2和NO2组成的组。
19.如权利要求1～18中任一项所述的化合物，其选自由以下物质组成的组：
化合物1乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物2甲磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物32,2-二甲基丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物4氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物5硫酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯三乙胺盐；
化合物6磷酸二乙基酯；(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物7磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物8磷酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯二钠盐；
化合物9琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯；
化合物10琥珀酸单-{(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基}酯钠盐
化合物11乙酰氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物12戊酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物133-环戊基丙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物14十二烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物15叔丁氧基羰基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物16氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物17十一碳-10-烯酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物18十六烷酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物192-乙酰氧基苯甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物20乙基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯；
化合物21叔丁基((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)碳酸酯；
化合物22(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基辛基碳酸酯；
化合物23二甲基氨基磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物24吗啉-4-羧酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物25二甲基氨基甲酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物26二甲基氨基乙酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物27甲苯-4-磺酸(13S,15R)-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基酯；
化合物28(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲氧基羰基)-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯；
化合物29(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸；
化合物303-((13S,15R)-3-苄氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物313-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物323-((13S,15R)-3-羟基-2-异丙基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物333-((13S,15R)-2-乙酰基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物343-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物353-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物363-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物373-((13S,15R)-2-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物383-((13S,15R)-4-氨基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物39(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯；
化合物40(13S,15R)-4-氨基-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯；
化合物413-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物423-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物433-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-2-(吗啉甲基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物443-((13S,15R)-2-((二甲基氨基)甲基)-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物453-((13S,15R)-3-羟基-13-甲基-17-氧-2-(吡咯烷-1-基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物463-((7aS,10R)-7a-甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物473-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物483-((3R,12aS)-8,12a-二甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物493-((7aS,10R)-2,7a-二甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氢-5bH-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物503-((3R,12aS)-12a-甲基-1,8-二氧-2,3,3a,3b,4,5,8,9,10b,11,12,12a-十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物513-((7aS,10R)-7a-甲基-2,8-二氧-2,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十二氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物523-((13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物533-((13S,15R)-3-羟基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物543-((13S,15R)-3-羟基-4-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物553-((13S,15R)-3-羟基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物563-((13S,15R)-2-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物573-((13S,15R)-4-溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物583-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物59N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺；
化合物60N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-((13S,15S)-2,4,16-三溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)丙酰胺；
化合物613-((13S,15S)-2,16-二溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物623-((13S,15S)-16-溴-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物633-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物643-((13S,15R)-2-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物653-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物663-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物673-((13S,15R)-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物683-((13S,15R)-2,3-二羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物69(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物70(13S,15R)-4-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯；
化合物713-((13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物723-((13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物733-((13S,15R)-4-氟-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物743-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物753-((13S,15R)-4-氯-3-羟基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物763-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物773-((3R,12aS)-6-氯-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物783-((3R,12aS)-6-氟-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氢-1H-环戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物79(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物80(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物81(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物82(13S,15R)-2-氟-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯；
化合物833-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物843-((13S,15R)-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物853-((13S,15R)-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物863-((13S,15R)-2-氟-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物873-((13S,15R)-2-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物883-((13S,15R)-2-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物893-((13S,15R)-4-氨基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物903-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物913-((13S,15R)-2-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物923-((13S,15R)-4-氰基-3-羟基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物933-((13S,15S)-16-羟基-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物943-((13S,15R)-4-羟基-13-甲基-1-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物953-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物963-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物973-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物983-{(13S,15S)-2-叔丁基-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物993-{(13S,15S)-2-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1003-{(13S,15S)-4-溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1013-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1023-{(13S,15S)-16-[1-羟基-亚甲基]-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1033-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
化合物1043-{(13S,15S)-3-羟基-16-[1-羟基-亚甲基]-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；和
化合物1053-((13S,15R)-4-(叔丁基)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
或者其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1～19中任一项所述的化合物，其用作药物。
21.如权利要求1～19中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症。
22.如权利要求21所述的化合物，其用于治疗或预防类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症，其中，所述疾病或病症是雌二醇依赖性疾病或病症。
23.如权利要求1～19中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防需要抑制17β-HSD酶的疾病或病症。
24.如权利要求1～19中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生症、泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组中的疾病或病症。
25.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1～19中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求25所述的药用组合物，其包含权利要求1～19中任一项所述的一种或多种化合物以及一种或多种其他活性成分。
27.一种治疗类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症的方法，其包括向需要的患者施用权利要求1～19中任一项所述的化合物。
28.治疗类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症的方法，所述类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症的方法选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生症,泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组，所述方法包括向需要的患者施用权利要求1～19中任一项所述的化合物。
29.权利要求1～19中任一项所述的一种或多种化合物在制造用于治疗类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症的药物中的应用。
30.权利要求1～19中任一项所述的一种或多种化合物在制造用于治疗类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症的药物中的应用，所述类固醇激素依赖性恶性或良性疾病或病症选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫囊肿、子宫肌瘤、子宫腺肌症、痛经、月经过多、子宫不规则出血、前列腺痛、良性前列腺增生症,泌尿功能障碍、多囊卵巢综合征、下泌尿道综合征、多发性硬化、肥胖症、类风湿性关节炎、结肠癌、组织创伤、皮肤皱纹和白内障组成的组。
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