JP7485661B2 - カンプトテシン誘導体およびその調製方法並びに用途 - Google Patents
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Description
カンプトテシンの構造に基づいて、10位と11位にメチレンジオキシ基を導入し、7位に異なる置換基を導入して、抗腫瘍活性がより高く、毒性がより低く、溶解性が良好な化合物を取得した。
Xは
Zは環構造であり、Z環は、置換または非置換ベンゼン環、置換または非置換ピリジン環、置換または非置換フラン環、置換または非置換チオフェン環、置換または非置換ピラゾール環、置換または非置換インドール環、置換または非置換ベンゾピラゾール環、置換または非置換ピペリジン環、置換または非置換モルホリン環、置換または非置換チオモルホリン環、置換または非置換ナフタレン環、および置換または非置換トリアゾール環から選択され、
置換構造の場合、前記置換基は、ハロゲン原子、置換または非置換アルキル基、置換または非置換エステル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ピロリジニル基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換モルホリニル基、および置換または非置換チオモルホリニル基から選択され、
前記置換は単一置換または複数置換であり、
nとmの両方が0の場合、前記Z環は非置換ベンゼン環ではない。
具体的には、nは0または2の整数であり、mは1の整数であり、
Zは環構造であり、m=1のときZ環は置換ベンゼン環であり、n=0またはm=0のときZ環は置換または非置換ピリジン環であり、n=2のときZ環は置換または非置換ピペリジン環、および置換または非置換モルホリン環から選択されるものであり、
置換構造の場合、m=1のとき前記置換基は、ハロゲン原子であり、n=0、m=0またはn=2のとき前記置換基は、ハロゲン原子、置換または非置換アルキル基、置換または非置換エステル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ピロリジニル基、置換または非置換ピペリジニル基、置換または非置換モルホリニル基、および置換または非置換チオモルホリニル基から選択され、
前記置換は単一置換または複数置換である。
より具体的には、前記化合物は、
ステップ(1) (2E,4E)-1-(5-アミノベンゾ[d][1,3]ジオキソ-6-イル)-5-フェニルペンタン-2,4-ジエン-1-ケトン(D1)の調製
室温で、濃硝酸(20.7ml)を3,4-メチレンジオキシアセトフェノン(8.1g,49.3mmol)のニトロメタン(80ml)溶液にゆっくりと滴下し、2時間攪拌し、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下し、pHを中性に調整し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の油性液体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)で分離し、濃縮後、淡黄色の固体6-ニトロ-3,4-メチレンジオキシアセトフェノン7.8gを得た。収率が76%で、mpが110~112℃であった。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを4-フルオロベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-フルオロフェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンの黄色の固体化合物3を調製することができた。mp>250℃、 MS(ESI):m/z,513.5 [M+H]+.
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3-フルオロベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-フルオロフェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンの黄色の固体化合物4を調製することができた。mp>250℃、 MS(ESI):m/z,513.5 [M+H]+.
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを2-フルオロベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-フルオロフェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンの黄色の固体化合物5を調製することができた。mp>250℃、 MS(ESI):m/z,513.5 [M+H]+.
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを4-モルホリンベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の固体20(S)-7-(4-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物8)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを4-(1-ピロリジニル)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、黄色の粉末20(S)-7-(4-(4-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物9)を得た。mp 205~207℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3-フルオロ-4-(4-モルホリン)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、黄色の粉末20(S)-7-(3-フルオロ-4-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物10)を得た。mp>250℃.
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3-フルオロ-4-(1-ピロリジニル)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、黄色の粉末20(S)-7-(3-フルオロ-4-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物11)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、黄色の粉末20(S)-7-(3-フルオロ-4-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物12)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3-(4-モルホリン)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(3-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(3-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物14)を得た。mp 163-165℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを2-(4-モルホリン)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(2-(4モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(2-(4-モルホリン)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物15)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを2-(1-ピロリジニル)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(2-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(2-(1-ピロリジニル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物16)を得た。mp 139~140℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを4-(ピペリジン-1-イル)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物17)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3,5-ジフルオロ-4-(4-モルホリン))-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(3,5-ジフルオロ-4-(4-モルホリン))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(3,5-ジフルオロ-4-(4-モルホリン))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物18)を得た。mp 246~347℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを3,5-ジフルオロ-4-(1-ピロリジニル))-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(3,5-ジフルオロ-4-(1-ピロリジニル))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(3,5-ジフルオロ-4-(1-ピロリジニル))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物19)を得た。mp>250℃。
実施例1のステップ(1)中のシンナムアルデヒドを4-(4-チオモルホリン)-ベンズアルデヒドに置き換え、他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じであり、20(S)-7-(4-(4-チオモルホリン))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを調製することができ、次に酢酸エチルで触媒量のパラジウム炭素を加え、水素バルーンで水素ガスを供給し、室温で10時間攪拌反応し、触媒を濾過により除去し、ろ液を回転蒸発により濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=10:1)で精製し、白色の粉末20(S)-7-(4-(4-チオモルホリン))フェネチル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物20)を得た。mp 154~156℃。
ステップ(1)実施例1のステップ(1)で得られた中間体Cを、実施例1のステップ(2)の方法に従って直接縮合環化反応に供し、次にピリジンおよびDMAPの存在下で無水酢酸とともにヒドロキシル基を保護し、中間体Eを得た。他の原料、試薬、調製方法は実施例1のステップ(1)および(2)と同じである。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を3-ピリジンホウ酸に置き換え、黄色の粉末状固体23mgを得た。収率62%。mp 245~246℃。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を3-フランホウ酸に置き換え、黄色の粉末状固体化合物23 22mgを得た。収率62%。mp 246~247℃。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を3-チオフェンホウ酸に置き換え、他の原料、試薬は同じである。mp 237~238℃。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を4-(1-メチルピラゾール)-ホウ酸に置き換え、他の原料、試薬は同じである。 mp 237~238℃。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を2-チオフェン-ホウ酸に置き換え、他の原料、試薬は同じである。mp 240~241℃。
調製および精製方法は化合物21と同じであり、実施例17のステップ(4)の4-ピリジンホウ酸を2-フラン-ホウ酸に置き換え、他の原料、試薬は同じである。mp>250℃。
実施例17のステップ(1)、(2)、(3)で調製された中間体G 20(S)-7-ブロモ-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(37.6mg、0.08mmol)、モルホリン(1mL)および炭酸セシウム(52mg、0.16mmol)を25mL二首フラスコに加え、1,4-ジオキサン(15mL)を加えて、窒素雰囲気下で、85℃まで加熱し、一晩で攪拌し反応した。TLCにより反応が完了したことが検出された後、回転蒸発により溶媒を濃縮し除去して、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を行って、19mg褐色の固体化合物43を得た。収率50.3%。mp>250℃。
ステップ(1)中間体20(S)-7-クロロメチル-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(H)の調製
ステップ(1)中間体6′-アミノ-3′,4′-メチレンジオキシモルホリンエチルベンゾフェノンの調製
調製および精製方法は化合物51と同じであり、実施例24のステップ(1)のモルホリンをチオモルホリンに置き換え、他の原料、試薬は同じであり、6′-アミノ-3′,4′-メチレンジオキシチオモルホリンエチルベンゾフェノンを調製した。さらに、実施例24のステップ(2)と同じ方法によって20(S)-7-チオモルホリンエチル-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物54)を調製した。mp>250℃。
調製および精製方法は化合物51と同じであり、実施例24のステップ(1)のモルホリンをピペリジンに置き換え、他の原料、試薬は同じであり、6′-アミノ-3′,4′-メチレンジオキシピペリジンエチルベンゾフェノンを調製した。さらに、実施例24のステップ(2)とおなじ方法によって20(S)-7-ピペリジンエチル-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(化合物52)を調製した。
ステップ(1)中間体20(S)-O-アセチル-7-エチル-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(K)の調製
実施例17のステップ(1)、(2)、(3)で調製された中間体G、20(S)-7-ブロモ-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを原料として、まず無水酢酸と反応してヒドロキシル基を保護し、次に酢酸パラジウム、rac-BINAPおよび炭酸カリウムの存在下で、窒素保護下で、脱気したトリメチルシリルアセチレンに溶解したトルエン溶液を加え、反応混合液を100℃まで加熱し、9時間反応した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=30:1)で精製し、濃縮した後固体20(S)-O-アセチル-7-(2-トリメチルシリルアセチレン)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシンを得た。収率65%、三首フラスコに上記合成された固体20(S)-O-アセチル-7-(2-トリメチルシリルアセチレン)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(0.35g,0.66mmol)、フッ化カリウム(77mg,1.32mmol)および無水メタノール(25ml)を加え、室温で12時間攪拌し反応した。反応が完了した後、反応溶液を減圧下で濃縮した後適切な量の水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=30:1)で精製し、濃縮した後黄色の固体中間体K、0.24gを得た。収率80%。
13C NMR(CF3COOD,150MHz)δ:172.5,170.3,159.7,157.3,157.0,150.7,149.9,145.5,141.0,130.6,129.1,126.8,120.0,108.1,106.3,101.6,101.2,76.0,73.5,69.7,65.5,43.8,27.0,21.1,5.8.
20(S)-O-アセチル-7-エチル-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(0.24g,0.52mmol)、t-ブタノール(10ml)および水(10ml)を50mlナス型フラスコに加え、攪拌しながらアジド1-ブチル(0.10g,1.04mmol)、硫酸銅溶液(10mmol/L,0.005mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(0.02g,0.1mmol)を加えた。反応溶液を60℃までゆっくりと加熱し、6時間反応した。反応が完了した後、反応溶液を氷水に流し込み、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせ、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=30:1)で精製し、濃縮した後黄色の固体0.23gを得た。収率80%。20(S)-O-アセチル-7-(1-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン(0.23g,0.41mmol)およびメタノール(20ml)を50mlナス型フラスコに順次加え、攪拌しながらナトリウムメトキシド(0.05g、0.84mmol)を加え、室温で3時間攪拌反応した。反応が完了した後、反応溶液をpH=7.0に調整し、反応溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトン=30:1)で精製し、濃縮した後黄色の固体20(S)-7-(1-ブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン0.18gを得た。収率85%。
M6(20g,86mmol)を無水テトラヒドロフラン(120ml)に溶解し、室温でカリウムtert-ブトキシド(43.43g,387mmol)を加え、攪拌しながら炭酸ジエチル(40.6g,344mmol)をゆっくりと滴下し、加熱還流され5時間反応し、室温まで冷却し、氷酢酸(5ml)を加え反応をクエンチし、濃縮して暗褐色の固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ジクロロメタン:酢酸エチル=6:1)、白色の固体23.65gを得た。収率90%、mp 172~173℃。
当業者に知られている方法を使用して、本発明の化合物の様々な腫瘍細胞株の増殖抑制情况を試験し、その抗腫瘍活性を示した。選択された腫瘍細胞株は、A549細胞(ヒト非小細胞肺癌細胞株)、K562細胞(ヒト慢性骨髄性白血病細胞)、NCI-H1975細胞(ヒト非小細胞肺腺癌細胞)、MDA-MB-231細胞(ヒト乳癌細胞)およびHCT-116細胞(ヒト結腸癌細胞)を含む。
以上のインビトロ試験から分かるように、本発明の化合物は顕著な抗腫瘍活性を有し、癌を予防または治療する薬物を調製するために使用することができる。
提供された小分子化合物が熱ショックタンパク質HSP90、上皮成長因子EGFおよび線維芽細胞成長因子FGFと結合されているかどうかを検出し、結合動態に関連するデータを提供する。
本発明者は、当該技術分野で知られている技術を使用して、インビボでの化合物の抗腫瘍活性を、昆明マウス移植腫瘍モデルで試験した。試験の移植腫瘍モデルはA549(肺癌)移植腫瘍モデルおよびRM-1(前立腺癌)移植腫瘍モデルを含む。本発明の化合物は腹腔内注射により投与され、低濃度(9mg/kg)でも腫瘍増殖を効果的に抑制でき(阻害率70%以上)、同時にマウスに対する毒性が小さく、薬物となる可能性がある。
本発明者は、当該技術分野で知られている技術を使用して、マウス移植腫瘍モデルを通じて、本発明の化合物23のインビボ抗腫瘍活性を試験した。
マウス結腸癌細胞株HCT‐116を液体窒素で蘇生し、10%ウシ胎児血清を含む5A培地で培養し、培養フラスコで細胞を増殖させ、必要な細胞容量に達した後、消化して細胞を回収した。10%ウシ胎児血清を含む5A培地で25000万/mlの細胞懸濁液に希釈し、一般的な消毒後、1匹約0.1mlごとBALB/c‐nuマウスの右前肢脇の下の皮下に接種した。腫瘍が約1gの組織塊に増殖したら、約1mm角の腫瘍塊に切り、カテーテル法を用いて皮下に移植し、移植後6日目に薬物を投与し始めた。マウスを腫瘍体積で、溶媒対照組、イリノテカン組(6mg/kg)、5‐フルオロウラシル組(20mg/kg)、化合物23低用量組(2.5mg/kg)および高用量組(5mg/kg)のようにランダムに7組に分けた。化合物23低用量組および高用量組では、それぞれ胃内に週1回投与し、イリノテカン組、5‐フルオロウラシル組では、それぞれ3日に1回静脈内投与し、週3回マウスの体重変化および腫瘍体積の大きさを記録した。
BALB/c‐nuマウスにHCT‐116腫瘍塊を皮下接種した後、腫瘍体積が1.01±0.65mm3に達し、ランダムに各組に投与した。23日目に、溶媒対照組の腫瘍組織が771.70±101.05mm3に増殖し、すべてのマウスを犠牲にし、腫瘍組織を剥がし、-80℃で保存した。
Claims (4)
- 癌を予防および/または治療する薬物であることを特徴とする請求項1に記載のEGFおよび/またはFGFの阻害剤。
- 前記癌は肺癌、結腸癌、前立腺癌、白血病および乳癌から選択されることを特徴とする請求項2に記載のEGFおよび/またはFGFの阻害剤。
- 1)治療有効用量の請求項1~3のいずれか1項に記載のEGFおよび/またはFGFの阻害剤、および
2)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
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