CN112608357A - 一种抗病毒药物Molnupiravir的制备方法 - Google Patents

一种抗病毒药物Molnupiravir的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种Molnupiravir的制备方法，包括以化合物1为起始原料，通过两种方法制备得到化合物4，最后化合物4用微通道反应技术酸解得到Molnupiravir产品5；该方法优化了酯化反应和羟胺化反应：酯化反应使用了常规的酶催化反应，收率较高，三废较少；羟胺化反应利用Bop试剂直接进行羟胺化，提高了收率，也有效减少了三废的产生。中间体4通过微通道反应技术，提高了酸解收率，有效提高了路线效率。反应路线为：

Description

一种抗病毒药物Molnupiravir的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种用于抗病毒口服胞苷类药物Molnupiravir的制备方法。
背景技术
Molnupiravir(代号MK-4482或EIDD-2801)他化学名为：((2R,3S,4R,5R)-3,4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，结构式如下：
Figure BDA0002847784030000011
Molnupiravir是一种由美国药业巨头默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物口服用药。该药物是一种SARS-CoV2聚合酶抑制剂，研究证实，在动物实验中，Molnupiravir用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。研究小组认为，如果Molnupiravir在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景巨大。
PCT专利WO2019113462A报道了Molnupiravir的合成路线，以尿苷为起始原料，先经丙酮叉保护双羟基，然后与异丁酸酐完成酯化反应，接着与1,2,4-三唑在三氯氧磷作用下缩合，再与羟胺反应，最后酸解脱去丙酮叉得到最终产品Molnupiravir。该路线丙酮叉保护反应使用了较多的硫酸，需要使用大量的三甲胺用于中和硫酸，酯化反应时也需要使用过量的三乙胺，三废较多，中间体与1,2,4-三唑对接的反应收率仅为29％，羟胺化反应为中等收率60％也太不高，总体收率较低。该路线最大问题在于两步关键反应收率太低并且三废较多，工艺成本过高，不适合放大生产。路线如下所示：
Figure BDA0002847784030000021
因此仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备供Molnupiravir的制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir的制备方法，其特征在于包括利用微通道反应技术，将中间体化合物4溶液与酸溶液在微通道反应其中进行脱保护反应后，再与碱性溶液在微通道反应器进行中和反应得到Molnupiravir产品5；
Figure BDA0002847784030000022
进一步地，脱保护反应中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；化合物4溶液中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；中和的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
更具体的，本发明关于Molnupiravir的制备方法，包括将化合物4和反应溶剂配成化合物4溶液，将酸和水或反应溶剂配成酸溶液，将碱和水配成碱溶液；将化合物4溶液和酸溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应酸解反应，再与通过泵3泵入混合器2的碱溶液混合后在微通道反应器2中发生中和反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，直接重结晶、过滤或经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到Molnupiravir产品。
进一步地，所述的微通道反应器1长度为6米，总容积为100mL，反应温度为-15～55℃；所述的微通道反应器2长度为6米，总容积为100mL，反应温度为-15～55℃；泵1、泵2和泵3的流速范围为1～10mL/min，反应液在微通道反应器1保留时间为5～30分钟，反应液在微通道反应器2保留时间为4～25分钟。
本发明的另一目的在于还涉及Molnupiravir中间体化合物4的制备方法，采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir中间体化合物4的制备方法，包括如下步骤：
(1)在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物1与羟胺盐酸盐反应缩合得到化合物2；
Figure BDA0002847784030000031
(2)利用酯化酶催化作用下将化合物2与酯化试剂进行酯化反应得到化合物4；
Figure BDA0002847784030000032
进一步地，所述的步骤(1)缩合反应碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO；缩合剂选自对BOP、BrOP或PyBroP；反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO；反应温度为0～90℃；所述步骤(2)中酶催化酯化反应中，酯化试剂选自异丁酸乙烯酯、异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟；用到的酯化酶型号选自Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacilluslicheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)；反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO或水中的一种或它们之间任意两种的混合溶剂；不加缓冲剂或加入缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂；反应温度为0-70℃
本发明的另一目的在于还涉及Molnupiravir中间体化合物4的制备方法，采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir中间体化合物4的制备方法，包括如下步骤：
(1)利用酯化酶催化作用下将化合物1与酯化试剂进行酯化反应得到化合物3；
Figure BDA0002847784030000041
(2)在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物3与羟胺盐酸盐反应缩合反应得到化合物4；
Figure BDA0002847784030000042
进一步地，所述步骤(1)中酶催化酯化反应中，酯化试剂选自异丁酸乙烯酯、异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟；用到的酯化酶型号选自Candida antarcticalipase B(CAL-B)、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、AmberliteIRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)；反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO或水中的一种或它们之间任意两种的混合溶剂；不加缓冲剂或加入缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂；反应温度为0-70℃；所述步骤(2)中缩合反应碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO；缩合剂选自对BOP、BrOP或PyBroP；反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO；反应温度为0～90℃。
本发明的另一目的在于还涉及Molnupiravir的制备方法，采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir的制备方法，包括以化合物1为起始原料，通过两种方法制备得到化合物4，最后化合物4用微通道反应技术酸解得到Molnupiravir产品5；
所述化合物4的合成方法包括在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物式1与羟胺盐酸盐反应缩合得到化合物2，再利用酯化酶催化作用下将化合物2与酯化试剂进行酯化反应得到化合物4；
或；
利用酯化酶催化作用下将化合物1与酯化试剂进行酯化反应得到化合物3，再在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物3与羟胺盐酸盐反应缩合反应得到化合物4，反应路线为：
Figure BDA0002847784030000051
本方法优化了酯化反应和羟胺化反应：酯化反应使用了常规的酶催化反应，收率较高，三废较少；羟胺化反应利用Bop试剂直接进行羟胺化，提高了收率，也有效减少了三废的产生。中间体4通过微通道反应技术，提高了酸解收率，有效提高了路线效率。总体来说，本方法减少了反应步骤极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
附图说明
图1是本发明微通道反应工艺示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
Figure BDA0002847784030000061
三口烧瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL DMF，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌溶解后加入BOP(48.65g,110mmol)，室温搅拌30min后加入盐酸羟胺(8.34g,120mmol)，加热至40～45℃反应4～6小时。反应结束冷却加入水(142mL)，混合液加入乙酸乙酯(160mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(160mL)，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得化合物2(24.57g,82.1％)
实施例1中，三乙胺可用N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO代替；缩合剂BOP可用BrOP或PyBroP代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF可用1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO代替。
实施例2
Figure BDA0002847784030000071
三口烧瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL四氢呋喃，加入DIPEA(25.85g,200mmol)，搅拌溶解后加入PyBrOP(51.28g,110mmol)，室温搅拌30min后加入盐酸羟胺(8.34g,120mmol)，加热至40～45℃反应4～6小时。反应结束冷却加入水(142mL)，混合液加入乙酸乙酯(160mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(160mL)，浓缩后用乙酸乙酯和正庚烷重结晶得化合物2(28.16g,94.1％)
实施例2中，N,N-二异丙基乙胺DIPEA可用三乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO代替；缩合剂PyBroP可用BrOP或BOP代替；反应溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺DMF、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO代替。
实施例3
Figure BDA0002847784030000072
反应瓶中加入化合物2(29.93g,100mmol)，加入150mL四氢呋喃，加入异丁酸乙烯酯(57.07g，500mmol)，加入磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲溶液(pH～6.8，150mL)，震荡溶解后加入酯化酶LVK-F-100(3.00g,10％Wt)，升温至45～50℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加入乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩后加入甲醇和水重结晶得化合物4(22.72g,61.5％)
实施例3中，酯化试剂异丁酸乙烯酯可用异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶LVK-F-100可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinasefrom Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂四氢呋喃可用1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例4
Figure BDA0002847784030000081
反应瓶中加入化合物2(29.93g,100mmol)，加入150mL 1,4-二氧六环，加入异丁酸乙烯酯(57.07g，500mmol)，震荡溶解后加入酯化酶Lipozyme TL IM(3.00g,10％Wt)，升温至45～50℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加入乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩后加入异丙醇和水重结晶得化合物4(33.72g,91.3％)。
实施例4中，酯化试剂异丁酸乙烯酯可用异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶Lipozyme TL IM可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym435、LipozymeTL100L、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinasefrom Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂1,4-二氧六环可用四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例5
Figure BDA0002847784030000091
反应瓶中加入化合物2(29.93g,100mmol)，加入150mL四氢呋喃，加入异丁酸-2,2,2-三氟乙酯(85.07g，500mmol)，加入磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲溶液(pH～6.8，150mL)，震荡溶解后加入酯化酶蛋白酶BLP(6.00g,20％Wt)，升温至35～40℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加入乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩后加入异丙醇和水重结晶得化合物4(20.94g,56.7％)。
实施例5中，酯化试剂异丁酸-2,2,2-三氟乙酯可用异丁酸乙烯酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶蛋白酶BLP可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂四氢呋喃可用1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里加入磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲溶液也可以选择不加入缓冲剂或加入缓冲剂除磷酸二氢钾氢氧化钠组合之外选自磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间任意两种组成缓冲试剂代替。
实施例6
Figure BDA0002847784030000101
反应瓶中加入化合物2(29.93g,100mmol)，加入142mL 1,4-二氧六环，加入2-丙酮-异丁酰肟(71.59g,500mmol)，震荡溶解后加入酯化酶Novozym435(2.99g,10％Wt)，升温至45～50℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加水150mL加入乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩后加入甲醇和水重结晶得化合物4(32.62g,88.3％)。
实施例6中，酯化试剂2-丙酮-异丁酰肟可用异丁酸乙烯酯或异丁酸-2,2,2-三氟乙酯代替；酯化酶Novozym 435可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂1,4-二氧六环可用四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例7
Figure BDA0002847784030000102
反应瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL 1,4-二氧六环，加入异丁酸乙烯酯(57.07g，500mmol)，震荡溶解后加入酯化酶Lipozyme TL IM(2.84g,10％Wt)，升温至35～40℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加水142mL加入乙酸乙酯(142mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(142mL)，浓缩后加入异丙醇和石油醚重结晶得化合物3(31.36g,88.5％)。
实施例7中，酯化试剂异丁酸乙烯酯可用异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶Lipozyme TL IM可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym435、LipozymeTL100L、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinasefrom Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂1,4-二氧六环可用四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例8
Figure BDA0002847784030000111
反应瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL 1,4-二氧六环，加入异丁酸乙烯酯(57.07g，500mmol)，震荡溶解后加入酯化酶Novozym 435(2.84g,10％Wt)，升温至35～40℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加水142mL加入乙酸乙酯(142mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(142mL)，浓缩后加入异丙醇和石油醚重结晶得化合物3(29.09g,82.1％)。
实施例8中，酯化试剂异丁酸乙烯酯可用异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶Novozym 435可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂1,4-二氧六环可用四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例9
Figure BDA0002847784030000121
反应瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL四氢呋喃，加入异丁酸-2,2,2-三氟乙酯(85.07g，500mmol)，加入磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲溶液(pH～6.8，150mL)，震荡溶解后加入酯化酶蛋白酶BLP(5.68g,20％Wt)，升温至35～40℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加入乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(150mL)，浓缩后加入甲醇和水重结晶得化合物3(24.42g,68.9％)
实施例9中，酯化试剂异丁酸-2,2,2-三氟乙酯可用异丁酸乙烯酯或2-丙酮-异丁酰肟代替；酯化酶蛋白酶BLP可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂四氢呋喃可用1,4-二氧六环、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里加入磷酸二氢钾氢氧化钠缓冲溶液也可以选择不加入缓冲剂或加入缓冲剂除磷酸二氢钾氢氧化钠组合之外选自磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间任意两种组成缓冲试剂代替。
实施例10
Figure BDA0002847784030000131
反应瓶中加入化合物1(28.43g,100mmol)，加入142mL 1,4-二氧六环，加入2-丙酮-异丁酰肟(71.59g,500mmol)，震荡溶解后加入酯化酶Novozym435(2.84g,10％Wt)，升温至45～50℃震荡反应36-40小时。反应结束冷却至室温，过滤回收酯化酶，混合液加水142mL加入乙酸乙酯(142mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(142mL)，浓缩后加入异丙醇和石油醚重结晶得化合物3(27.89g,78.7％)
实施例10中，酯化试剂2-丙酮-异丁酰肟可用异丁酸乙烯酯或异丁酸-2,2,2-三氟乙酯代替；酯化酶Novozym 435可用Candida antarctica lipase B(CAL-B)、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacillus licheniformis(蛋白酶BLP)或Proteinase N(fluka)代替；反应溶剂1,4-二氧六环可用四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中的一种或1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO、水中任意两种的混合溶剂代替；这里不加缓冲剂也可以选择加入缓冲剂磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂代替。
实施例11
Figure BDA0002847784030000141
三口烧瓶中加入化合物3(35.44g,100mmol)，加入177mL DMF，加入DIPEA(25.85g,200mmol)，搅拌溶解后加入PyBrOP(51.28g,110mmol)，室温搅拌30min后加入盐酸羟胺(8.34g,120mmol)，加热至40～45℃反应4～6小时。反应结束冷却加入水(177mL)，混合液加入乙酸乙酯(177mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(177mL)，浓缩后用MTBE和正庚烷重结晶得化合物4(34.17g,92.5％)
实施例11中N,N-二异丙基乙胺DIPEA可用三乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO代替；缩合剂PyBroP可用BOP或BrOP代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF可用1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO代替。
实施例12
Figure BDA0002847784030000142
将化合物4(36.94g,100mmol)配成400mL甲醇溶液(0.25mmol/mL)；将对甲苯磺酸(38.04g，200mmol)配成200mL水溶液(1.0mmol/mL)；将碳酸钾(27.64g，200mmol)配成200mL水溶液(1.0mmol/mL)；
按图1的工艺示意图，设置泵1流速为8mL/min，泵2流速为8mL/min，泵3流速为8mL/min，微通道反应器1温度45℃，保留时间6.25分钟；微通道反应器2反应温度0℃，保留时间4.17分钟；将各反应溶液用泵泵入反应系统，在反应器出口处收集反应液并取样检测。收集粗品溶液减压除去大部分溶剂，加入水(200mL)，混合液加入乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(50mL)，浓缩后用异丙醇和正庚烷重结晶得最终产品5(30.72g,纯度99.8％，收率93.1％)。
实施例12中，甲醇可用四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇或乙腈代替；对甲苯磺酸可用盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、甲磺酸或三氟甲磺酸代替；碳酸钾可用碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠代替。
实施例13
Figure BDA0002847784030000151
将化合物3(36.94g,100mmol)配成400mL异丙醇溶液(0.25mmol/mL)；将浓盐酸(36％，20.26g，200mmol)配成200mL水溶液(1.0mmol/mL)；将碳酸钠(27.64g，200mmol)配成200mL水溶液(1.0mmol/mL)；
按图1的工艺示意图，设置泵1流速为10mL/min，泵2流速为10mL/min，泵3流速为10mL/min，微通道反应器1温度45℃，保留时间5.00分钟；微通道反应器2反应温度0℃，保留时间3.33分钟；将各反应溶液用泵泵入反应系统，在反应器出口处收集反应液并取样检测。收集粗品溶液减压除去大部分溶剂，加入水(200mL)，混合液加入乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(50mL)，浓缩后用异丙醇和正庚烷重结晶得最终产品5(28.90g,纯度99.6％，收率87.5％)。
实施例13中，异丙醇可用甲醇/四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙醇或乙腈代替；盐酸可用硫酸、磷酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸代替；碳酸钠可用碳酸钾、碳酸氢钾、或碳酸氢钠代替。

Claims (10)

1.一种Molnupiravir的制备方法，其特征在于包括利用微通道反应技术，将中间体化合物4溶液与酸溶液在微通道反应其中进行脱保护反应后，再与碱性溶液在微通道反应器进行中和反应得到Molnupiravir产品5；
Figure FDA0002847784020000011
2.根据权利要求1所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于脱保护反应中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；化合物4溶液中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；中和的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求2所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于将化合物4和反应溶剂配成化合物4溶液，将酸和水或反应溶剂配成酸溶液，将碱和水配成碱溶液；将化合物4溶液和酸溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应酸解反应，再与通过泵3泵入混合器2的碱溶液混合后在微通道反应器2中发生中和反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，直接重结晶、过滤或经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到Molnupiravir产品。
4.根据权利要求3所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于所述的微通道反应器1长度为6米，总容积为100mL，反应温度为-15～55℃；所述的微通道反应器2长度为6米，总容积为100mL，反应温度为-15～55℃；泵1、泵2和泵3的流速范围为1～10mL/min，反应液在微通道反应器1保留时间为5～30分钟，反应液在微通道反应器2保留时间为4～25分钟。
5.根据权利要求1至4任一所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于中间体化合物4的制备方法包括如下步骤：
(1)在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物1与羟胺盐酸盐反应缩合得到化合物2；
Figure FDA0002847784020000021
(2)利用酯化酶催化作用下将化合物2与酯化试剂进行酯化反应得到化合物4；
Figure FDA0002847784020000022
6.根据权利要求5所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于所述的步骤(1)缩合反应碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO；缩合剂选自对BOP、BrOP或PyBroP；反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO；所述步骤(2)中酶催化酯化反应中，酯化试剂选自异丁酸乙烯酯、异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟；用到的酯化酶型号选自Candida antarctica lipase B、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase fromBacillus licheniformis或Proteinase N；反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO或水中的一种或它们之间任意两种的混合溶剂；不加缓冲剂或加入缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂。
7.根据权利要求1至4任一所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于中间体化合物4的制备方法包括如下步骤：
(1)利用酯化酶催化作用下将化合物1与酯化试剂进行酯化反应得到化合物3；
Figure FDA0002847784020000023
Figure FDA0002847784020000031
(2)在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物3与羟胺盐酸盐反应缩合反应得到化合物4；
Figure FDA0002847784020000032
8.根据权利要求7所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中酶催化酯化反应中，所述步骤(1)中酶催化酯化反应中，酯化试剂选自异丁酸乙烯酯、异丁酸-2,2,2-三氟乙酯或2-丙酮-异丁酰肟；用到的酯化酶型号选自Candida antarctica lipase B、Novozym 435、LipozymeTL100L、lipozyme TL IM、LVK-F-100、Amberlite IRA-94、Amberlite IRA-95、Proteinase from Bacillus licheniformis或Proteinase N；反应溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMAC、NMP、DMSO或水中的一种或它们之间任意两种的混合溶剂；不加缓冲剂或加入缓冲剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、Tris·HCl或它们之间两种组成缓冲试剂；所述步骤(2)中缩合反应碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、DBU或DABCO；缩合剂选自对BOP、BrOP或PyBroP；反应溶剂选自1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMSO。
9.一种Molnupiravir的制备方法，其特征在于以化合物1为起始原料，通过两种方法制备得到化合物4，最后化合物4用微通道反应技术酸解得到Molnupiravir产品5；
所述化合物4的合成方法包括在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物式1与羟胺盐酸盐反应缩合得到化合物2，再利用酯化酶催化作用下将化合物2与酯化试剂进行酯化反应得到化合物4；
或；
利用酯化酶催化作用下将化合物1与酯化试剂进行酯化反应得到化合物3，再在有机碱和缩合剂共同作用下将化合物3与羟胺盐酸盐反应缩合反应得到化合物4，反应路线为：
Figure FDA0002847784020000041
10.根据权利要求9所述的Molnupiravir的制备方法，其特征在于所述微通道反应技术是将中间体化合物4溶液与酸溶液在微通道反应其中进行脱保护反应后，再与碱性溶液在微通道反应器进行中和反应得到Molnupiravir产品5；脱保护反应中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；化合物4溶液中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；中和的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠；将化合物4和反应溶剂配成化合物4溶液，将酸和水或反应溶剂配成酸溶液，将碱和水配成碱溶液；将化合物4溶液和酸溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应酸解反应，再与通过泵3泵入混合器2的碱溶液混合后在微通道反应器2中发生中和反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，直接重结晶、过滤或经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到Molnupiravir产品。
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