CN111559995A - 一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 - Google Patents

一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺,以抗坏血酸和丙酮为原料,在草酰氯催化下反应8‑10小时,过滤,洗涤,干燥得到5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸;在母液中加入碱土金属氧化物除去草酸、氯化氢及水分,丙酮经分子筛干燥后可重复使用;将乙基化试剂、无机碱、5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸溶于乙醇中,40‑60℃条件下反应6‑8小时,提纯得到3‑乙基‑5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸;经氯化氢醇溶液脱除异亚丙基保护基团,浓缩,加入溶解性低的溶剂重结晶得到抗坏血酸乙基醚。该工艺解决了丙酮回收套用难题,不使用有毒有害溶剂和有机碱,不产生大量废液,经济环保;工艺过程易于控制,收率高,易于工业化推广。

Description

一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺
技术领域
本发明涉及化妆品化学领域,具体涉及抗坏血酸乙基醚的制备工艺。
背景技术
抗坏血酸是天然存在的抗氧化剂和自由基清除剂,生物酶转变过程中的还原剂,对一些慢性疾病(癌症、糖尿病及过敏性皮肤病)有预防作用。抗坏血酸易溶于水,不易被皮肤直接吸收。基于抗坏血酸的脂溶性差、空气中放置易氧化变色及对热不稳定,从而降低了抗坏血酸的利用效率及其在日化、医药保健等行业中的商业价值。因此,开发稳定性好的脂溶性抗坏血酸衍生物具有广阔应用前景。
抗坏血酸中含有4个羟基,其中2个为烯醇羟基,研究表明2-位和3-位的烯醇羟基对于维持抗坏血酸在体内的生物活性具有重要作用。由于抗坏血酸分子中烯醇羟基的活性高,抗坏血酸衍生物主要为2-位和3-位取代的衍生物,经皮肤吸收后易被生物酶分解为抗坏血酸,从而提高其生物利用效率及其在日化行业中的应用,具有修复皮肤细胞活性,促进胶原蛋白合成,达到美白和祛斑功效。
从抗坏血酸的分子结构可看出,相比2-位烯醇羟基,3-位烯醇羟基对亲电试剂的活性较高,O-烷基化修饰时以3-O-烷基化的产物为主。抗坏血酸乙基醚是抗坏血酸-3-O-乙基化的产物,又称3-O-乙基抗坏血酸醚,分子结构简单,易被皮肤吸收,透过皮肤角质层进入真皮层后,容易被人体内的生物酶分解从而发挥抗坏血酸的功效,有效解决了抗坏血酸的脂溶性问题,被广泛应用于化妆品中作为美白剂和抗氧化剂等。
Figure BDA0002529893950000011
目前,抗坏血酸乙基醚的制备工艺主要有一步法和三步法。(1)一步法工艺:如DMSO或DMF为溶剂,碳酸氢钠为碱,甲磺酸烷基酯对抗坏血酸的3-位烯醇羟基直接烷基化反应;或者以DMSO为溶剂,抗坏血酸钠与乙基溴反应;或醇为溶剂,三乙胺为碱,抗坏血酸与甲磺酸烷基酯或硫酸烷基酯反应得到抗坏血酸-3-O-烷基化产物。一步法工艺简单,但抗坏血酸-3-O-烷基化产物收率受限,副产物较多;另一方面,抗坏血酸-3-O-烷基化产物在DMSO和DMF中溶解度大,且DMSO和DMF熔点高并对生态环境有害,产物只能通过柱色谱分离提纯,因此该工艺不适合工业化生产。三乙胺的pH接近13,属于强碱,可同时活化抗坏血酸中的3-位和2-位羟基,得到2,3-O-烷基化的产物,造成分离困难;另外,三乙胺有臭味,反应结束后对有机废碱进行处理,造成环境污染,不利于工业化生产。(2)三步法工艺:首先抗坏血酸中5,6-位羟基经丙酮保护得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸,以抗坏血酸和丙酮为原料制得,催化剂一般选择发烟硫酸、乙酰氯、硫酸铜等;但反应需要大量丙酮,结束后母液丙酮中伴有乙酸、氯化氢等酸性物质残留,不易去除,造成丙酮回收套用困难,产生大量废液;其次5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸与乙基化试剂反应得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸,5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸中含有2-位和3-位两个活性烯醇羟基,具有一定的酸性,进行乙基化反应时,体系中溶剂、碱、温度及反应时间对乙基化产物的收率都有一定影响。文献报道以DMSO或DMF为溶剂,碳酸盐为碱,溴乙烷为烷基化试剂,反应温度50℃,时间长达16小时,加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,柱色谱分离得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸;由于3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸在DMSO和DMF中的溶解度大,需要大量有机溶剂萃取,但在水相中仍有一定产品残留,收率不高;同时水相中含有DMSO或DMF,需要对废水进行处理,造成生产成本增加。以醇为溶剂,三乙胺为碱,5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行乙基化反应时,副产物2,3-O-双乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含量高,分离困难;相比无机碱,三乙胺价格偏高且对人体呼吸道有强烈刺激性,对身体有害,反应后有废碱溶液,增加了处理成本,不利于环境保护。最后3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸水解脱除保护基,得到3-O-乙基-L-抗坏血酸,即抗坏血酸乙基醚。日本专利(JPH08134055)通过酸性阳离子交换树脂脱除异亚丙基保护基,涉及树脂制备、预活化及回收工序,导致产品生产成本增加;采用醇溶解3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸,加入盐酸脱去异亚丙基,得到3-O-烷基-L-抗坏血酸,反应结束后涉及废水处理,增加了生产处理成本。
发明内容
为克服现有技术的不足,本发明提供一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺,采用三步法制备抗坏血酸乙基醚,该工艺可使滤液丙酮重复利用,解决了工业生产中丙酮回收套用难题,有效降低生产成本。
本发明的技术方案:
一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺,包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序,工艺过程包括如下步骤:
(1)以抗坏血酸和丙酮为原料,在催化剂作用下反应8~10小时,反应温度10~40℃,将反应液过滤,得到滤饼和滤液,用丙酮洗涤滤饼,滤饼经干燥,得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸;其中抗坏血酸、丙酮的摩尔比为1:12~16;
向所述滤液中加入碱土金属氧化物,用以除去滤液中的草酸、氯化氢及水分,滤液经
Figure BDA0002529893950000021
分子筛干燥后,重复使用;
(2)将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱加入到乙醇溶剂中,加热至40~60℃,在此温度下反应6-8小时后,将反应液提纯,得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸;其中5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱的摩尔比为1:1.1~1.5:1.3~1.8;
(3)将3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于小分子醇中,加入相应的氯化氢醇溶液和水,反应温度50~60℃,反应时间3~5小时,脱除异亚丙基保护基团,将反应液浓缩,加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶,得到抗坏血酸乙基醚。
步骤(1)中所述催化剂为草酰氯,加催化剂时需要滴加,并且在冰浴条件下进行,抗坏血酸与草酰氯的摩尔比为1:0.01~0.1。
步骤(1)中所述碱土金属氧化物为氧化镁、氧化钙或氧化钡,抗坏血酸与碱土金属氧化物的摩尔比为1:1.2~1.5。
步骤(2)中所述乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸乙酯或三氟甲烷磺酸乙酯。
步骤(2)中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液,其中氯化氢的质量含量为28%~35%;氯化氢乙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应200g~250g的氯化氢乙醇溶液;
或者,步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液,其中氯化氢的质量含量为23%~30%;氯化氢甲醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应240g~300g的氯化氢甲醇溶液;
或者,所述氯化氢醇溶液为氯化氢异丙醇溶液,其中氯化氢的质量含量为18%~25%;氯化氢异丙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应300g~370g的氯化氢异丙醇溶液。
步骤(3)中所述水的用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应水110g~150g。
步骤(3)中所述溶解性低的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
本发明抗坏血酸乙基醚的制备工艺路线:
Figure BDA0002529893950000031
本发明的三步法制备抗坏血酸乙基醚的反应机理:
第一步,异亚丙基保护工序,反应机理:
Figure BDA0002529893950000041
从反应机理可以看出,丙酮保护抗坏血酸中5,6-位羟基时需用酸作催化剂,如氢碘酸、磷酸、乙酸等,但反应结束后母液丙酮中残留催化量的酸,不易去除;另一方面,反应体系中伴有少量水,加入脱水剂能够加快反应进程,同时又引入新的杂质,使丙酮回收套用难度增加。以酰氯为催化剂时,反应起初比较慢,当体系中有少量水生成时,酰氯水解为相应的酸和氯化氢,从而电离出氢离子,加速反应进程。故以酰氯为催化剂时一方面可提供反应所需的氢离子催化剂,另一方面酰氯水解可消耗一定量的水,有利于加快反应速率,这是无机酸和有机酸在丙酮叉合成反应中作为催化剂不具备的。但酰氯催化丙酮叉合成反应时,母液丙酮中含有催化量的有机酸,不易回收套用。
为解决上述问题,本发明以草酰氯为催化剂,反应结束后加入碱土金属氧化物(氧化镁、氧化钙、氧化钡),使母液中的草酸以草酸盐沉淀析出,母液干燥后可重复使用,解决了丙酮回收套用难题。
第二步,O-乙基化工序,反应机理:
Figure BDA0002529893950000042
5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含有两个活泼的烯醇羟基,相当于一种二元酸,由于3-位羟基的活性较高,优先与碱反应生成相应的氧负离子,然后进攻硫酸二乙酯中的碳正离子,得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。
①碱的选择:此工序中碱的选择尤其重要,碱性越强,反应越易生成2,3-O-双烷基化的副产物,查阅资料可知,碳酸氢钠(pH 8.3),碳酸氢钾(pH 8.4-8.6),碳酸钠(pH11.16),碳酸钾(pH 11.5-12.5),三乙胺(pH 12.7),吡啶(pH 8.8),4-二甲氨基吡啶(pH11)。上述碳酸钠、碳酸钾和三乙胺的碱性偏强,反应易形成2,3-O-双烷基化的副产物;吡啶类衍生物沸点高,容易残留在产品中,不易去除;碳酸氢钠和碳酸氢钾是弱碱,反应时优先活化酸性较强的基团,得到相应的O-烷基化产物,且价格便宜,易从产物中分离。因此,5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行O-烷基化反应时,碱优先选择碳酸氢钠和碳酸氢钾。
②溶剂的选择:一般使用非质子极性溶剂DMSO或DFM,利于亲核取代反应进行,但DMSO或DFM熔点高,反应结束后只能通过加水淬灭反应,再用有机溶剂萃取提取产物。反应中产生大量废水,处理成本增加;另一方面产物在DMSO或DMF中溶解度大,需要大量溶剂萃取,造成生产成本增加。以乙醇为溶剂时,反应结束后浓缩、有机溶剂溶解,过滤,水洗滤液,浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。该工序中选用乙醇为溶剂,避免使用DMSO和DMF,成本低,经济、环保。
③乙基化试剂的选择:常用的乙基化试剂有硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲基磺酸乙酯、三氟甲基磺酸乙酯。通过市场调研,乙基化试剂价格如下:
Figure BDA0002529893950000051
基于乙基化试剂的活性和经济性考虑,该工序选择溴乙烷或硫酸二乙酯为乙基化试剂。
第三步异亚丙基脱除工序,反应机理:
Figure BDA0002529893950000052
从上述反应机理可知,工序中一般采用离子交换树脂或酸脱除保护基团,得到抗坏血酸乙基醚。离子交换树脂价格昂贵,树脂再生成本高,增加了抗坏血酸乙基醚的生产成本;酸脱除保护基团时,反应液中存在废酸和废水,造成环境污染。
为解决上述问题,本发明采用氯化氢醇溶液为催化剂,加入稍过量的水,反应结束后将反应液浓缩,再加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶得到抗坏血酸乙基醚。由于醇和水形成共沸物,反应液浓缩时,过量的水将被移除,减少萃取工序,降低抗坏血酸乙基醚的损失;另一方面,氯化氢在反应液浓缩时易于挥发除去,避免废酸产生,减少环境污染。
本发明的有益效果:
本发明与现有技术相比,具有如下优点:
(1)本发明工艺采用三步法制备抗坏血酸乙基醚,包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序,其中异亚丙基保护工序以丙酮为溶剂、草酰氯为催化剂,反应结束后加入碱土金属氧化物除去丙酮中的酸性物质和水分,对滤液丙酮进行回收;本发明通过改变催化剂,加入碱土金属氧化物除去催化剂带来的副产物,可使滤液丙酮重复利用,解决了目前工业生产中丙酮回收套用难题,从实施例可看出,滤液丙酮经过处理后,可重复多次使用,有效降低生产成本。
(2)乙基化工序中,采用乙醇替代传统非质子极性溶剂DMSO或DFM,反应结束后浓缩、有机溶剂溶解,过滤,水洗滤液,浓缩结晶即得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸,以碳酸氢钠或碳酸氢钾为碱,碱性弱,利于提高5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行3-O-乙基化反应的转化率;该工序避免使用环境不友好溶剂DMSO、DMF和有机碱,降低乙基化产物在溶剂中的损失,提高其收率,同时减少废水排放,降低生产处理成本,经济、环保。
(3)脱保护工序中,采用氯化氢醇溶液,加入稍过量的水,降低溶剂萃取时抗坏血酸乙基醚的损失。利用氯化氢乙醇溶液和1.5~2当量的水脱除异亚丙基保护基团,浓缩,重结晶得到抗坏血酸乙基醚,反应过程较少产生废酸及废水。优选氯化氢乙醇溶液,氯化氢含量高,用量少,且价格低廉。
(4)本发明工艺不使用有毒有害溶剂和有机碱,经济、环保;采用硫酸二乙酯或溴乙烷为烷基化试剂,原料易得,成本低,三步总收率可达70%,纯度达到99.9%,收率和纯度较高,便于实施和工业化推广。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式进一步详细说明。
实施例1 5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
在5L反应器中依次加入抗坏血酸176克(1mol),丙酮870克(15mol),搅拌10分钟,冰浴条件下滴加草酰氯6.5克(0.05mol),30℃条件下反应9小时。反应完毕,过滤后得到滤饼和滤液A,滤液A备用,滤饼用80克丙酮洗涤,干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸195.1克,收率90.2%。
向滤液A中加入氧化钙74克(1.32mol),搅拌3小时,过滤,滤液用90克
Figure BDA0002529893950000061
分子筛干燥12小时,过滤,得到处理后的丙酮滤液B,该丙酮滤液B可再次利用。
向处理后的丙酮滤液B中加入抗坏血酸176克,搅拌10分钟,冰浴条件下滴加草酰氯6.5克,30℃条件下反应9小时。反应完毕后,再次过滤得到滤饼和滤液C,用80克丙酮洗涤滤饼,干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸200.5克,收率92.7%。
向滤液C中加入氧化钙74克,搅拌3小时,过滤,滤液用90克
Figure BDA0002529893950000062
分子筛干燥12小时,过滤,得到丙酮滤液D,可再次利用。
向干燥的丙酮滤液D中加入抗坏血酸176克,搅拌10分钟,冰浴条件下滴加草酰氯6.5克,30℃条件下反应9小时。反应完毕,过滤,用80克丙酮洗涤滤饼,干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸206.1克,收率95.3%。
实施例2 3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
(1)在5L反应器中加入由实施例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克,加入乙醇430克(9.3mol),搅拌30分钟,加入碳酸氢钠131克(1.56mol),缓慢滴加硫酸二乙酯200克(1.3mol),逐渐加热到55℃,在此温度下反应6.5小时,然后将反应液浓缩,加入250克二氯甲烷(2.94mol)溶解产物,过滤,重结晶,得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸203.5克,收率83.4%。
(2)采用相同的方法,用乙基化试剂溴乙烷替代硫酸二乙酯进行操作,探讨不同乙基化试剂对收率的影响。
在5L反应器中加入由实例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克,乙醇430克,搅拌30分钟,加入碳酸氢钠131克,缓慢滴加溴乙烷142克(1.30mol),加热到40℃,反应8小时,将反应液浓缩,加入250克二氯甲烷溶解,过滤,重结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸175.2克,收率71.8%。
对所得产物3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行磁共振分析,结果如下:
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.28(s,1H),4.54-4.56(m,1H),4.50-4.53(m,2H),4.22-4.27(m,1H),4.10-4.14(m,1H),3.99-4.03(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.33-1.34(m,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ171.52,149.07,118.99,110.27,74.32,68.09,65.31,25.89,25.56,15.34。
实施例3抗坏血酸乙基醚的制备
在5L反应器中加入由实例2制得的3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸244克,乙醇320克,搅拌溶解,氯化氢乙醇溶液55克,水30克,加热到55℃,反应4小时,将反应液浓缩至原体积的三分一,加入等体积的二氯甲烷重结晶,得到抗坏血酸乙基醚190.4克,收率93.3%;继续用二氯甲烷和乙醇重结晶(体积比2:1),得到抗坏血酸乙基醚177.5克(分子量204.18),收率86.9%。
对实施例3所得抗坏血酸乙基醚进行液相色谱和磁共振分析,结果如下:
HPLC测定纯度为99.95%,1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.80(s,1H),4.42-4.44(m,2H),3.91-3.93(m,1H),3.61-3.63(m,2H),1.24-1.27(t,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):173.51,154.41,117.90,69.04,68.42,62.07,14.62。

Claims (9)

1.一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,包括如下步骤:
(1)以抗坏血酸和丙酮为原料,在催化剂作用下反应8~10小时,反应温度10~40℃,将反应液过滤,得到滤饼和滤液,用丙酮洗涤滤饼,滤饼经干燥,得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸;其中抗坏血酸、丙酮的摩尔比为1:12~16;
向所述滤液中加入碱土金属氧化物,用以除去滤液中的草酸、氯化氢及水分,滤液经
Figure FDA0002529893940000011
分子筛干燥后,重复使用;
(2)将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱加入到乙醇溶剂中,加热至40~60℃,在此温度下反应6~8小时后,将反应液提纯,得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸;其中5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱的摩尔比为1:1.1~1.5:1.3~1.8;
(3)将3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于小分子醇中,加入相应的氯化氢醇溶液和水,反应温度50~60℃,反应时间3~5小时,脱除异亚丙基保护基团,将反应液浓缩,加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶,得到抗坏血酸乙基醚。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(1)中所述催化剂为草酰氯,加催化剂时需要滴加,并且在冰浴条件下进行,抗坏血酸与草酰氯的摩尔比为1:0.01~0.1。
3.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(1)中所述碱土金属氧化物为氧化镁、氧化钙或氧化钡,抗坏血酸与碱土金属氧化物的摩尔比为1:1.2~1.5。
4.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(2)中所述乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸乙酯或三氟甲烷磺酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(2)中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液,其中氯化氢的质量含量为28%~35%;氯化氢乙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应200g~250g的氯化氢乙醇溶液。
7.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液,其中氯化氢的质量含量为23%~30%;氯化氢甲醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应240g~300g的氯化氢甲醇溶液;
或者所述氯化氢醇溶液为氯化氢异丙醇溶液,其中氯化氢的质量含量为18%~25%;氯化氢异丙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应300g~370g的氯化氢异丙醇溶液。
8.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中所述水的用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应水110g~150g。
9.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中所述溶解性低的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
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