CN111559995A - 一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，以抗坏血酸和丙酮为原料，在草酰氯催化下反应8‑10小时，过滤，洗涤，干燥得到5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸；在母液中加入碱土金属氧化物除去草酸、氯化氢及水分，丙酮经分子筛干燥后可重复使用；将乙基化试剂、无机碱、5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸溶于乙醇中，40‑60℃条件下反应6‑8小时，提纯得到3‑乙基‑5,6‑O‑异亚丙基‑L‑抗坏血酸；经氯化氢醇溶液脱除异亚丙基保护基团，浓缩，加入溶解性低的溶剂重结晶得到抗坏血酸乙基醚。该工艺解决了丙酮回收套用难题，不使用有毒有害溶剂和有机碱，不产生大量废液，经济环保；工艺过程易于控制，收率高，易于工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及化妆品化学领域，具体涉及抗坏血酸乙基醚的制备工艺。
背景技术
抗坏血酸是天然存在的抗氧化剂和自由基清除剂，生物酶转变过程中的还原剂，对一些慢性疾病(癌症、糖尿病及过敏性皮肤病)有预防作用。抗坏血酸易溶于水，不易被皮肤直接吸收。基于抗坏血酸的脂溶性差、空气中放置易氧化变色及对热不稳定，从而降低了抗坏血酸的利用效率及其在日化、医药保健等行业中的商业价值。因此，开发稳定性好的脂溶性抗坏血酸衍生物具有广阔应用前景。
抗坏血酸中含有4个羟基，其中2个为烯醇羟基，研究表明2-位和3-位的烯醇羟基对于维持抗坏血酸在体内的生物活性具有重要作用。由于抗坏血酸分子中烯醇羟基的活性高，抗坏血酸衍生物主要为2-位和3-位取代的衍生物，经皮肤吸收后易被生物酶分解为抗坏血酸，从而提高其生物利用效率及其在日化行业中的应用，具有修复皮肤细胞活性，促进胶原蛋白合成，达到美白和祛斑功效。
从抗坏血酸的分子结构可看出，相比2-位烯醇羟基，3-位烯醇羟基对亲电试剂的活性较高，O-烷基化修饰时以3-O-烷基化的产物为主。抗坏血酸乙基醚是抗坏血酸-3-O-乙基化的产物，又称3-O-乙基抗坏血酸醚，分子结构简单，易被皮肤吸收，透过皮肤角质层进入真皮层后，容易被人体内的生物酶分解从而发挥抗坏血酸的功效，有效解决了抗坏血酸的脂溶性问题，被广泛应用于化妆品中作为美白剂和抗氧化剂等。
目前，抗坏血酸乙基醚的制备工艺主要有一步法和三步法。(1)一步法工艺：如DMSO或DMF为溶剂，碳酸氢钠为碱，甲磺酸烷基酯对抗坏血酸的3-位烯醇羟基直接烷基化反应；或者以DMSO为溶剂，抗坏血酸钠与乙基溴反应；或醇为溶剂，三乙胺为碱，抗坏血酸与甲磺酸烷基酯或硫酸烷基酯反应得到抗坏血酸-3-O-烷基化产物。一步法工艺简单，但抗坏血酸-3-O-烷基化产物收率受限，副产物较多；另一方面，抗坏血酸-3-O-烷基化产物在DMSO和DMF中溶解度大，且DMSO和DMF熔点高并对生态环境有害，产物只能通过柱色谱分离提纯，因此该工艺不适合工业化生产。三乙胺的pH接近13，属于强碱，可同时活化抗坏血酸中的3-位和2-位羟基，得到2,3-O-烷基化的产物，造成分离困难；另外，三乙胺有臭味，反应结束后对有机废碱进行处理，造成环境污染，不利于工业化生产。(2)三步法工艺：首先抗坏血酸中5,6-位羟基经丙酮保护得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，以抗坏血酸和丙酮为原料制得，催化剂一般选择发烟硫酸、乙酰氯、硫酸铜等；但反应需要大量丙酮，结束后母液丙酮中伴有乙酸、氯化氢等酸性物质残留，不易去除，造成丙酮回收套用困难，产生大量废液；其次5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸与乙基化试剂反应得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸中含有2-位和3-位两个活性烯醇羟基，具有一定的酸性，进行乙基化反应时，体系中溶剂、碱、温度及反应时间对乙基化产物的收率都有一定影响。文献报道以DMSO或DMF为溶剂，碳酸盐为碱，溴乙烷为烷基化试剂，反应温度50℃，时间长达16小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，柱色谱分离得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；由于3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸在DMSO和DMF中的溶解度大，需要大量有机溶剂萃取，但在水相中仍有一定产品残留，收率不高；同时水相中含有DMSO或DMF，需要对废水进行处理，造成生产成本增加。以醇为溶剂，三乙胺为碱，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行乙基化反应时，副产物2,3-O-双乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含量高，分离困难；相比无机碱，三乙胺价格偏高且对人体呼吸道有强烈刺激性，对身体有害，反应后有废碱溶液，增加了处理成本，不利于环境保护。最后3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸水解脱除保护基，得到3-O-乙基-L-抗坏血酸，即抗坏血酸乙基醚。日本专利(JPH08134055)通过酸性阳离子交换树脂脱除异亚丙基保护基，涉及树脂制备、预活化及回收工序，导致产品生产成本增加；采用醇溶解3-O-烷基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，加入盐酸脱去异亚丙基，得到3-O-烷基-L-抗坏血酸，反应结束后涉及废水处理，增加了生产处理成本。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，采用三步法制备抗坏血酸乙基醚，该工艺可使滤液丙酮重复利用，解决了工业生产中丙酮回收套用难题，有效降低生产成本。
本发明的技术方案：
一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序，工艺过程包括如下步骤：
(1)以抗坏血酸和丙酮为原料，在催化剂作用下反应8～10小时，反应温度10～40℃，将反应液过滤，得到滤饼和滤液，用丙酮洗涤滤饼，滤饼经干燥，得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中抗坏血酸、丙酮的摩尔比为1：12～16；
向所述滤液中加入碱土金属氧化物，用以除去滤液中的草酸、氯化氢及水分，滤液经
分子筛干燥后，重复使用；
(2)将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱加入到乙醇溶剂中，加热至40～60℃，在此温度下反应6-8小时后，将反应液提纯，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1.3～1.8；
(3)将3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于小分子醇中，加入相应的氯化氢醇溶液和水，反应温度50～60℃，反应时间3～5小时，脱除异亚丙基保护基团，将反应液浓缩，加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶，得到抗坏血酸乙基醚。
步骤(1)中所述催化剂为草酰氯，加催化剂时需要滴加，并且在冰浴条件下进行，抗坏血酸与草酰氯的摩尔比为1：0.01～0.1。
步骤(1)中所述碱土金属氧化物为氧化镁、氧化钙或氧化钡，抗坏血酸与碱土金属氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5。
步骤(2)中所述乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸乙酯或三氟甲烷磺酸乙酯。
步骤(2)中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为28％～35％；氯化氢乙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应200g～250g的氯化氢乙醇溶液；
或者，步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢的质量含量为23％～30％；氯化氢甲醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应240g～300g的氯化氢甲醇溶液；
或者，所述氯化氢醇溶液为氯化氢异丙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为18％～25％；氯化氢异丙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应300g～370g的氯化氢异丙醇溶液。
步骤(3)中所述水的用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应水110g～150g。
步骤(3)中所述溶解性低的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
本发明抗坏血酸乙基醚的制备工艺路线：
本发明的三步法制备抗坏血酸乙基醚的反应机理：
第一步，异亚丙基保护工序，反应机理：
从反应机理可以看出，丙酮保护抗坏血酸中5,6-位羟基时需用酸作催化剂，如氢碘酸、磷酸、乙酸等，但反应结束后母液丙酮中残留催化量的酸，不易去除；另一方面，反应体系中伴有少量水，加入脱水剂能够加快反应进程，同时又引入新的杂质，使丙酮回收套用难度增加。以酰氯为催化剂时，反应起初比较慢，当体系中有少量水生成时，酰氯水解为相应的酸和氯化氢，从而电离出氢离子，加速反应进程。故以酰氯为催化剂时一方面可提供反应所需的氢离子催化剂，另一方面酰氯水解可消耗一定量的水，有利于加快反应速率，这是无机酸和有机酸在丙酮叉合成反应中作为催化剂不具备的。但酰氯催化丙酮叉合成反应时，母液丙酮中含有催化量的有机酸，不易回收套用。
为解决上述问题，本发明以草酰氯为催化剂，反应结束后加入碱土金属氧化物(氧化镁、氧化钙、氧化钡)，使母液中的草酸以草酸盐沉淀析出，母液干燥后可重复使用，解决了丙酮回收套用难题。
第二步，O-乙基化工序，反应机理：
5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸含有两个活泼的烯醇羟基，相当于一种二元酸，由于3-位羟基的活性较高，优先与碱反应生成相应的氧负离子，然后进攻硫酸二乙酯中的碳正离子，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。
①碱的选择：此工序中碱的选择尤其重要，碱性越强，反应越易生成2,3-O-双烷基化的副产物，查阅资料可知，碳酸氢钠(pH 8.3)，碳酸氢钾(pH 8.4-8.6)，碳酸钠(pH11.16)，碳酸钾(pH 11.5-12.5)，三乙胺(pH 12.7)，吡啶(pH 8.8)，4-二甲氨基吡啶(pH11)。上述碳酸钠、碳酸钾和三乙胺的碱性偏强，反应易形成2,3-O-双烷基化的副产物；吡啶类衍生物沸点高，容易残留在产品中，不易去除；碳酸氢钠和碳酸氢钾是弱碱，反应时优先活化酸性较强的基团，得到相应的O-烷基化产物，且价格便宜，易从产物中分离。因此，5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行O-烷基化反应时，碱优先选择碳酸氢钠和碳酸氢钾。
②溶剂的选择：一般使用非质子极性溶剂DMSO或DFM，利于亲核取代反应进行，但DMSO或DFM熔点高，反应结束后只能通过加水淬灭反应，再用有机溶剂萃取提取产物。反应中产生大量废水，处理成本增加；另一方面产物在DMSO或DMF中溶解度大，需要大量溶剂萃取，造成生产成本增加。以乙醇为溶剂时，反应结束后浓缩、有机溶剂溶解，过滤，水洗滤液，浓缩结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸。该工序中选用乙醇为溶剂，避免使用DMSO和DMF，成本低，经济、环保。
③乙基化试剂的选择：常用的乙基化试剂有硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲基磺酸乙酯、三氟甲基磺酸乙酯。通过市场调研，乙基化试剂价格如下：
基于乙基化试剂的活性和经济性考虑，该工序选择溴乙烷或硫酸二乙酯为乙基化试剂。
第三步异亚丙基脱除工序，反应机理：
从上述反应机理可知，工序中一般采用离子交换树脂或酸脱除保护基团，得到抗坏血酸乙基醚。离子交换树脂价格昂贵，树脂再生成本高，增加了抗坏血酸乙基醚的生产成本；酸脱除保护基团时，反应液中存在废酸和废水，造成环境污染。
为解决上述问题，本发明采用氯化氢醇溶液为催化剂，加入稍过量的水，反应结束后将反应液浓缩，再加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶得到抗坏血酸乙基醚。由于醇和水形成共沸物，反应液浓缩时，过量的水将被移除，减少萃取工序，降低抗坏血酸乙基醚的损失；另一方面，氯化氢在反应液浓缩时易于挥发除去，避免废酸产生，减少环境污染。
本发明的有益效果：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明工艺采用三步法制备抗坏血酸乙基醚，包括异亚丙基保护、乙基化和脱保护三步工序，其中异亚丙基保护工序以丙酮为溶剂、草酰氯为催化剂，反应结束后加入碱土金属氧化物除去丙酮中的酸性物质和水分，对滤液丙酮进行回收；本发明通过改变催化剂，加入碱土金属氧化物除去催化剂带来的副产物，可使滤液丙酮重复利用，解决了目前工业生产中丙酮回收套用难题，从实施例可看出，滤液丙酮经过处理后，可重复多次使用，有效降低生产成本。
(2)乙基化工序中，采用乙醇替代传统非质子极性溶剂DMSO或DFM，反应结束后浓缩、有机溶剂溶解，过滤，水洗滤液，浓缩结晶即得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸，以碳酸氢钠或碳酸氢钾为碱，碱性弱，利于提高5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行3-O-乙基化反应的转化率；该工序避免使用环境不友好溶剂DMSO、DMF和有机碱，降低乙基化产物在溶剂中的损失，提高其收率，同时减少废水排放，降低生产处理成本，经济、环保。
(3)脱保护工序中，采用氯化氢醇溶液，加入稍过量的水，降低溶剂萃取时抗坏血酸乙基醚的损失。利用氯化氢乙醇溶液和1.5～2当量的水脱除异亚丙基保护基团，浓缩，重结晶得到抗坏血酸乙基醚，反应过程较少产生废酸及废水。优选氯化氢乙醇溶液，氯化氢含量高，用量少，且价格低廉。
(4)本发明工艺不使用有毒有害溶剂和有机碱，经济、环保；采用硫酸二乙酯或溴乙烷为烷基化试剂，原料易得，成本低，三步总收率可达70％，纯度达到99.9％，收率和纯度较高，便于实施和工业化推广。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式进一步详细说明。
实施例1 5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
在5L反应器中依次加入抗坏血酸176克(1mol)，丙酮870克(15mol)，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克(0.05mol)，30℃条件下反应9小时。反应完毕，过滤后得到滤饼和滤液A，滤液A备用，滤饼用80克丙酮洗涤，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸195.1克，收率90.2％。
向滤液A中加入氧化钙74克(1.32mol)，搅拌3小时，过滤，滤液用90克
分子筛干燥12小时，过滤，得到处理后的丙酮滤液B，该丙酮滤液B可再次利用。
向处理后的丙酮滤液B中加入抗坏血酸176克，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克，30℃条件下反应9小时。反应完毕后，再次过滤得到滤饼和滤液C，用80克丙酮洗涤滤饼，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸200.5克，收率92.7％。
向滤液C中加入氧化钙74克，搅拌3小时，过滤，滤液用90克
分子筛干燥12小时，过滤，得到丙酮滤液D，可再次利用。
向干燥的丙酮滤液D中加入抗坏血酸176克，搅拌10分钟，冰浴条件下滴加草酰氯6.5克，30℃条件下反应9小时。反应完毕，过滤，用80克丙酮洗涤滤饼，干燥得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸206.1克，收率95.3％。
实施例2 3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的制备
(1)在5L反应器中加入由实施例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克，加入乙醇430克(9.3mol)，搅拌30分钟，加入碳酸氢钠131克(1.56mol)，缓慢滴加硫酸二乙酯200克(1.3mol)，逐渐加热到55℃，在此温度下反应6.5小时，然后将反应液浓缩，加入250克二氯甲烷(2.94mol)溶解产物，过滤，重结晶，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸203.5克，收率83.4％。
(2)采用相同的方法，用乙基化试剂溴乙烷替代硫酸二乙酯进行操作，探讨不同乙基化试剂对收率的影响。
在5L反应器中加入由实例1制得的5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸216.2克，乙醇430克，搅拌30分钟，加入碳酸氢钠131克，缓慢滴加溴乙烷142克(1.30mol)，加热到40℃，反应8小时，将反应液浓缩，加入250克二氯甲烷溶解，过滤，重结晶得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸175.2克，收率71.8％。
对所得产物3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸进行磁共振分析，结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)6.28(s,1H),4.54-4.56(m,1H),4.50-4.53(m,2H),4.22-4.27(m,1H),4.10-4.14(m,1H),3.99-4.03(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.33-1.34(m,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ171.52,149.07,118.99,110.27,74.32,68.09,65.31,25.89,25.56,15.34。
实施例3抗坏血酸乙基醚的制备
在5L反应器中加入由实例2制得的3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸244克，乙醇320克，搅拌溶解，氯化氢乙醇溶液55克，水30克，加热到55℃，反应4小时，将反应液浓缩至原体积的三分一，加入等体积的二氯甲烷重结晶，得到抗坏血酸乙基醚190.4克，收率93.3％；继续用二氯甲烷和乙醇重结晶(体积比2：1)，得到抗坏血酸乙基醚177.5克(分子量204.18)，收率86.9％。
对实施例3所得抗坏血酸乙基醚进行液相色谱和磁共振分析，结果如下：
HPLC测定纯度为99.95％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.80(s,1H),4.42-4.44(m,2H),3.91-3.93(m,1H),3.61-3.63(m,2H),1.24-1.27(t,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):173.51,154.41,117.90,69.04,68.42,62.07,14.62。
Claims (9)
1.一种抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以抗坏血酸和丙酮为原料，在催化剂作用下反应8～10小时，反应温度10～40℃，将反应液过滤，得到滤饼和滤液，用丙酮洗涤滤饼，滤饼经干燥，得到5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中抗坏血酸、丙酮的摩尔比为1：12～16；
向所述滤液中加入碱土金属氧化物，用以除去滤液中的草酸、氯化氢及水分，滤液经
分子筛干燥后，重复使用；
(2)将5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱加入到乙醇溶剂中，加热至40～60℃，在此温度下反应6～8小时后，将反应液提纯，得到3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸；其中5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸、乙基化试剂、无机碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1.3～1.8；
(3)将3-O-乙基-5,6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于小分子醇中，加入相应的氯化氢醇溶液和水，反应温度50～60℃，反应时间3～5小时，脱除异亚丙基保护基团，将反应液浓缩，加入对产物溶解性低的溶剂进行重结晶，得到抗坏血酸乙基醚。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为草酰氯，加催化剂时需要滴加，并且在冰浴条件下进行，抗坏血酸与草酰氯的摩尔比为1：0.01～0.1。
3.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中所述碱土金属氧化物为氧化镁、氧化钙或氧化钡，抗坏血酸与碱土金属氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述乙基化试剂为硫酸二乙酯、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸乙酯或三氟甲烷磺酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢乙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为28％～35％；氯化氢乙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应200g～250g的氯化氢乙醇溶液。
7.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液，其中氯化氢的质量含量为23％～30％；氯化氢甲醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应240g～300g的氯化氢甲醇溶液；
或者所述氯化氢醇溶液为氯化氢异丙醇溶液，其中氯化氢的质量含量为18％～25％；氯化氢异丙醇溶液用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应300g～370g的氯化氢异丙醇溶液。
8.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述水的用量相对于步骤(2)产物的用量为每Kg产物对应水110g～150g。
9.根据权利要求1所述的抗坏血酸乙基醚的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中所述溶解性低的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
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