CN101125878A - 甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，以式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得罗库溴铵。与现有技术相比，本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染)，后处理无需通过柱层析，其工艺简洁，操作简便，易于控制，成本大大降低，且收率较高，产品质量好，能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。
Description
技术领域：本发明涉及一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，属于药物化学的技术领域。
背景技术：甾体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂，现已在传统肌松药物中成为大手术的首选药物。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。US4894369描述了式I化合物罗库溴铵的两种制备方法。
第一种方法的反应式如下：
由于该方法采用部分酰化，即式IV化合物在20倍溶剂中，采用1.12～1.13摩尔的酰化剂选择性酰化，再通过碱性氧化铝柱层析得到式III化合物，式III化合物的制备较困难；而式III化合物和溴化剂3-溴丙烯成盐反应后，也需通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。
第二种方柱的反应式如下：
式II化合物先和溴化剂3-溴丙烯成盐反应生成式V化合物，而后式V化合物在30倍水中，于室温下水解反应14天，蒸馏浓缩至干，加甲苯带尽水，把甲苯浓缩至尽，再通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。
US2005/0159398A1描述了对US4894369第一种方法的改进，采用在有机溶剂中选择性酰化式IV化合物，再用稀酸选择性水解副产物式II化合物，后经二次重结晶得高纯度的式III化合物，但该步反应工艺不易控制，收率较低；式III化合物再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物(即罗库溴铵)。
CN1803826(申请号：2006102000552)描述了对US4894369第二种方法的改进，
以式V化合物为原料，采用稀酸选择性水解式V化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，得式I化合物(即罗库溴铵)。此方法取得了较好的效果，产品收率达70％左右，HPLC纯度达98.5％。该申请人在继续深入的研究中发现，还有进一步提高罗库溴铵产品收率和纯度的方法。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法。本发明针对现有技术的不足，以式II化合物为原料，采用稀酸选择性水解，水解反应无须任何有机溶剂，后处理无需通过柱层析，经二次重结晶即得高纯度的式III化合物，再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物罗库溴铵；其操作简便，成本低，且收率较高，产品质量好。
本发明是这样实现的：以下式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3-溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得式I化合物罗库溴铵；
其反应路线如下：
每摩尔的式II化合物使用2.5～15摩尔当量的质量百分比浓度为9～30％的稀酸。
所用的稀酸为无机酸；优选的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。
所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。
水解反应结束后，为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解，弱碱中和过程为：在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和，调PH值至7～8。
每摩尔的式III化合物使用2～20摩尔的溴化剂3-溴丙烯。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
所述的溴化成盐反应温度为5～56℃，反应时间为3～24小时。
所用的原料式II化合物为纯度97％以上的类白色结晶。
本发明反应结束后可得到定量的罗库溴铵，HPLC纯度达99％以上，从式II化合物到罗库溴铵产品的总收率达80％左右。
下表为本发明方法与现有技术(CN1803826)效果的比较：
| 编号 | 投双酯量(g) | 实验方法 | 总收率(％) | 提高收率(％) | HPLC纯度(％) | 提高纯度(％) |
| 1 | 3.0 | 现有技术 | 70.0 | -- | 98.5 | -- |
| 2 | 53 | 加9％盐酸 | 79.2 | 13.1 | 99.5 | 1.01 |
| 3 | 53 | 加20％盐酸 | 80.4 | 14.8 | 99.6 | 1.12 |
| 4 | 53 | 加25％硫酸 | 77.0 | 10.0 | 99.4 | 0.91 |
| 5 | 53 | 加30％氢溴酸 | 80.4 | 14.8 | 99.2 | 0.71 |
| 6 | 53 | 加30％高氯酸 | 78.1 | 11.6 | 99.4 | 0.91 |
注：(现有技术)双酯物到乙酰罗库溴铵收率为100％
收率＝罗库溴铵产量/双酯物投料量*100％
提高收率＝(罗库溴铵收率-对照罗库溴铵收率)/对照罗库溴铵收率*100％
提高纯度＝(罗库溴铵纯度-对照罗库溴铵纯度)/对照罗库溴铵纯度*100％
与现有技术相比，本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染)，后处理无需通过柱层析，其工艺简洁，操作简便，易于控制，成本大大降低，且收率较高，产品质量好，能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。所得式I化合物(罗库溴铵)的HPLC百分面积纯度可达99％以上，产品的总收率可达80％左右；实现了对现有技术的改进和优化。
具体实施方式：
实施例1：在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-3α，17β-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为9％稀盐酸210毫升，在50℃下搅拌反应10小时，冷却，在2～5℃下用氨水调节PH值至7～8，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)36克，HPLC纯度99.7％；然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯45毫升，于15～25℃搅拌反应20小时，减压浓缩至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵(式I化合物)35克，HPLC纯度99.5％。
实施例2：在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-3α，17β-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为20％稀盐酸100毫升，在40℃下搅拌反应6小时，冷却，在2～5℃下用10％碳酸氢钠水溶液调节PH值至7～8，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)35.5克，HPLC纯度99.8％；然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，加热至25～35℃，搅拌反应8小时，减压浓缩至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度99.6％。
实施例3：在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-3α，17β-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为25％硫酸390毫升，在25℃下搅拌反应15小时，冷却，用10％碳酸钠水溶液调节PH值至7～8，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)34克，HPLC纯度99.8％；然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，于50～56℃搅拌反应3小时，减压浓缩至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度99.4％。
实施例4：在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-3α，17β-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为30％氢溴酸250毫升，在50℃下搅拌反应2小时，冷却，在2～5℃下用10％碳酸钠水溶液调节PH值至7～8，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)36克，HPLC纯度99.6％；然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯15毫升，于25～40℃搅拌反应15小时，减压浓缩至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵35.5克，HPLC纯度99.2％。
实施例5：在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-3α，17β-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为25％高氯酸85毫升，在30℃下搅拌反应13小时，冷却，在2～5℃下用氨水调节PH值至7～8，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)34.5克，HPLC纯度99.8％；然后在反应器中投入2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二羟基-17β-醋酸酯(式III化合物)30克，三氯甲烷300毫升，3-溴丙烯90毫升，于5～15℃搅拌反应24小时，减压浓缩至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度99.4％。
Claims (10)
1.一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：以下式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得式I化合物罗库溴铵；
其反应路线如下：
2.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：每摩尔的式II化合物使用2.5～15摩尔当量的质量百分比浓度为9～30％的稀酸。
3.按照权利要求1或2所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所用的稀酸为无机酸。
4.按照权利要求3所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。
5.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。
6.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述的弱碱中和过程为：在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和，调PH值至7～8。
7.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：每摩尔的式III化合物使用2～20摩尔的溴化剂3溴丙烯。
8.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
9.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所述的溴化成盐反应温度为5～56℃，反应时间为3～24小时。
10.按照权利要求1所述甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于：所用的原料式II化合物为纯度97％以上的类白色结晶。
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