CN114478283B - 一种6-氨基己酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种6‑氨基己酸的制备方法。本发明使用钾盐做碱对己内酰胺进行水解得到6‑氨基己酸钾盐，再用有机酸进行酸化得到6‑氨基己酸和有机钾盐，最后利用所述有机钾盐和6‑氨基己酸在醇类溶剂中的溶解度差异进行重结晶，得到高纯、高含量、高稳定性的6‑氨基己酸。本发明的制备方法不需使用特殊设备，操作简单，降低了生产成本，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种6-氨基己酸的制备方法。
背景技术
6-氨基己酸常用于功能性材料的合成中，同时还是醋氨己酸锌和奈立磷酸两种药物的原料，而且还可以用作抗纤维朊溶酶试剂，对因纤维蛋白溶解活性增高而引起的某些严重出血有明显疗效，也用于咯血、消化道出血及妇产科出血性疾患等，在内外科手术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。
6-氨基己酸多以己内酰胺为起始物料，水解生成6-氨基己酸。
专利CN101125821A公开一种用盐酸水解己内酰胺，通过离子交换树脂进行置换、精制得到氨基己酸的方法。该方法在树脂使用后需要酸、碱水溶液再生，会产生大量含盐废水，对环境污染大。
专利CN105238823A公开一种在甲酸铵和磷酸盐缓冲液中，用浓氨水调节pH至8.5，然后用特制的固定酶水解己内酰胺，通过精制得到氨基己酸的方法。该方法反应时间长，操作复杂，需要特制固定酶，导致成本较高。
专利CN110256268A公开了一种6-氨基己酸的制备方法，己内酰胺在酸性条件下，与110-130℃下高压封管反应1-5h，然后减压浓缩除水，产物经有机溶剂溶解，再加入有机碱，过滤、干燥即得。该方法使用高压反应器，氨基己酸盐酸盐在有机溶剂中溶解性差，后处理操作繁琐。
专利CN108546234A公开了一种6-氨基己酸的制备方法，它是以己内酰胺为原料，经碱性水解、中和处理、脱盐处理、精制处理得到。该方法需要用稀硫酸调节pH值，采用电渗析法进行脱盐处理，脱盐处理以流出液中硫酸根含量＜100ppm为终点，能耗较高，操作繁琐，不利于工业大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉，操作简单的制备6-氨基己酸的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种6-氨基己酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将己内酰胺、钾盐在溶剂中混匀，加热反应；
步骤2)：反应完成后，冷却，加入有机酸，然后浓缩至干；
步骤3)：加入醇类溶剂，升温搅拌；
步骤4)降温结晶，过滤，得粗品；
步骤5)将所述粗品加入水中，加热溶解，加入醇类溶剂，降温结晶，即得精制6-氨基己酸。
进一步地，所述步骤1)中，所述钾盐选自氢氧化钾或碳酸钾。
进一步地，所述步骤1)中，所述己内酰胺为1eq计，所述钾盐的用量为1.0-3.0eq。
进一步地，所述步骤1)中，所述溶剂为水，以重量计，用量为己内酰胺质量的2.5-5.0倍；所述反应温度为90-120℃，所述反应时间为1-6h。
进一步地，所述步骤2)中，所述冷却为冷却至20-30℃，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异辛酸中的至少一种，用量为1.0-3.0eq。
进一步地，所述有机酸选自乙酸。
进一步地，所述步骤3)中，所述醇类溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种，以重量计，用量为已内酰胺重量的5.5-6.5倍；所述搅拌是在20-80℃下搅拌1-4h，优选为4h。
进一步地，所述步骤4)中，所述降温结晶为降温至0-5℃结晶1-4h。
进一步地，所述结晶时间为2h。
进一步地，所述步骤5)中，以重量计，所述水的用量为已内酰胺重量的0.55-0.65倍；所述醇类溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种，用量为已内酰胺重量的4.5-5.0倍，优选为4.8倍；所述所述降温结晶为降温至0-5℃结晶1-4h。
进一步地，所述结晶时间为2h。
本文中所涉及的术语“eq”为“equivalent”的缩写，即本领域技术人员所知的“当量”，在本发明未进行特殊说明的情况下，“eq”在本文中所指的“当量”为摩尔数为基础的“当量”。
本发明术语“质量收率”是指[产品质量/原料投入量]x100％。
本发明术语“纯度”是指得到的产品在HPLC检测中的峰面积比例。
本发明术语“含量”是指使用外标法测定的产品中目标化合物的含量。
本发明术语“折算后产率”或“产率”是指[产品质量x含量/理论产量]x100％。
本发明的优势在于：
1、本发明没有使用吸附树脂或电渗析，没有使用特殊设备，操作简单，降低了生产成本，易于工业化生产。
2、本发明创造性地使用钾盐做碱对己内酰胺进行水解得到6-氨基己酸钾盐，再用有机酸进行酸化得到6-氨基己酸和有机钾盐，最后利用所述有机钾盐和6-氨基己酸在醇类溶剂中的溶解度差异进行重结晶，得到高纯、高含量、高稳定性的6-氨基己酸。
3、本发明提供一个合适的反应温度范围，当低于本发明的反应温度范围时，发明人发现，由于反应温度低时，己内酰胺水解速率较慢，生成的杂质6-氨基己酸二聚物比例大，增加纯化难度，影响产品纯度。而温度过高时，会增加生产过程中的能耗，成本增加。而在本发明提供的反应温度范围内时，己内酰胺具有较快的水解反应速率，可有效降低二聚物的比例，使后续纯化简单，同时将生产过程中的能耗控制在可接受的范围内。
4、本发明使用的溶剂均为常规溶剂，价格低廉、安全、环保、易于获得。
附图说明
图1：实施例1产品的1HNMR(400MHz，D2O)谱图。
具体实施方式
实施例1
一种6-氨基己酸的制备方法
将100g己内酰胺(0.88mol)、73.9g氢氧化钾(1.32mol)和266g水混合均匀，升温至90℃，反应3h。冷却至25℃，用79.2g乙酸(1.32mol)中和，浓缩至干，加入598g乙醇，在50℃下搅拌4h，在0℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入467g乙醇，在0℃养晶2h，过滤，干燥，得到89.5g 6-氨基己酸，纯度99.8％，含量99.7％，质量收率89.5％。理论产量为115.4g，折算后产率77.4％。
实施例2
一种6-氨基己酸的制备方法
将100g己内酰胺(0.88mol)、147.8g氢氧化钾(2.64mol)和266g水混合均匀，升温至120℃，反应1h。冷却至25℃，用195.4g丙酸(2.64mol)中和，浓缩至干，加入620g异丙醇，在20℃下搅拌4h，在5℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入480g异丙醇，在5℃养晶2h，过滤，干燥，得到90.0g 6-氨基己酸，纯度99.8％，含量99.7％，质量收率90.0％。理论产量为115.4g，折算后产率77.8％。
实施例3
一种6-氨基己酸的制备方法
将100g己内酰胺(0.88mol)、147.8g氢氧化钾(2.64mol)和500g水混合均匀，升温至105℃，反应6h。冷却至25℃，用380.7g异辛酸(2.64mol)中和，浓缩至干，加入580g正丙醇，在80℃下搅拌4h，在3℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入480g正丙醇，在3℃养晶2h，过滤，干燥，得到90.2g 6-氨基己酸，纯度99.8％，含量100.0％，质量收率90.2％。理论产量为115.4g，折算后产率78.2％。
实施例4
一种6-氨基己酸的制备方法
将100g己内酰胺(0.88mol)、207g碳酸钾(1.5mol)和266g水混合均匀，升温至105℃，反应6h。冷却至25℃，用180g乙酸(3.0mol)中和，浓缩至干，加入580g正丙醇，在80℃下搅拌4h，在3℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入480g正丙醇，在3℃养晶2h，过滤，干燥，得到89.2g 6-氨基己酸，纯度99.8％，含量99.7％，质量收率89.2％。理论产量为115.4g，折算后产率77.3％。
实施例5
一种6-氨基己酸的制备方法
将100g己内酰胺(0.88mol)、49.5g氢氧化钾(0.88mol)和266g水混合均匀，升温至90℃，反应3h。冷却至25℃，用53.0g乙酸(0.88mol)中和，浓缩至干，加入598g乙醇，在50℃下搅拌4h，在0℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入467g乙醇，在0℃养晶2h，过滤，干燥，得到87.7g 6-氨基己酸，纯度99.7％，含量99.6％，质量收率89.7％。理论产量为115.4g，折算后产率76.0％。
对比例1-使用氢氧化钠水解
一种6-氨基己酸的制备方法-和实施例1相比，将氢氧化钾替换为氢氧化钠
将100g己内酰胺(0.88mol)、52.8g氢氧化钠(1.32mol)和266g水混合均匀，升温至90℃，反应3h。冷却至25℃，用98.6g乙酸(1.32mol)中和，浓缩至干，加入598g乙醇，在50℃下搅拌4h，在0℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热，粗品不完全溶解，加入467g乙醇，在0℃养晶2h，过滤，干燥，得到112.3g 6-氨基己酸，纯度67.5％，含量58.5％，质量收率112.3％。理论产量为115.4g，折算后产率56.9％。
对比例2-和实施例1相比，反应温度不同
将100g己内酰胺(0.88mol)、100g氢氧化钾(1.78mol)和266g水混合均匀，升温至60℃，反应3h。冷却至25℃，用100g乙酸(1.66mol)中和，浓缩至干，加入598g乙醇，在50℃下搅拌4h，在0℃养晶2h，过滤，得粗品。在粗品中加入59g水，加热至粗品溶解，加入467g乙醇，在0℃养晶2h，过滤，干燥，得到88.3g氨基己酸，纯度98.4％，含量97.5％，质量收率88.3％，其中含有6-氨基己酸二聚物1.4％。理论产量为115.4g，折算后产率74.6％。
可以看出，本发明使用钾盐在合适的条件下制备6-氨基己酸，纯化方法简单高效，产品纯度高，具有很好地工业化前景。
测试例
产品稳定性测试
根据《2015版药典》药物稳定性试验指导原则，取实施例1制得的产品在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测，检测结果见表1。
表1实施例1的产品稳定性测试
| 考察时间 | 0月 | 3月 | 6月 | 9月 | 12月 |
| 含量 | 99.5％ | 99.7％ | 99.7％ | 99.5％ | 99.6％ |
可以看出，本发明的制备方法制备得到的6-氨基酸在12个月内含量不变，稳定性好。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (5)
1.一种6-氨基己酸的制备方法，步骤为：
步骤1)：将己内酰胺、钾盐在溶剂中混匀，加热反应；
步骤2)：反应完成后，冷却，加入有机酸，然后浓缩至干；
步骤3)：加入醇类溶剂，进行搅拌；
步骤4)：降温结晶，过滤，得粗品；
步骤5)：将所述粗品加入水中，加热溶解，加入醇类溶剂，降温结晶，即得精制6-氨基己酸；
步骤1)中，所述己内酰胺为1eq计，所述钾盐为氢氧化钾或碳酸钾，所述钾盐的用量为1.0-3.0eq；所述溶剂为水，以重量计，用量为己内酰胺质量的2.5-5.0倍；所述反应的温度为90-120℃，反应的时间为1-6h；
步骤2)中，所述冷却为冷却至20-30℃，以所述己内酰胺为1eq计，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异辛酸中的至少一种，用量为1.0-3.0eq；
步骤3)中，所述醇类溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种，以重量计，用量为已内酰胺重量的5.5-6.5倍；所述搅拌是在20-80℃下搅拌1-4h；
步骤4)中，所述降温结晶为降温至0-5℃结晶1-4h；
步骤5)中，以重量计，所述水的用量为已内酰胺重量的0.55-0.65倍；所述醇类溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的至少一种，用量为已内酰胺重量的4.5-5.0倍；所述降温结晶为降温至0-5℃结晶1-4h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述有机酸选自乙酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述搅拌的时间为4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述结晶时间为2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中，所述结晶时间为2h。
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