CN104262326B - 一种泮托拉唑钠的制备方法 - Google Patents
一种泮托拉唑钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体涉及一种泮托拉唑钠的制备方法，本发明对现有技术中缩合、氧化、成盐采用“一锅法”的操作，缩合过程通过加入相转移催化剂，提高反应速度和收率，通过在钨酸盐存在下双氧水催化氧化，提高了反应的选择性，减少杂质，本发明操作简便，提高了产品收率和纯度，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种泮托拉唑钠的制备方法。
背景技术
泮托拉唑(pantoprazole sodium)化学名：5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠，结构式为：
本品是继奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)之后的新一代质子泵抑制剂(PPI)，具有选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反应和药物相互作用少的优点，1994年德国百克顿(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市,至今己在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,质子泵抑制剂(PPI)已成为胃溃疡系统疾病治疗的主流药物。
Mathad VT,Govindan S,Kolla NK,et al.An improvedAnd single-pot process for the production of pantoprazole substantiallyfree from sulfone impurity[J].Org Proc ResDev,2004,8(2):266-270.提供一种泮托拉唑的制备方法，用2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(2)和5-(二氟甲氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑(3)为原料，以70％乙醇水溶液为介质，在氢氧化钠作用下缩合后得5-(二氟甲氧基)-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(4)，再经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化、成盐制得1，此路线制备4时极易生成低共熔点的副产物，难以形成较好结晶；氧化时需用价昂的m-CPBA，反应条件苛刻(-30～-20℃)。
CN201310167154.5提供一种泮托拉唑钠和制法，用2和3在无机碱的存在下水中缩合得到4，用过氧乙酸将4在甲醇-水中氧化为泮托拉唑(5)，5在乙腈中与氢氧化钠成盐得1，总收率为55.4％。此路线的缺点是过氧乙酸不稳定，易过度氧化生成泮托拉唑砜(6)和泮托拉唑N-氧化物(7)，对反应过程中温度要求很高，后处理困难。
WO99475142用2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(2)和5-(二氟甲氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑(3)为原料反应,用过硼酸钠四水合物做氧化剂,在甲苯/甲醇中回流,将缩合、氧化两步合成一步,直接生成泮托拉唑钠。
CN102887886A公开了一种泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：1)以2-羟甲基3,4-二甲氧基吡啶(Ⅱ)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)；2)将得到的化合物(Ⅲ)在碱性条件下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在无机碱的作用下缩合，生成5-二氟甲氧基2[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)；3)将得到的化合物(Ⅳ)与氢氧化钠成盐，再经次氯酸钠氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，即泮托拉唑钠(I)，如发明人所述操作简单，安全性强，易于控制，但氧化过程的杂质无法有效控制。
另外中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法；中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物的制备方法；国际专利W02005070426、W02005074929、US20060216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。在上述公开的专利中泮托拉唑盐的制备方法均采用泮托拉唑在不同条件下和碱性盐进行反应。W0962798是采用手性氧化合成，但后处理繁琐，未有明确的提纯方法；CN102382103提供了详细的提纯及成盐方法，但提纯过程中还需调节酸碱，过程较繁琐，成盐过程中使用大量的有机溶剂，对环境造成影响。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简便、反应条件温和，收率较高，适于工业化生产的泮托拉唑钠的制备方法。
发明人通过对现有技术深入研究的基础上，对反应的路线不断优化改进，通过具有特定反应条件的合成方法，简化反应过程，获得高纯度、低杂质的泮托拉唑钠原料。本发明对现有技术中缩合、氧化、成盐采用“一锅法”的操作，并经后处理获得纯度较高的泮托拉唑钠盐。
本发明缩合过程通过加入相转移催化剂，解决了现有技术中反应速度很慢，收率低，反应不完全的技术问题，同时降低反应温度，副反应易控制，提高选择性；反应无需复杂的后处理直接用于氧化反应过程，在氧化反应中发明人通过在钨酸盐存在下双氧水催化氧化硫醚化合物5-(二氟甲氧基)-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，提高了反应的选择性，氧化过程中不引入其他杂质,产物容易分离；然后与氢氧化钠成盐；所得泮托拉唑钠粗品精制处理，得高纯度的泮托拉唑钠。
本发明技术方案包括如下步骤：
(1)在碱性溶液相转移催化剂存在下，5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物Ⅲ)二氯甲烷或氯仿溶液，与2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(化合物Ⅱ)在无机碱的作用下缩合，TLC检测反应，反应完成后静置分层，有机层用氢氧化钠溶液洗涤，得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)的有机液，加入钨酸盐和双氧水催化氧化，TLC检测反应完成后，加入碳酸钠中和反应液至中性，静置分液，有机相用NaOH水溶液成盐，降温析晶，抽滤，真空干燥得泮托拉唑钠(Ⅰ)；
(2)将泮托拉唑钠(Ⅰ)粗品和丙酮加至反应瓶中，加热至50℃，加入活性炭回流脱色，冷却、抽滤，滤液减压浓缩至四分之一体积加入乙酸乙酯、水搅拌4h，低温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末泮托拉唑钠精品。
步骤(1)中其特征在于采用乙醇、甲醇、丙酮、水中一种或两种以上作为反应溶剂，优选水作为反应溶剂；无机碱缩合剂在极性大的溶液中有好的溶解性，用极性小的有机溶剂能有效溶解反应原料，优选二氯甲烷或氯仿作溶剂；
相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、氯化三乙基苄铵、链状聚乙二醇中的一种或多种，优选四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、氯化三乙基苄铵中的一种，相转移催化剂的存在可以与水相中的离子所结合，并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中，促使反应发生。
步骤(1)中碱优选氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠中的一种或多种，优选氢氧化钠，碱作为缩合剂，能中和生成的酸促进反应进行。
其中反应物料的摩尔比为相转移催化剂：化合物Ⅲ：化合物Ⅱ＝0.025mol:0.8-0.9mol:0.0.75-0.85mol；
后处理时用氢氧化钠水溶液可洗掉二氯甲烷或三氯甲烷层中未反应的化合物Ⅲ，使生成物的纯度达到99.7％以上。
步骤(1)中催化氧化的钨酸盐为：钨酸钾、钨酸钠、多钨酸钠和杂多钨酸钠中的一种或多种，优选钨酸钠。双氧水浓度双氧水的浓度为25％～35％，优选30％浓度的双氧水，反应物料摩尔比钨酸盐:5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物Ⅲ):H2O2＝1mol:100-110mol:400-450mol。
步骤(1)中缩合反应温度为：29-35℃，反应时间4-6小时，催化氧化反应温度为-6℃～0℃，反应时间5-8小时，TLC检测展开剂乙酸乙酯：甲醇＝9∶1检测；
步骤(2)中粗品：丙酮：乙酸乙酯：水＝10g：40-45ml：50-55ml：0.46-0.5ml。
合成路线如下：
本发明的技术效果在于:通过加入相转移催化剂，解决了现有技术中反应速度很慢，收率低，反应不完全的技术问题，同时降低反应温度，副反应易控制，提高选择性；钨酸盐存在下双氧水催化氧化，提高了反应的选择性，不存在过度氧化的问题，氧化过程中不引入其他杂质,产物容易分离；所得泮托拉唑钠粗品精制处理，得高纯度的泮托拉唑钠，适于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将水1L、氢氧化钠(45g，1.13mol)和氯化三乙基苄铵(3g，0.013mol)加至2.5L三颈瓶中，搅拌至澄清，冷却至室温后加入二氯甲烷(0.85L)和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(99.8g，0.466mol)，搅匀后滴入2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(99g，0.44mol)的水(0.6L)溶液，1.6h内滴毕，30～35℃反应4.5h，TLC[展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1]检测反应完成后静置分层，分取二氯甲烷层用0.1mol/L氢氧化钠溶液洗涤，然后加入钨酸钠水溶液(Na2WO4.2H2O16g，H2O0.75L)、30％双氧水250ml，弱酸调PH值3.5，,-6℃-0℃反应4.5h，TLC(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1)检测，反应完成后加入饱和碳酸钠溶液调PH值至中性,静置分层，分取二氯甲烷层,加入15gNaOH与50ml蒸馏水配制的碱溶液,室温搅拌反应1.5-2小时,检测反应完毕，将反应液冷却到0℃以下析晶,过滤,并用冷的丙酮溶液200ml洗涤滤饼,在35-40℃真空干燥，得到泮托拉唑钠粗品169.5g。
将上述泮托拉唑钠粗品(169.5g)和丙酮(800ml)加至反应瓶中，加热至50℃，加入活性炭(7g)回流脱色15min，冷却至40～45℃，抽滤，滤饼用热丙酮(100ml)洗涤。滤液和洗液合并，减压浓缩至剩约300ml，加入乙酸乙酯(1000ml)，25～30℃加入水9ml后搅拌2h，冷却至-2～4℃搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，真空40～45℃干燥，得泮托拉唑钠白色结晶性粉145g，总收率76.8％，mp＞150℃(分解)，含量99.92％。
实施例2
将水0.95L、氢氧化钠(45.2g，1.13mol)和四丁基溴化铵(4.83g，0.015mol)加至2.5L三颈瓶中，搅拌至澄清，冷却至室温后加入二氯甲烷(0.85L)和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(99.8g，0.466mol)，搅匀后滴入2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(99g，0.44mol)的水0.6L溶液，1.6h内滴毕，30～35℃反应4.5h，TLC[展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1]检测反应完成后静置分层，分取二氯甲烷层用0.1mol/L氢氧化钠溶液洗涤，然后加入钨酸钠水溶液(Na2WO4.2H2O16.5g，H2O0.75L)、30％双氧水255ml，弱酸调PH值2.5，,-5℃-0℃反应4.5h，TLC(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1)检测，反应完成后加入饱和碳酸钠溶液调PH值至中性,静置分层，分取二氯甲烷层,加入16.3gNaOH与45ml蒸馏水配制的碱溶液,室温搅拌反应1.5-2小时,检测反应完毕，将反应液冷却到0℃以下析晶,过滤,并用冷的丙酮溶液200ml洗涤滤饼,在35-40℃真空干燥，得到泮托拉唑钠粗品167.5g。
将上述泮托拉唑钠粗品(167.5g)和丙酮(780ml)加至反应瓶中，加热至50℃，加入活性炭(6.5g)回流脱色15min，冷却至40～45℃，抽滤，滤饼用热丙酮(100ml)洗涤。滤液和洗液合并，减压浓缩至剩约300ml，加入乙酸乙酯(950ml)，25～30℃加入水9ml后搅拌2h，冷却至-2～4℃搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，真空40～45℃干燥，得泮托拉唑钠白色结晶性粉143g，总收率75.4％，mp＞150℃(分解)，含量99.90％。
实施例3
将水1L、氢氧化钠(43g，1.13mol)和四丁基硫酸氢铵(5.08g，0.015mol)加至2.5L三颈瓶中，搅拌至澄清，冷却至室温后加入氯仿(0.84L)和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(100g，0.466mol)，搅匀后滴入2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(98.5g，0.44mol)的水0.6L溶液，1.6h内滴毕，30～35℃反应4.5h，TLC[展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1]检测反应完成后静置分层，分取氯仿层用0.1mol/L氢氧化钠溶液洗涤，然后加入钨酸钾水溶液(Na2WO4.2H2O18g，H2O0.76L)、30％双氧水260ml，弱酸调PH值3.5，,-5℃-0℃反应4.5h，TLC(展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1)检测，反应完成后加入饱和碳酸钠溶液调PH值至中性,静置分层，分取氯仿层,加入15gNaOH与50ml蒸馏水配制的碱溶液,室温搅拌反应1.5-2小时,检测反应完毕，将反应液冷却到0℃以下析晶,过滤,并用冷的丙酮溶液200ml洗涤滤饼,在35-40℃真空干燥，得到泮托拉唑钠粗品170.9g。
将上述泮托拉唑钠粗品(170.9g)和丙酮(750ml)加至反应瓶中，加热至50℃，加入活性炭(7.3g)回流脱色15min，冷却至40～45℃，抽滤，滤饼用热丙酮(100ml)洗涤。滤液和洗液合并，减压浓缩至剩约300ml，加入乙酸乙酯(1000ml)，25～30℃加入水9ml后搅拌2h，冷却至-2～4℃搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100ml)洗涤，真空40～45℃干燥，得泮托拉唑钠白色结晶性粉150.6g，总收率78.7％)，mp＞150℃(分解)，含量99.93％。
Claims (6)
1.一种泮托拉唑钠的制备方法，步骤如下：
(1)在碱性反应溶液相转移催化剂存在下，5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物Ⅲ)的二氯甲烷或氯仿溶液，与2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(化合物Ⅱ)在无机碱的作用下缩合，TLC检测反应[展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1]，反应完成后静置分层，有机层用氢氧化钠溶液洗涤，得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)的有机液，加入钨酸盐和浓度为25％～35％的双氧水催化氧化，弱酸调pH值为2.5或3.5，催化氧化反应温度为-6℃～0℃，反应时间5-8小时，所述氧化反应物料摩尔比钨酸盐:5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物Ⅲ):H2O2＝1mol:100-110mol:400-450mol，TLC检测反应[展开剂：乙酸乙酯：甲醇＝9∶1]完成后，加入碳酸钠中和反应液至中性，静置分液，有机相用NaOH水溶液成盐，降温析晶，抽滤，真空干燥得泮托拉唑钠(Ⅰ)；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、氯化三乙基苄铵和链状聚乙二醇中的一种或多种，所述钨酸盐为钨酸钾、钨酸钠、多钨酸钠和杂多钨酸钠中的一种或多种；
(2)将泮托拉唑钠(Ⅰ)粗品和丙酮加至反应瓶中，加热至50℃，加入活性炭回流脱色，冷却、抽滤，滤液减压浓缩至四分之一体积加入乙酸乙酯、水搅拌4h，低温搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末泮托拉唑钠精品。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应溶液中的反应溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、水中一种或两种。
3.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应物料的摩尔比为相转移催化剂：化合物Ⅲ：化合物Ⅱ＝0.025mol:0.8-0.9mol:0.0.75-0.85mol。
5.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤(1)中缩合反应温度为：29-35℃，反应时间4-6小时。
6.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤(2)中粗品：丙酮：乙酸乙酯：水＝10g：40-45ml：50-55ml：0.46-0.5ml。
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