CN106397198A - 一种5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧代‑1h‑茚‑2‑羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧代‑1H‑茚‑2‑羧酸甲酯的制备方法，其特点在于本方法中将反应体系的溶剂二氯甲烷更换成正己烷，将原料过氧叔丁醇水溶液更换成过氧叔丁醇的正己烷溶液，并除水干燥，在反应体系中加入苄胺。用正己烷代替二氯甲烷，降低溶剂对中间体5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧代‑1H‑茚‑2‑羧酸甲酯的溶解度，提高产品结晶率；采用过氧叔丁醇的正己烷溶液取代过氧叔丁醇的水溶液，降低原料中含水量，使得5‑氯‑1‑氧代‑2，3‑二氢茚‑2‑羧酸甲酯的水解在可控范围内，大大提高反应收率；加入苄胺，该物质有效抑制了环氧化杂质生成，提高反应速度，满足了大生产需求。
Description
技术领域
本发明涉及农药化合物合成技术领域，具体涉及一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
茚虫威是美国杜邦公司1992 年开发的噁二嗪类杀虫剂，其有效成分为indoxacarb，化学名：4a( S) - 7 - 氯- 2,5 - 二氢- 2 - [ [ ( 甲氧羰基) [ 4 - ( 三氟甲氧基) -苯基] 氨基]羰基] 茚并[ 1,2 - e ] [ 1,3,4 ] 噁二嗪- 4a ( 3H ) - 羧酸甲酯。它独特的作用机理为钠通道抑制剂，主要是阻断害虫神经细胞中的钠通道，导致靶标害虫协调麻痹、最终死亡。药剂通过触杀和摄食进入虫体，害虫的行为迅速变化，致使害虫迅速终止摄食，从而极好的保护了靶标作物。试验表明茚虫威与其它杀虫剂无交互抗性。该杀虫剂是噁二嗪类杀虫剂的典型，也是第一个商业化的钠盐通道阻断型杀虫剂。该药已在美国、日本、西欧等二十几个国家注册登记，该品种现在在我国已登记。
5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯是茚虫威的一个中间体，纯品为淡黄色固体。现有生产工艺一般是采用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇等作为溶剂，这些溶剂对该中间体的溶解度较大，且含水较大，造成中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯水解严重，不利于反应的进，严重影响产品的质量与收率。生产时，反应由很大的放大效应，如滴加时间延长，温度居高不下，中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯水解更加严重，及环氧化杂质大量生成，造成中间体I的质量下降，收率偏低，远远达不到生产需求。还有其他的一些合成方法，但大多在合成过程中使用的试剂较为昂贵，产率及光学选择性均较低，不适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种操作简单可控，成本低廉的优化方式。用正己烷代替二氯甲烷，降低溶剂对中间体I的溶解度，提高产品结晶率；采用过氧叔丁醇的正己烷溶液取代过氧叔丁醇的水溶液，降低原料中含水量，使得5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的水解在可控范围内，大大提高反应收率；加入苄胺，该物质有效抑制了环氧化杂质生成，提高反应速度，满足了大生产需求。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：1.将反应体系的溶剂二氯甲烷更换成正己烷；2.将原料过氧叔丁醇水溶液更换成过氧叔丁醇的正己烷溶液，并除水干燥；3.在反应体系中加入苄胺。
技术路线为：
。
其具体步骤为：
(1) 将5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液载35-45℃下，真空浓缩至无馏分馏出，真空度控制在0.09MPa以上，降温至15-25℃，称重，加入正己烷补充至400g，升温至25~35℃，溶解备用。
(2) 常温下，将过氧叔丁醇水溶液用5~10倍质量的正己烷进行萃取，分液后，在有机相中加入吸水剂干燥，使用时确保含水≤1.0%。
(3) 将催化剂醌类与二胺类溶解在正己烷中，控制体系温度25~30℃，反应1-3h，加入苄胺，再将步骤（1）得到的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的正己烷溶液一次性加入，然后滴加过氧叔丁醇的正己烷溶，控制滴加时间为3~5h，保温3-4小时，取样跟踪5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯剩余小于1%，降温至5~10℃。
(4) 将步骤（3）得到的混合液在5~10℃下结晶0.5-1小时，抽滤，滤饼即为5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
以上步骤中5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯与过氧叔丁醇的配比以纯物质的摩尔比计为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯:过氧叔丁醇为1:0.98~1.49。
以上步骤（3）中的催化剂醌类是对苯醌，二胺类是环己二胺，其中两者的重量比为对苯醌：环己二胺=7.5:1~0.5:1，步骤（3）中向体系中加入苄胺的量为正己烷催化剂体系质量的1~5%。
以上步骤（2）中的吸水剂为无水硫酸镁、无水氯化钠中至少一种，吸水剂吸水后过滤分离，滤液备用。
首先，将中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液蒸干，确保无二氯甲烷残留，防止5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯水解，防止5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯溶解在二氯甲烷中，造成收率偏低。控制在温度35-40℃下反应1-2h（真空度控制在0.09MPa以上）。含水较小的过氧叔丁醇很危险，故用5~10倍质量的正己烷进行萃取，优选5~6.5倍，确保萃取及储存的安全性，更换溶剂，避免形成混合溶剂，同时控制温度防止原料分解。在含水较大的情况下，中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯在反应温度下不稳定，故整个反应过程中严格控制含水，体系中的水主要由过氧叔丁醇带入，在过氧叔丁醇萃取后，加干燥剂干燥，以确保含水低于0.1%。催化剂醌类与二胺类的比例确定，以纯物质的摩尔比计，根据反应速度和对中间体I 5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的旋光度要求，从醌类：二胺类=7.5:1~0.5:1，优化反应的过程中发现，该比例大于3:1时，反应速度明显偏低；该比例小于1.5:1时，中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的旋光度小于90%，不满足生产需求，经大量实验证明，最优选3:1~2.2:1。中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯在过氧叔丁醇存在下，该中间体分析式中的2号位与3号位易脱水，并进一步形成环氧化物，因此加入0.5%~2%的苄胺，优选0.8%~1.0%，防止该环氧化物的形成。
综上所述，本发明采用正己烷代替二氯甲烷作为反应溶剂，降低中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯在溶剂中的溶解度，提高中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的收率，降低茚虫威的生产成本；将过氧叔丁醇水溶液更换成过氧叔丁醇的正己烷溶液，减少水分进入体系的机率，降低中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的水解水解机率，提高中间体的收率；反应过程中加入苄胺，很大程度上抑制环氧化物的形成，较大程度上提高中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的品质，将该中间体的质量提高约3个百分点，将最终产品的品质提高到国际领先水平。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非仅限于这些例子。
实施例1：
（1）1000ml干净无水的反应瓶中加入700g（含0.4mol中间体）中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液，在设置温度为40℃的水浴锅，常压浓缩至无馏分馏出，连接真空泵，稍带约2min的真空，将二氯甲烷全部带出。然后降温至25℃，加入300g的乙酸乙酯，加热至30℃溶解。
（2）将称取的52g过氧叔丁醇的水溶液置于500ml干净无水的四口瓶内，加入156g乙酸乙酯，25℃下搅拌20min，静置分层，有机相加入一倍质量的无水氯化钙干燥。
（3）将5.5g醌类（0.10mol，含量95.0%）和2.75g二胺类（0.1mol，含量98%）加入到30g乙酸乙酯中，控制温度25℃以下。
（4）将（1）中的中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的乙酸乙酯溶液加入至（3）的溶液中。
（5）将（2）的过氧叔丁醇的乙酸乙酯溶液滴加到（4）的反应液中，控制体系温度25℃，滴加速度为6s/滴，滴加时间控制在3小时。
（6）滴加完3个小时，取样跟踪，合格后（中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯≦3.0%），将步骤（5）的反应液在10℃下保温0.5小时，抽滤，滤饼即为茚虫威中间体I，即5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
产品干重76.8g，含量94%，收率75%。
实施例2：
（1）1000ml干净无水的反应瓶中加入700g（含0.4mol中间体）中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液，在设置温度为40℃的水浴锅，常压浓缩至无馏分馏出，连接真空泵，稍带约2min的真空，将二氯甲烷全部带出。然后降温至25℃，加入400g的正己烷，加热至30℃溶解。
（2）将称取的52g过氧叔丁醇的水溶液置于500ml干净无水的四口瓶内，加入156g正己烷，25℃下搅拌20min，静置分层，有机相加入一倍质量的无水氯化钙干燥。
（3）将5.5g醌类（0.10mol，含量95.0%）和2.75g二胺类（0.1mol，含量98%）加入到30g正己烷中，控制温度25℃以下。
（4）将（1）中的中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的乙酸乙酯溶液加入至（3）的溶液中。
（5）将（2）的过氧叔丁醇的正己烷溶液滴加到（4）的反应液中，控制体系温度25℃，滴加速度为6s/滴，滴加时间控制在3小时。
（6）滴加完3个小时，取样跟踪，，合格后（中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯≦3.0%），将（5）的反应液在10℃下保温0.5小时，抽滤，滤饼即为茚虫威中间体I，即5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
产品干重81.7g，含量94.3%，收率80.0%。
实施例3：
（1）1000ml干净无水的反应瓶中加入700g（含0.4mol中间体）中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液，在设置温度为40℃的水浴锅，常压浓缩至无馏分馏出，连接真空泵，稍带约2min的真空，将二氯甲烷全部带出。然后降温至25℃，加入正己烷补充至400g，加热至30℃溶解。
（2）将称取的52g过氧叔丁醇的水溶液置于500ml干净无水的四口瓶内，加入156g正己烷，25℃下搅拌20min，静置分层，有机相加入一倍质量的无水氯化钙干燥。
（3）将5.5g醌类（0.10mol，含量95.0%）和2.75g二胺类（0.1mol，含量98%）加入到30g正己烷中，控制温度25℃以下，加入0.5g（0.005mol，含量99%）苄胺。
（4）将（1）中的中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的乙酸乙酯溶液加入至（3）的溶液中。
（5）将（2）的过氧叔丁醇的正己烷溶液滴加到（4）的反应液中，控制体系温度25℃，滴加速度为4s/滴，滴加时间控制在2小时。
（6）滴加完3个小时，取样跟踪，合格后（中间体5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯≦3.0%），将（5）的反应液在10℃下保温0.5小时，抽滤，滤饼即为茚虫威中间体I，即5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
产品干重84.1g，含量95%，收率83.0%。
Claims (7)
1.一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于制备步骤如下：
(1) 将5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液载35-45℃下，真空浓缩至无馏分馏出，真空度控制在0.09MPa以上，降温，称重，加入正己烷补充至400g，升温至25~35℃，溶解备用；
(2) 常温下，将过氧叔丁醇水溶液用正己烷进行萃取，分液后，在有机相中加入吸水剂干燥，使用时确保含水≤1.0%；
(3) 将催化剂醌类与二胺类溶解在正己烷中，控制体系温度25~30℃，反应1-3h，加入苄胺，再将步骤（1）得到的5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯的正己烷溶液一次性加入，然后滴加过氧叔丁醇的正己烷溶，控制滴加时间为3~5h，保温3-4小时，取样跟踪5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯剩余小于1%，降温至5~10℃；
(4) 将步骤（3）得到的混合液在5~10℃下结晶0.5-1小时，抽滤，滤饼即为5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯与过氧叔丁醇的配比以纯物质的摩尔比计为5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯:过氧叔丁醇为1:0.98~1.49。
3.根据权利要求1或2所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中浓缩后降温至15-25℃。
4.根据权利要求1或2所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中过氧叔丁醇水溶液用5~10倍质量的正己烷进行萃取。
5.根据权利要求1所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的催化剂醌类是对苯醌，二胺类是环己二胺，其中两者的重量比为对苯醌：环己二胺=7.5:1~0.5:1。
6.根据权利要求1或5所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：步骤（3）中向体系中加入苄胺的量为正己烷催化剂体系质量的1~5%。
7.如权利要求1或2或5所述的一种5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的吸水剂为无水硫酸镁、无水氯化钠中至少一种，吸水剂吸水后过滤分离，滤液备用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170215 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |