CN105384758B - 克拉维酸胺盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药技术领域，涉及一种克拉维酸胺盐的制备方法。该方法包括：(1)克拉维酸水溶液的萃取与萃取液的浓缩：克拉维酸的水溶液经酸化处理后，加入盐析剂，经有机溶剂萃取得到含有克拉维酸的萃取液；使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩，得到克拉维酸萃取浓缩液；(2)克拉维酸胺盐的制备：克拉维酸萃取浓缩液与有机胺供体和共溶剂混合，得到克拉维酸胺盐晶体。在本发明中，引入了盐析剂，克拉维酸萃取率提高；创新性地采用耐有机溶剂的卷膜纳滤浓缩，能耗降低；共溶剂的加入，可有效降低最终克拉维酸胺盐产品中各杂质含量。因此，在含量、杂质、透光率等质量参数方面，采用本发明制备方法所制备的克拉维酸胺盐要显著优于常规工艺。

Description

克拉维酸胺盐的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，更具体而言，涉及一种克拉维酸胺盐的制备方法。
背景技术
克拉维酸，其化学名称是(2R,5R,Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，是英国Beecham公司于1976年从棒状链霉菌中发现的第一个具有临床价值的β-内酰胺酶抑制剂，其碱金属盐是比较稳定的且能与多种耐药细菌所产生的β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点不可逆结合，从而抑制细菌对β-内酰胺类抗生素的分解作用，恢复青霉素类及头孢菌素类抗生素对产生β-内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性。
克拉维酸碱金属盐产业化制备方法分为三步：首先，使用陶滤、超滤等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质及其它固体颗粒，并经膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其后，在酸性条件下使用与水不互溶或部分不互溶的溶剂从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，有机萃取液经减压浓缩后，与有机胺反应形成稳定的克拉维酸胺盐；最后，将克拉维酸胺盐转变为所需要的碱金属盐。克拉维酸胺盐的存在对克拉维酸的稳定是至关重要的，因为有机胺分子与克拉维酸形成缔合物后，一方面，氨基作为亲核基团，可排斥其它亲核基团(如水分子、羟基等)对克拉维酸分子中的β-内酰胺环的进攻，另一方面，高位阻的叔丁胺分子对β-内酰胺环起包围保护作用，从空间上阻碍亲核基团的进攻，因此，克拉维酸胺盐是相对稳定的。而现有大量文献及专利所报道的直接钾盐法，即不需形成克拉维酸胺盐，克拉维酸直接转变为克拉维酸碱金属盐，该法由于钾离子不具备胺分子的保护作用，且缺少克拉维酸胺盐的中间结晶纯化过程，所形成的克拉维酸钾产品纯度低，品质差，很不稳定，极易失活，因此一步成盐法产业化难度极大。
目前，克拉维酸胺盐制备工艺中仍然存在一定的问题，如含有克拉维酸的萃取液在减压蒸发浓缩过程中为了达到一定的蒸发效率，需要对萃取液进行加热，同时为了保证体系具有很高的真空度，还需要使用冷却系统收集溶剂，该过程既消耗热源，又消耗冷源，能耗非常高；此外由于蒸发器局部温度过高，萃取液中的部分克拉维酸降解，不仅萃取浓缩液中有关物质E及其它杂质的含量显著增高，影响最终产品质量，而且减压浓缩后料液颜色也大幅加深，导致后续步骤需用活性炭脱色处理，影响最终产品的收率。因此基于克拉维酸胺盐制备工艺的革新、优化仍具有重要的意义。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于提供一种操作简便、能耗低、产品品质高的克拉维酸胺盐的制备方法。
技术方案
为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：通过本领域已知的过滤方法去除克拉维酸发酵液中的生物质和其它固体物质，并经膜浓缩后得到澄清的克拉维酸水溶液；然后，使用部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂从克拉维酸水溶液萃取克拉维酸，得到含有克拉维酸的萃取液；之后，使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩含有克拉维酸的萃取液，得到萃取浓缩液；最后，该萃取浓缩液与有机胺供体以及一种额外的共溶剂混合，从而得到不溶的品质高的克拉维酸胺盐。
根据本发明，本发明提供的克拉维酸胺盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸水溶液的萃取与萃取液的浓缩
克拉维酸的水溶液经酸化处理后，加入盐析剂，充分溶解，然后采用部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂对该酸化的水溶液进行萃取，得到含有克拉维酸的萃取液；然后，使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩该含有克拉维酸的萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液；
(2)克拉维酸胺盐的制备
上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取浓缩液与有机胺供体和共溶剂混合，得到不溶的克拉维酸胺盐，经过滤、干燥，得到克拉维酸胺盐晶体
有益效果
在本发明中，在克拉维酸萃取过程中引入了盐析剂，盐析剂的加入有助于降低克拉维酸在水中的溶解度，使其更易于进入有机相，克拉维酸萃取率提高；而在制备克拉维酸萃取浓缩液的过程中，本发明创新性地采用耐有机溶剂的卷膜纳滤浓缩替代了现有技术中的减压蒸发浓缩，能耗降低，生产成本大幅下降，而且低温膜纳滤浓缩萃取液，克拉维酸降解程度最小化，萃取液色级低，无需活性炭脱色便可直接制备克拉维酸胺盐，提高了产品收率；另外，在步骤(2)克拉维酸胺盐的制备过程中共溶剂的加入，可有效降低最终克拉维酸胺盐产品中各杂质含量，提高产品质量。因此，在含量、杂质、透光率等质量参数方面，采用本发明制备方法所制备的克拉维酸胺盐要显著优于常规工艺，该产品用于克拉维酸碱金属盐的制备所获得的产品品质更高，用药更安全。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明的克拉维酸胺盐的制备方法。
在所述步骤(1)克拉维酸水溶液的萃取与萃取液的浓缩中，克拉维酸的水溶液经酸化处理后，加入盐析剂，充分溶解，然后采用部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂对该酸化的水溶液进行萃取，得到含有克拉维酸的萃取液；然后，使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩该含有克拉维酸的萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液。
在本领域中，通常采用棒状链霉菌发酵生产克拉维酸，在发酵后得到的发酵液，一般从发酵液中除去生物质和其它固体物质、浓缩料液可以根据本领域已知方法来得到澄清的克拉维酸水溶液，其中克拉维酸的含量一般为15.0～20.0mg/mL，优选为18.0～20.0mg/mL，pH一般为5.00～5.20。例如，可以选用通量大的陶瓷膜(截留分子量10KD～100KD)和超滤膜(截留分子量5KD～10KD)过滤除去生物质和其它固体物质，然后，可以选用纳滤膜(截留分子量150D～300D)浓缩料液。
所述克拉维酸的水溶液的酸化处理，可以采用本领域已知的酸对其进行酸化处理，例如浓度为15％～30％(v/v)硫酸，酸化处理后的克拉维酸水溶液pH一般为1.00～3.00，优选pH为1.30～1.60。在该pH条件下，水溶液中的克拉维酸大部分以非离解状态存在，可以被有效萃取到部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂中，进而达到分离提纯的目的。
所述盐析剂可以为氯化钠、氯化铵或硫酸铵等，优选硫酸铵。盐析剂以固体形式加入，其加入量以最终其摩尔浓度为0.05～0.10mol/L为宜。盐析剂的加入促使料液中游离水分子减少，降低了药物在水中的溶解度，使其更易转入有机相，同时盐析剂亦能降低有机溶剂在水中的溶解度，有助于分相。
所述部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂，可以是例如选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮中的一种或多种，在这些有机溶剂中优选乙酸乙酯和甲基异丁基酮，且最优选乙酸乙酯。
萃取过程可以优选控温在0～5℃，例如，向经过酸化处理的克拉维酸水溶液中加入上述有机溶剂的一种，有机溶剂的加入量为1～3倍体积的克拉维酸水溶液，充分搅拌，静置分层后分离得到含有克拉维酸的萃取液(轻相)，而后该萃取液可以输送至下步浓缩工序。萃取液中的克拉维酸效价一般为5～20mg/mL，优选15～20mg/mL。
然后，在0～30℃，特别优选在0～5℃的低温条件下，对该含有克拉维酸的萃取液进行纳滤浓缩，可以采用耐有机溶剂的、截留分子量为200～1000道尔顿的膜，优选截留分子量为300～600道尔顿的膜，最优选截留分子量为600道尔顿的膜，所述膜以卷膜的形式使用，这样纳滤浓缩效率高。
所述耐有机溶剂膜，例如，可以是选自聚酰亚胺、硅橡胶、聚丙烯腈、聚磷腈、聚亚胺酯中的一种材料制成的膜或者两种材料制成的复合膜。但是，就耐有机溶剂溶胀性、耐久性、可操作性和纳滤浓缩效率方面，优选聚酰亚胺膜或者具有硅氧烷涂层的聚酰亚胺复合膜。聚酰亚胺膜可以是以芳香二酐与芳香二胺为原料，经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化或化学热亚胺化，得到聚酰亚胺膜。优选的是，以摩尔比为6～4:4～6的2,2-双(3,4-二羧酸苯基)六氟丙烷二酐(6FDA)和均苯四甲酸二酐(PMDA)为芳香二酐，4,4’-二氨基二苯醚(ODA)为芳香二胺，芳香二酐与芳香二胺按摩尔比1:1经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化，得到的耐溶剂聚酰亚胺膜。在市面上可以得到的耐有机溶剂膜，例如，可以使用Evonik MET Ltd.公司生产的S280和S600型号的膜。
在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸萃取浓缩液，其中，克拉维酸浓度为50～80mg/mL，更优选为55～75mg/mL，最优选为60～70mg/mL。另外，当在0～5℃的低温条件下进行纳滤浓缩时，克拉维酸降解程度最小化，因此，克拉维酸萃取浓缩液中，有色污染物的含量优选色级小于等于YG-3。最终克拉维酸胺盐的纯度和品质受萃取浓缩液中有色污染物的影响最小化。这就意味着，有色污染物浓度越低，所得最终克拉维酸胺盐的质量就越好。
在所述步骤(2)克拉维酸胺盐的制备中，上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取浓缩液与有机胺供体和共溶剂混合，得到不溶的克拉维酸胺盐，经过滤、干燥，得到克拉维酸胺盐晶体。
其中，所述共溶剂可以是醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物，优选为甲醇。在步骤(2)的混合过程中，所述共溶剂与克拉维酸萃取浓缩液体积比大于或等于0.05且小于或等于0.1。
所述有机胺供体可以选自正丁胺、叔丁胺、正辛胺和叔辛胺之中，优选选自叔丁胺和叔辛胺之中，且最优选为叔丁胺。有机胺供体采用在任何适当溶剂体系中的溶液形式加入，优选采用以克拉维酸萃取浓缩液中的溶剂体系中的溶液形式加入，且有机胺供体的浓度优选介于0.5～2.0M之间，更优选介于0.7～1.4M之间，最优选介于0.9～1.1M之间。在混合过程中，克拉维酸与有机胺供体的摩尔比小于或等于1，更优选小于或等于0.9，最优选小于或等于0.8。有机胺供体溶液在30～120分钟的时间段内，优选60～90分钟的时间段内慢慢加入到所述克拉维酸萃取浓缩液中。例如，首先将共溶剂和克拉维酸萃取浓缩液加入到反应容器中，混合均匀，然后将有机胺供体溶液在30～120分钟的时间段内慢慢加入其中，随着有机胺的加入和搅拌，克拉维酸胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60～120分钟。步骤(2)可以在0～10℃的温度下实施，更优选0～5℃的温度下实施。在较低温度下，促进了克拉维酸胺盐的结晶。分离得到的克拉维酸胺盐晶体根据本领域的已知方法洗涤、干燥后可得到最终克拉维酸胺盐晶体产品。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。下面实施例中，克拉维酸叔丁胺盐得率被定义为：克拉维酸叔丁胺晶体重量/克拉维酸水溶液中克拉维酸的含量的相对量，其表示为百分率。
实施例1
取克拉维酸水溶液3L(浓度18.5mg/mL、pH5.10)，控制温度5℃，用25％的硫酸调节pH至1.60，加入硫酸铵19.8克，充分溶解后，加入2倍体积的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后分离轻相，得到含有克拉维酸的萃取液5.9L(浓度9.2mg/mL)；然后使用耐有机溶剂的聚酰亚胺卷膜(2,2-双(3,4-二羧酸苯基)六氟丙烷二酐(6FDA)、均苯四甲酸二酐(PMDA)与4,4’-二氨基二苯醚(ODA)按摩尔比0.5:0.5:1的共聚物制成，截留分子量为600道尔顿)纳滤浓缩该萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液0.82L(浓度65.2mg/mL，色级Y2)；
在5℃下，将41mL无水甲醇和上述克拉维酸萃取浓缩液加入到结晶容器中，在90min内加入672mL的叔丁胺在乙酸乙酯中的0.5M溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，过滤晶体，洗涤干燥后得白色晶体，重量为65.7g。克拉维酸叔丁胺产品得率为118.5％，克拉维酸叔丁胺产品中克拉维酸含量为72.95％，相关物质0.03％，色级小于YG-2。
实施例2
取克拉维酸水溶液3L(浓度19.7mg/mL、pH5.19)，控制温度5℃，用25％的硫酸调节pH至1.30，加入硫酸铵19.8克，充分溶解后，加入3倍体积的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后分离轻相，得到克拉维酸萃取液8.8L(浓度6.5mg/mL)；然后使用耐有机溶剂的卷膜(S600)纳滤浓缩该萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液0.8L(浓度71.5mg/mL，色级Y3)；
在5℃下，将80mL无水甲醇和上述克拉维酸萃取浓缩液加入到结晶容器中，在60min内加入359mL的叔丁胺在乙酸乙酯中的1M溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，过滤晶体，洗涤干燥后得白色晶体，重量为69.6g。克拉维酸叔丁胺产品得率为117.7％，克拉维酸叔丁胺产品中克拉维酸含量为73.10％，相关物质0.02％，色级小于YG-2。
实施例3
取克拉维酸水溶液3L(浓度18.9mg/mL、pH5.15)，控制温度5℃，用25％的硫酸调节pH至1.40，加入硫酸铵19.8克，充分溶解后，加入1倍体积的乙酸乙酯，充分混匀，待静置分层后分离轻相，得到克拉维酸萃取液2.9L(浓度18.3mg/mL)；然后使用耐有机溶剂的卷膜(S600)纳滤浓缩该萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液0.78L(浓度67.1mg/mL，色级Y3)；
在5℃下，将40mL无水甲醇和上述克拉维酸萃取浓缩液加入到结晶容器中，在60min内加入221mL的叔丁胺在乙酸乙酯中的1.5M溶液，将该混合物在5℃下搅拌额外60分钟，过滤晶体，洗涤干燥后得白色晶体，重量为66.2g。克拉维酸叔丁胺产品得率为116.8％，克拉维酸叔丁胺产品中克拉维酸含量为73.03％，相关物质0.03％，色级小于YG-2。

Claims (11)

1.一种克拉维酸胺盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸水溶液的萃取与萃取液的浓缩
克拉维酸的水溶液经酸化处理后，加入盐析剂，充分溶解，然后采用部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂对该酸化的水溶液进行萃取，得到含有克拉维酸的萃取液；然后，使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩该含有克拉维酸的萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液；
(2)克拉维酸胺盐的制备
上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取浓缩液与有机胺供体和共溶剂混合，得到不溶的克拉维酸胺盐，经过滤、干燥，得到克拉维酸胺盐晶体，
其中，所述耐有机溶剂膜是聚酰亚胺膜，该聚酰亚胺膜是以摩尔比为6～4:4～6的2,2-双(3,4-二羧酸苯基)六氟丙烷二酐和均苯四甲酸二酐为芳香二酐，4,4’-二氨基二苯醚为芳香二胺，芳香二酐与芳香二胺按摩尔比1:1经聚合制备聚酰胺酸，经过刮膜、相分离、干燥、热亚胺化，得到的聚酰亚胺膜；
所述克拉维酸的水溶液中克拉维酸的含量为15.0～20.0mg/mL，pH为5.00～5.20；
所述部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂是选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮中的一种或多种；
在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸萃取浓缩液中，克拉维酸浓度为50～80mg/mL；以及
在所述步骤(2)中，所述共溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；所述有机胺供体选自正丁胺、叔丁胺、正辛胺和叔辛胺之中。
2.一种克拉维酸胺盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸水溶液的萃取与萃取液的浓缩
克拉维酸的水溶液经酸化处理后，加入盐析剂，充分溶解，然后采用部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂对该酸化的水溶液进行萃取，得到含有克拉维酸的萃取液；然后，使用耐有机溶剂膜纳滤浓缩该含有克拉维酸的萃取液，得到克拉维酸萃取浓缩液；
(2)克拉维酸胺盐的制备
上述步骤(1)得到的克拉维酸萃取浓缩液与有机胺供体和共溶剂混合，得到不溶的克拉维酸胺盐，经过滤、干燥，得到克拉维酸胺盐晶体，
其中，所述耐有机溶剂膜是具有硅氧烷涂层的聚酰亚胺复合膜；
所述克拉维酸的水溶液中克拉维酸的含量为15.0～20.0mg/mL，pH为5.00～5.20；
所述部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂是选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮中的一种或多种；
在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸萃取浓缩液中，克拉维酸浓度为50～80mg/mL；以及
在所述步骤(2)中，所述共溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；所述有机胺供体选自正丁胺、叔丁胺、正辛胺和叔辛胺之中。
3.根据权利要求1或2所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，所述耐有机溶剂膜的截留分子量为200～1000道尔顿。
4.根据权利要求2所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，所述耐有机溶剂膜是Evonik MET Ltd.公司生产的S280或S600型号的膜。
5.根据权利要求1或2所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述克拉维酸的水溶液中克拉维酸的含量为18.0～20.0mg/mL；且酸化处理后的克拉维酸水溶液pH为1.00～3.00；所述盐析剂为氯化钠、氯化铵或硫酸铵。
6.根据权利要求5所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，所述盐析剂为硫酸铵，以固体形式加入经酸化处理的克拉维酸水溶液中，其加入量以最终其摩尔浓度为0.05～0.10mol/L；所述部分与水不混溶的有机溶剂或全部与水不混溶的有机溶剂是乙酸乙酯或者甲基异丁基酮；所述萃取过程控温在0～5℃，向经过酸化处理的克拉维酸水溶液中加入所述有机溶剂，有机溶剂的加入量为1～3倍体积的克拉维酸水溶液。
7.根据权利要求6所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，所述萃取液中的克拉维酸效价为5～20mg/mL。
8.根据权利要求1或2所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，在0～30℃，对含有克拉维酸的萃取液进行纳滤浓缩；在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸萃取浓缩液，其中，克拉维酸浓度为55～75mg/mL。
9.根据权利要求8所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(1)中，在0～5℃的低温条件下，对含有克拉维酸的萃取液进行纳滤浓缩；在纳滤浓缩后所得到的克拉维酸萃取浓缩液，其中，克拉维酸浓度为60～70mg/mL。
10.根据权利要求1或2所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，所述步骤(2)在0～10℃的温度下实施。
11.根据权利要求10所述的克拉维酸胺盐的制备方法，其特征是，在所述步骤(2)中，所述共溶剂是甲醇；在步骤(2)的混合过程中，所述共溶剂与克拉维酸萃取浓缩液体积比大于或等于0.05且小于或等于0.1；所述有机胺供体为叔丁胺或叔辛胺；所述有机胺供体采用以克拉维酸萃取浓缩液中的溶剂体系中的溶液形式加入，且有机胺供体的浓度介于0.5～2.0M之间；所述步骤(2)在0～5℃的温度下实施。
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