CN1185158A - 棒酸盐的制备 - Google Patents

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Abstract

棒酸或其药学上可接受的盐或酯的制备和/或提纯方法,包括以下步骤:将另外的溶剂加到棒酸在与水不混溶的溶剂中的溶液中;使此溶液与胺接触;分离形成的棒酸铵盐;及将此棒酸铵盐转变为棒酸或其药学上可接受的盐或其酯。

Description

棒酸盐的制备
本发明涉及药学上可接受的棒酸(克拉维酸)盐的制备，特别(但非排它性地)为碱金属盐，特别是棒酸钾。
棒酸的常用名为(2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环〔3.2.0〕庚烷-2-羧酸。棒酸及其碱金属盐和酯作为某些革兰氏阳性及革兰氏阴性微生物产生的β-内酰胺酶的抑制剂是有效的。除了抑制β-内酰胺酶外，棒酸及其碱金属盐还与青霉素和头孢菌素类抗生素具有协同作用。棒酸及其碱金属盐用于药物制剂防止β-内酰胺类抗生素失活。市售的制剂含有棒酸钾和阿莫西林三水合物。棒酸钾比游离酸或其它盐稳定。
棒酸是通过诸如链霉菌属微生物发酵进行制备的，如S.clavuligerus NRRL3585，S.jimonjinensis NRRL 5741和S.katsurahamanus IFO 13716和Streptomycessp.P6621 FERM P2804，按照常规方法，如GB1508977所述的过滤和色谱提纯法将发酵后所得的水培养液提纯和浓缩，然后用有机溶剂萃取水溶液，得到棒酸在溶剂中的不纯的溶液。
GB1508977公开了将发酵培养液通过阴离子交换树脂过滤而制备棒酸的方法。该方法可达到可接受的得率但需要很复杂的色谱提纯方法，树脂柱的使用对于商业规模的生产来说涉及大量的投资。
GB1543563公开了一种发酵方法，其中培养基的pH值维持在6.3-6.7。药学上可接受的盐如棒酸钾是从棒酸锂再成盐而制成的。
EP-A-0026044公开了用棒酸叔丁胺盐作为棒酸提纯的中间体。该盐是从BE-862211或DE2733230得知的，它们揭示了该盐甚至比棒酸钠或钾盐更稳定。叔丁胺是有毒化合物，且难以从废水中除去，造成了严重的污染问题。
EP-A-0562583公开了棒酸盐和N，N′-一取代对称乙二胺类如N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐作为有用的中间体在从乙酸乙酯萃取液分离和制备纯棒酸或棒酸碱金属盐中的应用。
WO93/25557公开了棒酸盐和各种胺作为中间体制备棒酸或药学上可接受的盐或酯的应用。
EP-A-0594099公开了以叔辛胺和棒酸作为中间体在棒酸或其药学上可接受的盐的制备上的应用。
WO94/21647公开了N，N′-取代二胺类如N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐为有用的中间体在棒酸及其碱金属盐的制备上的应用。
WO94/22873公开了新的棒酸的叔二胺盐如N，N，N′，N′-四甲基-1，2-二氨基乙烷的棒酸盐作为有用的中间体用于制备棒酸及其盐的应用。
本发明的目的是以新的简便的方法制备棒酸及其药学上可接受的盐，如棒酸钾，其中以高得率和高纯度得到所需的物质，避免了有毒胺类的使用。
按照本发明，棒酸或其药学上可接受的盐或酯的制备和/或提纯方法包括以下步骤：
a.将另外的溶剂加到棒酸在与水不混溶的溶剂中的溶液中；
b.使此溶液与胺接触；
c.分离形成的棒酸铵盐；及
d.将此棒酸铵盐转变为棒酸或其药学上可接受的盐或其酯。
棒酸可通过链球菌属微生物如日本公开公报80-162993所公开的Streptomyces sp.P6621 FERM P2804的发酵而得到。可采用其它可选择的产棒酸链球菌株如S.clavuligerus。
用过滤或较佳地用微量过滤可从发酵培养液中除去固体。
培养液的微量过滤可按WO95/23870所述进行。在其公开的一个优选实施例中，在pH值介于5.8和6.2之间和温度约为20-40℃的条件下，用微量过滤法将含有粗棒酸、菌丝体、蛋白质和其它悬浮固体物质的含水发酵培养液提纯。提纯后的滤液经反渗透然后在系列逆流离心萃取器中以与水不混溶的溶剂(较佳为乙酸乙酯)直接萃取可被浓缩。萃取以在15-25℃的温度和1-3之间的pH下进行为佳。然后将萃取液干燥至水分在0.1mol％以下，进一步蒸发浓缩和用活性炭脱色，得到完全干燥的有机相。
在干燥的与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯中的浓缩萃取液中的粗棒酸浓度可为8g/l至40g/l，较佳为20g/l至40g/l。
可选择的与水不混溶的溶剂包括：乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、甲基乙基酮、甲基异丙基酮以及它们的混合物。
外加的溶剂可选自：醇类、腈类、酮类及其混合物。较佳的外加的溶剂包括C1-6醇类、乙腈、丙酮及其混合物。
特佳的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和乙腈。甲醇是最佳的溶剂。
胺可选自叔丁胺、苄基叔丁基胺、叔辛胺、金刚烷胺和仲丁胺。还可采用已被提出用于棒酸提纯的其它胺。
在本发明的一个优选实施例中，胺为式I所示的胺：其中取代基R1、R2、R3和R4独立地为：氢、C1-8直链或支链烷基；C2-C4羟基烷基或其中基团NR1R2和NR3R4连起来表示可任意地被氧、硫或亚氨基取代的具有3-6个亚甲基的杂环基；其中R5表示氢或甲基；n为整数1-3。
特别优选的胺为对称型N，N′-烷基乙二胺类，以N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二乙基乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、N，N，N′N′-四甲基乙二胺为佳。以N，N′-二异丙基乙二胺为特佳。
至少1当量选出的碱性二胺、较佳为过量10％至约2摩尔当量可用于制备棒酸铵盐。
在本发明的一个优选实施例中，棒酸和N，N′-一取代的对称型二胺的反应可在乙酸乙酯和甲醇的混合物中进行，如含0-80％甲醇，以4∶1-2∶1的比例为宜，较佳为3∶1。
按照本发明使用乙酸乙酯和甲醇混合物可进行二棒酸二铵盐的分离，使其不含诸如氧氮双环庚酮-2-羧酸盐之类不需要的杂质。氧氮双环庚酮-2-羧酸盐难以从棒酸分离(见D.Brown et al.，JCS，Chem.Com.1979，282)。按照美国药典USP23，第385页，1995，不超过0.01％氧氮双环庚酮-2-羧酸钾是允许的。
令人惊讶的是，发现在溶剂混合物(较佳为乙酸乙酯和甲醇)中进行转化与在单一溶剂(例如US5310898所述)中转化相比，N，N′-一取代的对称型二胺的中间体盐的得率相当高，并且几乎是定量的。
按照本发明制备的二棒酸铵盐可用作制备完全纯的棒酸及其药学上可接受的盐如棒酸钾的中间体。用适当来源的碱金属如在异丙醇(含0％至4％水的溶剂)中的2-乙基己酸钾可制备棒酸的碱金属盐。可选择的碱金属盐包括碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物、有机羧酸、链烷酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐，其中2-乙基己酸钾是特别优选的。按本发明所述的合适的盐是药学上可接受的碱金属盐，如钠、钾、钙和镁盐，其中以钠盐和钾盐特别是钾盐为佳。下面借助实施例对本发明作进一步描述，但无任何限制的意思。
参考例
N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐
按照已知的方法，如WO95/23870所述。制备粗棒酸在乙酸乙酯中的干燥浓缩提取物。棒酸含量为32g/l，水含量为2g/l以下。用5g/l活性炭处理，使乙酸乙酯提取物(500cm3)脱色。在剧烈搅拌下化10分钟加入N，N′-二异丙基乙二胺(10cm3)。将溶液再搅拌15分钟，分出沉淀。沉淀以丙酮每份50cm3洗涤两次，真空干燥(1小时，100毫巴，40℃)，得到N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐(24g，得率80％)。
分析：
棒酸检定                                          53.0％
2％N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐水溶液的透光度    4.4％
杂质检定                                          4.0面积％
实施例1
N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐
按已知方法制备粗棒酸在乙酸乙酯中的干燥的浓缩萃取液，例如按WO95/23870所公开的方法制备。棒酸含量为32g/l，水含量低于2g/l。
用5g/l的活性炭处理使乙酸乙酯萃取液(500cm3)脱色。加入甲醇(165cm3)，然后在剧烈搅拌下于10分钟内加入N，N′-二异丙基乙二胺(10cm3)。溶液再搅拌15分钟，分离沉淀。沉淀用丙酮洗涤2次，每次50cm3，真空干燥(1小时，100毫巴，40℃)，得到N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐(25g，得率96％)。
分析：
棒酸检定                                  61.1％
2％N，N′-二异丙基乙二胺水溶液的透光度    81.7％
杂质检定                                  0.3面积％
实施例2
纯棒酸钾的制备
2(a)
将按实施例1制备的N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐(19.4g，0.028mol)溶于异丙醇(165cm3)和水(7cm3)。将溶液再用异丙醇(320cm3)稀释，活性炭(2.5g)脱色。将溶液过滤，并在室温下化15分钟加入2-乙基己酸钾(2M溶液，25cm3)。将溶液再搅拌5分钟，冷却至10℃。将产物过滤，以丙酮每份5cm3洗涤两次，40℃真空干燥。得到针状结晶的纯棒酸钾(10g，得率70％)。
分析：
棒酸检定                                          83.3％
2％N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐水溶液的透光度    91.6％
杂质检定                                          0.0面积％
2(b)
将N，N′-二异丙基乙二胺二棒酸盐(10.0g，检定含量62％)加到异丙醇(85cm3)和水(3.5cm3)的混合物中。将悬浮液温热至27℃，得到均匀溶液。加入活性炭(3.85g)。将溶液搅拌20分钟，滤去活性炭，用异丙醇(45cm3)洗涤。合并滤液和异丙醇洗液，化15分钟滴加2-乙基己酸钾(在异丙醇中的2M溶液)。将混合物冷却至0-10℃，搅拌1小时。滤出所得的结晶，用异丙醇(20cm3)洗涤一次、丙酮(20cm3)洗涤两次。产物于30-40℃真空干燥，得到棒酸钾(5.8g，得率76％，棒酸检定含量81.6％)。
2(c)
将N，N，N′N′-四甲基乙二胺二棒酸盐(8.0g，检定含量71％)溶于水(8cm3)，以异丙醇(100cm3)稀释。所得的混合物用活性炭(1.2g)处理，过滤。分次少量加入2-乙基己酸钾溶液(在异丙醇中的2M溶液，19.0cm3)。将混合物室温搅拌30分钟，滤取沉淀，于室温下以硅胶真空干燥，得到淡黄色结晶棒酸钾(5.26g，得率75％，检定含量80.9％)。
实施例3
用甲醇(330cm3)稀释棒酸在乙酸乙酯中的干燥浓缩提取液(20.0g/l)。于搅拌下化10分钟滴加N，N′-二异丙基乙二胺(DIPEDA)(10.1cm3，10％过量)。将混合物冷却至-10℃，再搅拌30分钟，滤取沉淀，用丙酮(2×50cm3)洗涤，于减压下在30-40℃干燥。得到棒酸DIPEDA盐(24.8g，得率80％，检定含量64.3％)。
实施例4
重复实施例3的步骤，其它醇的用量相同，结果见表1。
           表1：N，N′-二异丙基乙二胺(DIPEDA)盐的制备
  胺 所加的溶剂   得率％     透光度(2％溶，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
 DIPEDA     /     62     30     55.4     75.5
 DIPEDA 正丁醇     50     93     60.9     83.0
 DIPEDA 异丁醇     73     94     61.0     83.2
 DIPEDA 异丙醇     84     90     66.0     90
 DIPEDA   乙醇   69     89     53.5     73.0
 DIPEDA   甲醇   80     96     64.3     87.7
实施例5
用甲醇(50cm3)和丙酮(50cm3)稀释棒酸在乙酸乙酯中的干燥浓缩溶液(300cm3，25.2g/l)。化5分钟少量分批加入N，N′-二异丙基乙二胺(4.1cm3，20％过量)。将所得的非均匀混合物于0℃搅拌1小时，滤取沉淀的产物，如实施例3所述进行处理，得到棒酸DIPEDA盐(9.61g，得率74％，检定含量58％)。
用不同的与水不相混溶的溶剂的混合物稀释乙酸乙酯提取液的类似方法的结果见表2。
表2：用三种溶剂混合物制备N，N′-二异丙基乙二胺(DIPEDA)盐
  胺 所加的溶剂I 所加的溶剂II   得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％)
 DIPEDA   甲醇     /     78     99     65
 DIPEDA   甲醇   丙酮     78     78     61
 DIPEDA   甲醇   乙醇     70     93     59
 DIPEDA   甲醇   异丙醇     75     94     61
实施例6
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，29.8g/l)用乙腈(330cm3)稀释，继续进行实施例3所述的步骤，得到棒酸DIPEDA盐结晶(38.9g，得率77％，检定含量59％)。
实施例7
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，22.1g/l)用不同量的甲醇稀释，用10％过量的N，N′-二异丙基乙二胺处理，接着进行实施例3的步骤。结果见表3。
表3：用不同容量的甲醇制备N，N′-二异丙基乙二胺(DIPEDA)盐
  胺 所加的溶剂I 乙酸乙酯/甲醇 得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％)
 DIPEDA   甲醇    0％甲醇     77     88     57
 DIPEDA   甲醇     3∶1     81     96     61
 DIPEDA   甲醇     2∶1     79     96     62
 DIPEDA   甲醇     1∶1     73     97     63
实施例8
将棒酸的乙酸乙酯溶液(1升，25.2g/l)用甲醇(33cm3)稀释，在搅拌下化15分钟滴加N，N′-二乙基乙二胺(10.0cm3，10％过量)，将混合物再搅拌30分钟。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀产物，用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到27.1g(得率61％，检定含量71％)。
省去甲醇或用其它醇代替的实验结果见表4。
      表4：N，N′-二乙基乙二胺(DEEDA)盐的制备
    胺 所加的溶剂 乙酸乙酯/甲醇 得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％)
 DEEDA 甲醇    0％甲醇     77     88     57
 DEEDA 甲醇     3∶1     81     96     61
 DEEDA 甲醇     2∶1     79     96     62
 DEEDA 甲醇     1∶1     73     96     63
实施例9
将棒酸的乙酸乙酯溶液(1升，24.0g/l)用异丙醇(330cm3)稀释，化15分钟滴加N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(11.0cm3，10％过量)，将溶液搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀产物，用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到12.5g(得率37％，检定含量71％)。省去异丙醇或用其它醇代替的实验结果见表5。
表5：N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)盐的制备
    胺 所加的溶剂 得率(％)     透光度(2％溶液，420nm)   棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
 TMEDA     / 30     81     72.5     94
 TMEDA 异丙醇 37     97     71     92
 TMEDA 乙醇 0
 TMEDA 甲醇 0
实施例10
将棒酸的乙酸乙酯溶液(1升，24.0g/l)用乙醇(330cm3)稀释，化15分钟滴加N，N-二苄基乙二胺(15.7cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到22.5g(得率54％，检定含量57.3％)。省去乙醇或用其它醇代替的实验结果见表6。
        表6：N，N′-二苄基乙二胺(DBEDA)盐的制备
    胺 所加的溶剂   得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
 DBEDA     /     3     73
 DBEDA 异丙醇     31     93     58.8     94.4
 DBEDA 乙醇     54     93     57.3     92.0
 DBEDA 甲醇     0
实施例11
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，17.5g/l)用异丙醇(330cm3)稀释，化15分钟滴加叔丁胺(10.1cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀产物，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到21.1g(得率77％，检定含量63.8％)。
省去异丙醇或用其它醇代替的实验结果见表7。
                  表7：叔丁胺(TBA)盐的制备
  胺 所加的溶剂   得率(％)     透光度(2％溶液，420nm)  棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
  TBA     /     81     76     67.0     91.7
  TBA   异丙醇     77     94     63.8     87.3
  TBA   乙醇     43     96     65.5     89.6
  TBA   甲醇     0
实施例12
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，20.9g/l)用乙醇(330cm3)稀释，化15分钟滴加苄基叔丁基胺(21.9cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀产物，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到27.1g(得率68％，检定含量52.5％)。
省去乙醇或用其它醇代替的实验结果见表8。
表8：苄基叔辛基胺(BTBA)盐的制备
  胺 所加的溶剂   得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
 BTBA     /     83     93     53.2     97.0
 BTBA 异丙醇     67     90     52.1     95.0
 BTBA 乙醇     68     94     52.5     95.7
 BTBA 甲醇     0
实施例13
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，18.4g/l)用异丙醇(330cm3)稀释，化15分钟滴加叔辛胺(16.4cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀产物，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到21.6g(得率67％，检定含量57.2％)。
省去异丙醇或用其它醇代替的实验结果见表9。
                 表9：叔辛胺(TOA)盐的制备
    胺 所加的溶剂 得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
    TOA     /   80     75     55.8     92.1
    TOA 异丙醇   67     90   57.2     94.5
    TOA 乙醇   35     92   56.8     93.8
    TOA 甲醇   0
实施例14
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，28.3g/l)用甲醇(330cm3)稀释，化15分钟少量分批加入1-金刚烷胺(23.7cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到39.6g(得率76％，检定含量54.3％)。
省去甲醇或用其它醇代替的实验结果见表10。
            表10：1-金刚烷胺(AA)盐的制备
  胺 所加的溶剂 得率(％)     透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
  AA     /     81     92     55.0     93.3
  AA 异丙醇     76     89     53.0     89.9
  AA   乙醇     80     89     54.0     91.6
  AA   甲醇     76     94     54.3     92.1
实施例15
将棒酸在乙酸乙酯中的溶液(1升，28.3g/l)用乙醇(33cm3)稀释，化15分钟滴加仲丁胺(15.8cm3，10％过量)，将混合物搅拌1小时。冷却至0℃以下后，将混合物过滤，得到沉淀，将沉淀用丙酮洗涤，于25℃减压干燥，得到21.0g(得率52.6％，检定含量70.8％)。
省去乙醇或用其它醇代替的实验结果见表11。
                 表11：仲丁胺(SBA)盐的制备
    胺   所加的溶剂     得率(％)   透光度(2％溶液，420nm) 棒酸检定(％) 盐含量的计算值(％)
    SBA     /     8     65
    SBA   异丙醇     52     94   70.3   96.2
    SBA     乙醇     53     96   70.8   96.9
    SBA     甲醇     0

Claims (12)

1.棒酸或其药学上可接受的盐或酯的制备和/或提纯方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将另外的溶剂加到棒酸在与水不相混溶的溶剂中的溶液中；
b.使此溶液与胺接触；
c.分离形成的棒酸铵盐；及
d.将此棒酸铵盐转变为棒酸或其药学上可接受的盐或其酯。
2.如权利要求1所述的方法，其中另外的溶剂选自：醇类、腈类、酮类及其混合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中另外的溶剂选自：C1-6醇类、乙腈、丙酮及其混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中另外的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和乙腈。
5.如权利要求4所述的方法，其中另外的溶剂为甲醇。
6.如上述权利要求之一所述的方法，其中胺为式I所示的胺：其中取代基R1、R2、R3和R4独立地为：氢、C1-8直链或支链烷基；C2-C4羟基烷基或其中基团NR1R2和NR3R4连起来表示可任意地被氧、硫或亚氨基取代的具有3-6个亚甲基的杂环基；其中R5表示氢或甲基；n为整数1-3。
7.如权利要求6所述的方法，其中胺为对称型N，N′-烷基乙二胺类。
8.如权利要求7所述的方法，其中二胺为N，N′-二异丙基乙二胺、N，N′-二乙基乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、N，N，N′N′-四甲基乙二胺为佳。
9.如权利要求8所述的方法，其中二胺为N，N′-二异丙基乙二胺。
10.如权利要求1-5之一所述的方法，其中胺选自叔丁胺、苄基叔丁基胺、叔辛胺、仲丁胺和金刚烷胺。
11.如权利要求5-10之一所述的方法，其中与水不相混溶的溶剂为乙酸乙酯，另外的溶剂为甲醇，乙酸乙酯与甲醇的比例为4∶1-2∶1。
12.如权利要求11所述的方法，其中比例为3∶1。
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