CZ293279B6 - Způsob přípravy klavulanátových solí - Google Patents
Způsob přípravy klavulanátových solí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293279B6 CZ293279B6 CZ19973318A CZ331897A CZ293279B6 CZ 293279 B6 CZ293279 B6 CZ 293279B6 CZ 19973318 A CZ19973318 A CZ 19973318A CZ 331897 A CZ331897 A CZ 331897A CZ 293279 B6 CZ293279 B6 CZ 293279B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- methanol
- salts
- solution
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo esteru, zahrnující stupně: přidání dalšího rozpouštědla k roztoku kyseliny klavulanové v rozpouštědle nemísitelném s vodou; uvedení do styku roztoku s aminem; izolace vytvořené aminové sole kyseliny klavulanové a převedení aminové sole na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.ŕ
Description
Způsob přípravy klavulanátových solí
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy farmaceuticky přijatelných solí kyseliny klavulanové, zejména, ale ne výlučně, solí alkalických kovů, zvláště klavulanátu draselného.
Dosavadní stav techniky
Kyselina klavulanová je běžným názvem pro kyselinu (2R,5R,Z)-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo4-oxa-l-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboxylovou. Kyselina klavulanová a její sole s alkalickými kovy a estery jsou účinné jako inhibitory beta laktamas produkovaných některými Grampozítivními jakož i Gram-negativními mikroorganismy. Navíc k inhibici beta laktamas mají kyselina klavulanová a její sole s alkalickými kovy také synergickou účinnost s penicilinovými a cefalosporinovými antibiotiky. Kyselina klavulanová a její soli se používají ve farmaceutických přípravcích pro bránění deaktivaci beta-laktamových antibiotik. Obchodně dostupné přípravky obsahují klavulanát draselný v kombinaci s amoxycilin-tryhydrátem. Klavulanát draselný je stabilnější než volná kyselin nebo jiné sole.
Kyselina klavulanová se připravuje fermentaci mikroorganismů, jako jsou kmeny Streptomyces, jako je S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimonjinensis NRRL 5741 a S. katsurahamanus IFO 13716 a Streptomyces sp. P6621 FERM P2804. Vodná kultura získaná pro fermentaci se čistí a zahustí v souladu s běžnými způsoby, například filtraci a chromatografickým čištěním, jak je popsáno v GB 1508977, načež se tento vodný roztok extrahuje organickým rozpouštědlem pro získání roztoku nečisté kyseliny klavulanové v rozpouštědle.
GB 1508977 popisuje přípravu klavulanátových solí filtrací fermentační břečky průchodem anexovou pryskyřicí. Tento způsob může být proveden v přijatelných výtěžcích, ale jsou vyžadovány komplikované chromatografícké metody čištění a použití pryskyřičních kolon tvořící podstatné náklady při výrobě v komerčním měřítku.
GB 1543563 popisuje fermentační proces, kde se hodnota pH média udržuje v rozmezí 6,3 až 6,7. Farmaceuticky přijatelné sole, jako je klavulanát draselný, se připraví novou tvorbou sole z klavulanátu lithného.
EP-A-0026044 popisuje použití terc.-butylaminové soli kyseliny klavulanové jako meziproduktu pro čištění kyseliny klavulanové. Tato sůl je známá zBE-862211 nebo DE 2733230, kde se uvádí, že tato sůl je stabilnější i než sodná nebo draselná sůl kyseliny klavulanové. Terciární butylamin je toxická sloučenina a je také obtížné ji odstranit ze znečištěné vody, což vede k vážným problémům se znečištěním životního prostředí.
EP-A-0562583 popisuje použití solí kyseliny klavulanové s N,N'-monosubstituovanými symetrickými ethylendiaminy, jako je Ν,Ν'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát, jako vhodných meziproduktů pro izolaci a přípravu čisté kyseliny klavulanové nebo klavulanátových solí alkalických kovů z ethylacetátového extraktu.
WO 93/25557 použití klavulanátových solí s mnoha aminy jako meziproduktů pro přípravu klavulanové kyseliny nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů.
EP-A-0594099 popisuje použití terciárního oktylaminu s kyselinou klavulanovou jako meziproduktu pro přípravu kyseliny klavulanové nebo farmaceuticky přijatelných solí.
-1CZ 293279 B6
WO 94/21647 popisuje použití Ν,Ν'-substituovaných diaminů, jako je N,N'-diisopropylethylen\ diamonium-diklavulanát, jako vhodných meziproduktů pro přípravu kyseliny klavulanové a solí s alkalickými kovy.
WO 94/22873 popisuje použití nových terciárních diamoniových solí kyseliny klavulanové, jako je N,N,N',N'-tetramethyl-l,2-diaminoethan-klavulanát, jako vhodných meziproduktů pro přípravu kyseliny klavulanové a jejích solí.
Cílem předloženého vynálezu je připravit kyselinu klavulanovou a její farmaceuticky přijatelné 10 sole jako je klavulát draselný, novým a jednoduchým způsobem, kdy se požadovaná substance získá ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru zahrnuje stupně:
a. přidání dalšího rozpouštědla vybraného z C]-C6 alkoholů a jejich směsí k suchému roztoku kyseliny klavulanové v rozpouštědle nemísitelném s vodou;
b. uvedení roztoku do styku s N,N'-diisopropylethylendiaminem;
c. izolace vytvořené aminové sole kyseliny klavulanové; a
d. převedení aminové sole na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
Klavulanová kyselina může být získána fermentací mikroorganismu Streptomyces, jako je Streptomyces sp. PE6621 FERM P2804, jak je popsáno v JP Kokai 80-162993. Alternativně mohou být použity kmeny Streptomyces, produkující kyselinu klavulanovou, jako je S. clavuligerus.
Pevné látky mohou být odstraněny z fermentační půdy filtrací nebo výhodně mikrofiltrací.
Mikrofiltrace půdy může být provedena jak je popsána ve WO95/23870. Ve výhodném způsobu podle tohoto popisu se vodná fermentační půda, obsahující surovou kyselinu klavulanovou, mycelium, proteiny a jiné suspendované pevné látky, čistí mikrofiltrací při hodnotě pH mezi 5,8 35 a 6,2 a teplotě asi 20 až 40 °C. Čištěný filtrát může být zahuštěn reverzní osmózou a pak přímo extrahován v sérii protiproudých odstředivých extraktů rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, výhodně ethylacetátem. Extrakce se výhodně provádí při teplotě mezi 15 až 25 °C a pH mezi 1 a 3. Extrakt se pak suší na obsah vody pod 0,1 mol. %, dále se zahustí odpařením a odbarví aktivním uhlím za získání zcela suché organické fáze.
Koncentrace surové kyseliny klavulanové v suchém v koncentrovaném extraktu v rozpouštědle nemísitelné s vodou, jako je ethylacetát, může být mezi 8 a 40 g/1, výhodně mezi 20 a 40 g/1.
Alternativně s vodou nemísitelné rozpouštědlo zahrnuje: methylacetát, propylacetát, n-butyl45 acetát, methylethylketon, methylisobutylketon a jejich směsi.
Další rozpouštědla se výhodně vybírají z: methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, isobutanolu a acetonitrilu. Nejvíce preferovaným rozpouštědlem je methanol.
Zvláště preferované aminy jsou symetrické Ν,Ν'-alkylethylen-diaminy, výhodně N,N'-diisopropylethylen-diamin, N,N'-diethylethylen-diamin, Ν,Ν'-dibenzylethylen-diamin, Ν,Ν,Ν', N'-tetramethylethylen-diamin. Zvláště preferován je N,N'-diiosopropylethylen-diamin.
-2CZ 293279 B6
Pro přípravu klavulanátové amoniové soli může být použit alespoň jeden ekvivalent vybraného alkylen-diaminu, výhodně 10% přebytek až asi 2 molámí ekvivalenty.
V preferovaném provedení vynálezu se může reakce kyseliny klavulanové s N,N'-monosubstituovanými symetrickým diaminy provádět ve směsi ethylacetátu a methanolu, obsahující například 0 až 80 % methanolu, výhodně v poměru 4:1 až 2:1, zejména 3:1.
Použití směsi ethylacetátu a methanolu podle předloženého vynálezu umožňuje izolaci diaminové diklavulanátové sole prosté nežádoucích nečistot, jako je klavam-2-karboxylát. Kyselinu klavam-2-karboxylovou je obtížné oddělit od kyseliny klavulanové (viz D. Brown a spol, JCS, Chem. Com. 1979, 282). Podle Lékopisu Spojených Států (Unitec States Pharmacopoeia US P23, strana 385, 1995) není přípustných více než 0,01 % klavam-2-karboxylátu draselného.
Překvapivě bylo nyní objeveno, že výtěžek meziproduktových solí s N,N'-monosubstituovanými symetrickými diaminy je podstatně vyšší než je téměř kvantitativní, jestliže se transformace provádí ve směsi rozpouštědel, výhodně ethylacetátu a methanolu, ve srovnání s transformací prováděnou v jediném rozpouštědle, jako je například popsáno v US 5310898.
Amoniové diklavulanátové sole připravené podle předloženého vynálezu mohou být použity jako meziproduktové sloučeniny pro přípravu zcela čisté kyseliny klavulanové a jejích farmaceuticky přijatelných solí jako je klavulanát draselný. Klavulanátové sole alkalických kovů mohou být připraveny použitím vhodného zdroje alkalického kovu, například 2-ethylhexanoátu, draselného, v isopropanolu (rozpouštědlo obsahuje mezi 0 až 4 % vody). Alternativně zahrnují sole alkalických kovů uhličitany, hydrogenuhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů uhličitany, hydrogenuhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů, organické karboxylové kyseliny, soli alkanových kyselin jako je acetáty, propionáty, hexanoáty, ze kterých je zvláště preferován 2-ethylhexanoát draselný. Vhodné sole podle předloženého vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné alkalické sole, jako jsou sole sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté, z nichž jsou preferovány soli sodné a draselné, zejména draselné. Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které jej vak v žádném smyslu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad
N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surové kyseliny klavulanové v ethylacetátu byl připraven podle známých metod, například jak je popsáno ve WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanové byl 32 g/1 a obsah vody byl pod 2 g/1. Ethylacetátový extrakt (500 cm3) byl odbarven zpracováním s 5 g/1 aktivního uhlí. Během 10 min za intenzivního míchání byl přidán N,N'-diisopropylethylen-diamin (10 cm3). Roztok byl míchán dalších 15 minut a sraženina byla oddělena. Sraženina byla promyta 2 x 50 cm3 podíly acetonu a sušena za vakua (1 h, 100 mbar, 40 °C). Byl získán N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát (24 g, výtěžek 80 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové: 53,0 % transparentnost 2% vod. roztoku N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanátu 4,4 % obsah nečistot: 4,0 ploš. %
-3CZ 293279 B6
Příklad 1
N,N -diisopropylethylendiamonium-diklavulanát
Sušený koncentrovaný extrakt surové kyseliny klavulanové v ethylacetátu byl připraven v souladu se známými metodami, například jak je popsáno ve WO95/23870. Obsah kyseliny klavulanové byl 32 g/1 a obsah vody pod 2 g/1.
Ethylacetátový extrakt (500 cm3) byl odbarven zpracováním s 5 g/1 aktivního uhlí. Byl přidán methanol (165 cm3) a pak za intenzivního míchání během 10 min N,N'-diisopropylethylendiamin (10 cm3). Roztok byl míchán dalších 15 min a sraženina byla oddělena. Sraženina byla promyta 2 x 50 cm3 podíly acetonu, sušena za vakua (1 h, 100 mbar, 40 °C) a byl získán N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanát (25 g, výtěžek 96 %).
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové: transparentnost 2% vod. roztoku N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanátu obsah nečistot:
Příklad 2
Příprava čistého klavulanátu draselného
61,1 %
81,7 %
0,3 plos. %
2(a)
N,N'-diisopropylendiamonium-diklavulanát (19,4 g, 0,028 mol) připravený podle příkladu 1 se rozpustil v isopropanolu (165 cm3) a vodě (7 cm3). Roztok se dále zředil isopropanolem (320 cm3) a byl odbarven aktivním uhlím (2,5 g). Roztok byl filtrován a během 15 min byl při teplotě místnosti přidán 2-ethylhexanoát draselný (2M roztok 25 cm3). Roztok byl míchán dalších 5 min a ochlazen na 10 °C. Produkt byl zfiltrován, promyt 2x5 cm3 podíly acetonu a sušen za vakua při 40 °C. Byl získán čistý klavulanát draselný (10 g, výtěžek 70 %) jako kiystalové jehlice.
Analýza:
obsah kyseliny klavulanové: transparentnost 2% vod. roztoku N,N'-diisopropylethylendiamonium-diklavulanátu obsah nečistot:
83,3 %
91,6%
0,0 plos. %
2(b)
N,N-Diisopropylethylendiamonium-diklavulanát (10,0 g, čistota 62%) byl přidán do směsi isopropanolu (85 cm3) a vody (3,5 cm3). Suspenze se ohřála na 27 °C za získání homogenního roztoku. Bylo přidáno aktivní uhlí (3,85 g). Roztok byl míchán 20 minut a aktivní uhlí bylo odstraněno filtrací a promytím isopropanolem (45 cm3). Filtrátové a isopropanolové promývací podíly byly spojeny a po kapkách knim byl během 15 min přidán 2-ethylhexanoát draselný (2M roztok v isopropanolu). Směs byla chlazena na 0 až 10 °C a míchána 1 hodinu. Výsledné krystaly byly odfiltrovány a promyty jednou isopropanolem (20 cm3) a dvakrát acetonem (20 cm3). Produkt byl sušen za vakuu při 30 °C až 40 °C za získání klavulanátu draselného (5,8 g, výtěžek 76 %, obsah kyseliny klavulanové 81,6 %).
-4CZ 293279 B6
2(c)
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylenthylendiamonium-diklavulanát (8,0 g, čistota 71 %) byl rozpuštěn ve vodě (8 cm3) a zředěn v isopropanolu (100 cm3). Výsledná směs byla zpracována s aktivním uhlím (1,2 g), filtrována a po malých částech byl přidán roztok 2-ethylhexanoátu draselného (2M v isopropanolu, 19,0 cm3). Směs byla míchána 30 min při teplotě místnosti a sraženina byla odfiltrována, sušena za vakua na silikagelu při teplotě místnosti za poskytnutí světle žlutých krystalů klavulanátu draselného (5,26 g, výtěžek 75 %, čistota 80,9 %).
Příklad 3
Sušený koncentrovaný extrakt kyseliny klavulanové (20,0 g/1) v ethylacetátu byl zředěn methanolem (330 cm3). Po kapkách za míchání byl během 10 min přidán Ν,Ν'-diisopropylethylendiamin (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% přebytek). Směs byla ochlazena na -10 °C, dále míchána 30 min a sraženina odfiltrována, promyta acetonem (2 x 50 cm3) a sušena při 30 až 40 °C za sníženého tlaku. Byla získána DIPEDA sůl kyseliny klavulanové (24,8 g, výtěžek 80 %, čistota 64,3).
Příklad 4
Byl opakován postup z příkladu 3 se stejným množstvím jiných alkoholů a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Příprava Ν,Ν'-diisopropyIethylendiaminové (DIPEDA) soli
| amin | další rozpouštědlo | výtěžek % | transmutace (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav. (%) | vypočt. čistota soli (%) |
| DIPEDA | / | 62 | 30 | 55,4 | 75,5 |
| DIPEDA | n-butanol | 50 | 93 | 60,9 | 83,0 |
| DIPEDA | isobutanol | 73 | 94 | 61,0 | 83,2 |
| DIPEDA | isopropanol | 84 | 90 | 66,0 | 90 |
| DIPEDA | ethanol | 69 | 89 | 53,5 | 73,0 |
| DIPEDA | methanol | 80 | 96 | 64,3 | 87,7 |
Příklad 5
Sušený koncentrovaný roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (300 cm3, 25,2 g/1) byl zředěn methanolem (50 cm3) a acetonem (50 cm3). V malých podílech byl přidán během 5 min N,N'-diisopropylethylen-diamin (4,1 cm3, 20% přebytek). Výsledná heterogenní směs byla míchána při 0 °C 1 h a vysrážený produkt byl odfiltrován a zpracován jak je popsáno v příkladu 3 za získání DIPEDA soli kyseliny klavulanové (9,61 g, výtěžek 74 %, čistota 58 %).
Výsledky analogických postupů, ve kterých byl ethylacetátový extrakt zředěn směsí různých rozpouštědel mísitelných s vodou, jsou uvedeny v tabulce 2.
-5CZ 293279 B6
Tabulka 2
Příprava Ν,Ν'-diisopropylethylendiaminové (DIPEDA) sole ve směsích tří rozpouštědel
| amin | další rozpoušt. I | další rozpoušt. Π | výtěžek (%) | transmitace (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav. (%) |
| DIPEDA | methanol | / | 78 | 99 | 65 |
| DIPEDA | methanol | aceton | 78 | 78 | 61 |
| DIPEDA | methanol | ethanol | 70 | 93 | 59 |
| DIPEDA | methanol | isopropanol | 75 | 94 | 61 |
Příklad 6
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (1 1, 29,8 g/1) byl zředěn acetonitrilem (330 cm3) a v postupu se pokračovalo jako v příkladu 3 za získání krystalů sole DIPEDA kyseliny klavulanové (38,9 g, výtěžek 77 %, čistota 59 %).
Příklad 7
Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (11, 22,1 g/1) byl zředěn různými množstvími methanolu, zpracován s 10% přebytkem Ν,Ν'-diisopropylethylen-diamin a postupovalo se podle příkladu 3. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Příprava Ν,Ν'-diisopropylethylendiaminové (DIPEDA) soli za použití různých objemů methanolu
| amin | další rozpoušt. I | poměr EtOAc/methanol | výtěžek (%) | transmitace (2% rozt., 420 nm) | čistota kys. klav. (%) |
| DIPEDA | methanol | 0 % MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DIPEDA | methanol | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DIPEDA | methanol | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DIPEDA | methanol | 1:1 | 73 | 97 | 63 |
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vyznačující se tím, že zahrnuje po sobě jdoucí stupně
Claims (6)
1. Způsob přípravy a/nebo čištění kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru, vyznačující se tím, že zahrnuje po sobě jdoucí stupně
a. přidání dalších rozpouštědel, vybraného z Cj až Ce alkoholů a jejich směsí, k suchému roztoku kyseliny klavulanové v rozpouštědle nemísitelném s vodou;
b. uvedení roztoku do styku s N,N'-diisopropylethylendiaminem;
c. izolace vytvořené aminové sole kyseliny klavulanové; a
-6CZ 293279 B6
d. převedení aminové sole na kyselinu klavulanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že další rozpouštědlo je vybráno z: methanolu, ethanolu, isopropanolu, n-butanolu a isobutanolu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dalším rozpouštědlem je methanol.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žes vodou nemísitelným rozpouštědlem je ethylacetát a poměr ethylacetátu v methanolu je 4:1 až 2:1.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že tento poměr je 3:1.
6. Použití způsobu podle nároků 1 až 5 pro dělení kyseliny klavulanové nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo esteru od nečistoty klavam-2-karboxylové kyseliny ve filtrované fermentační půdě.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500134A SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ331897A3 CZ331897A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ293279B6 true CZ293279B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=20431603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973318A CZ293279B6 (cs) | 1995-04-20 | 1996-04-17 | Způsob přípravy klavulanátových solí |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6180782B1 (cs) |
| EP (1) | EP0821687B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11503744A (cs) |
| KR (1) | KR19990007892A (cs) |
| CN (1) | CN1118469C (cs) |
| AT (1) | ATE239736T1 (cs) |
| BG (1) | BG63395B1 (cs) |
| CA (1) | CA2218648A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293279B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628002T2 (cs) |
| DK (1) | DK0821687T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2024A1 (cs) |
| EE (1) | EE9700263A (cs) |
| EG (1) | EG21091A (cs) |
| ES (1) | ES2199286T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960186A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9901055A3 (cs) |
| JO (1) | JO1902B1 (cs) |
| PL (1) | PL183465B1 (cs) |
| PT (1) | PT821687E (cs) |
| RO (1) | RO116195B1 (cs) |
| RU (1) | RU2166506C2 (cs) |
| SI (1) | SI9500134B (cs) |
| SK (1) | SK143797A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN96061A1 (cs) |
| UA (1) | UA54389C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996033197A1 (cs) |
| YU (1) | YU49113B (cs) |
| ZA (1) | ZA963119B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20040146918A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-07-29 | Weiner Michael L. | Hybrid nucleic acid assembly |
| WO2001087891A1 (en) | 2000-05-13 | 2001-11-22 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| EP0026044B1 (en) | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| AU600655B2 (en) | 1984-10-27 | 1990-08-23 | Beecham Group Plc | Preparation of clavulanic acid and its salts and esters |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| PL306371A1 (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-20 | Gist Brocades Nv | Diamine salts of clavulanic acid |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EP0729961B1 (en) | 1995-02-25 | 2001-12-19 | Spurcourt Limited | Clavulanic acid salt |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| PL333247A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-11-22 | Gist Brocades Bv | Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid |
-
1995
- 1995-04-20 SI SI9500134A patent/SI9500134B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-17 JP JP8531550A patent/JPH11503744A/ja not_active Ceased
- 1996-04-17 PL PL96322888A patent/PL183465B1/pl unknown
- 1996-04-17 CN CN96194125A patent/CN1118469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 EP EP96910095A patent/EP0821687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 KR KR1019970707415A patent/KR19990007892A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-17 US US08/930,527 patent/US6180782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 SK SK1437-97A patent/SK143797A3/sk unknown
- 1996-04-17 PT PT96910095T patent/PT821687E/pt unknown
- 1996-04-17 EE EE9700263A patent/EE9700263A/xx unknown
- 1996-04-17 CZ CZ19973318A patent/CZ293279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 WO PCT/GB1996/000921 patent/WO1996033197A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-17 RO RO97-01936A patent/RO116195B1/ro unknown
- 1996-04-17 AT AT96910095T patent/ATE239736T1/de active
- 1996-04-17 RU RU97119069/04A patent/RU2166506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 UA UA97105123A patent/UA54389C2/uk unknown
- 1996-04-17 ES ES96910095T patent/ES2199286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 CA CA002218648A patent/CA2218648A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 HU HU9901055A patent/HUP9901055A3/hu unknown
- 1996-04-17 DK DK96910095T patent/DK0821687T3/da active
- 1996-04-17 DE DE69628002T patent/DE69628002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 YU YU24796A patent/YU49113B/sh unknown
- 1996-04-19 HR HRP9500134A patent/HRP960186A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 TN TNTNSN96061A patent/TNSN96061A1/fr unknown
- 1996-04-19 ZA ZA963119A patent/ZA963119B/xx unknown
- 1996-04-20 EG EG33996A patent/EG21091A/xx active
- 1996-04-20 JO JO19961902A patent/JO1902B1/en active
- 1996-04-27 DZ DZ960066A patent/DZ2024A1/fr active
-
1997
- 1997-11-14 BG BG102043A patent/BG63395B1/bg unknown
-
2000
- 2000-12-14 US US09/738,434 patent/US6369219B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293279B6 (cs) | Způsob přípravy klavulanátových solí | |
| BG62213B1 (bg) | Нов метод за изолиране на клавуланова киселина и нейнитефармацевтично приемливи соли от ферментационна хранителна среда наstreptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 | |
| EP0813536B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| ZA200106057B (en) | Process for the isolation of pseudomonic acid A from pseudomonic acid complex-containing culture broth. | |
| US6127358A (en) | Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration | |
| EP0941229B1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| EP0867515B1 (en) | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid | |
| AU692091C (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| EP1327624A1 (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| EP0049610A1 (en) | A novel carbapenem compound, its esters and salts, and processes for producing them | |
| ES2254028A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de pravastatina sodica purificada. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19960417 |