ES2199286T3 - Preparacion de sales clavulanato. - Google Patents

Preparacion de sales clavulanato.

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ES2199286T3 ES96910095T ES96910095T ES2199286T3 ES 2199286 T3 ES2199286 T3 ES 2199286T3 ES 96910095 T ES96910095 T ES 96910095T ES 96910095 T ES96910095 T ES 96910095T ES 2199286 T3 ES2199286 T3 ES 2199286T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION Y/O LA PURIFICACION DE ACIDO CLAVULANICO O UNA SAL O ESTER FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, QUE INCLUYE LAS ETAPAS DE: AÑADIR OTRO DISOLVENTE A UNA SOLUCION DE ACIDO CLAVULANICO EN UN DISOLVENTE INMISCIBLE EN AGUA; PONER EN CONTACTO LA SOLUCION CON UNA AMINA; AISLAR LA SAL DE AMINA DEL ACIDO CLAVULANICO FORMADA; Y CONVERTIR LA SAL DE AMINA EN ACIDO CLAVULANICO O UNA SAL O ESTER FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.

Description

Preparación de sales clavulanato.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables de ácido clavulánico, concreta pero no exclusivamente de sales alcalinas, especialmente de clavulanato de potasio.
El ácido clavulánico es el nombre común del ácido (2R,5R,Z)-30(2-hidroxietiliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0] heptan-2-carboxílico. El ácido clavulánico y sus sales de metal alcalino y ésteres son activos como inhibidores de la beta lactamasa producida por algunos microorganismos tanto Gram positivos como Gram negativos. Además de la inhibición de la beta lactamasa, el ácido clavulánico y sus sales de metal alcalino presentan también una acción sinérgica con antibióticos de tipo penicilina y cefalosporina. El ácido clavulánico y sus sales se usan en preparaciones farmacéuticas para evitar la desactivación de los antibióticos de tipo beta lactama. Las preparaciones comerciales contienen clavulanato de potasio en combinación con amoxicilina trihidratada. El clavulanato de potasio es más estable que el ácido libre u otras sales.
El ácido clavulánico se prepara por fermentación de un microorganismo, tal como cepas de Streptomyces tales como S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimonjinensis NRRL 5741 y S. katsurahamanus IFO 13716 y especies de Streptomyces P6621 FERM P2804. El cultivo acuoso obtenido después de la fermentación se purifica y concentra de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo por filtración y purificación cromatográfica como se describe en el documento GB 1508977, antes de la extracción de la solución acuosa con un disolvente orgánico para obtener una solución de ácido clavulánico impuro en el disolvente.
El documento GB 1508977 describe la preparación de sales clavulanato por filtración del caldo de fermentación pasándolo a través de una resina de intercambio aniónico. Este procedimiento puede lograr rendimientos aceptables, pero se requieren métodos de purificación cromatográfica sofisticados y el uso de columnas de resina implica una inversión importante para una producción a escala comercial.
El documento GB 1543563 describe un procedimiento de fermentación en el que el valor de pH del medio se mantiene en el intervalo de 6,3 a 6,7. Se preparan sales farmacéuticamente aceptables, tales como clavulanato de potasio, volviendo a salinizar a partir del clavulanato de litio.
El documento EP-A-0026044 describe el uso de la sal de butilamina terciaria del ácido clavulánico como compuesto intermedio para la purificación del ácido clavulánico. Esta sal se conoce por los documentos BE-862211 o DE 2733230, que describen que la sal era incluso más estable que las sales clavulanato de sodio o de potasio. La butilamina terciaria es un compuesto tóxico y es también difícil de eliminar del agua residual, dando lugar a serios problemas de contaminación.
El documento EP-A-0562583 describe el uso de sales del ácido clavulánico con etilendiaminas simétricas N,N'-monosustituidas, tales como el diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio, como compuestos intermedios útiles para el aislamiento y la preparación de ácido clavulánico puro o sales clavulanato de metal alcalino a partir de un extracto de acetato de etilo.
El documento WO93/25557 describe el uso de sales clavulanato con numerosas aminas como compuestos intermedios para la preparación de ácido clavulánico o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
El documento EP-A-0594099 describe el uso de octilamina terciaria con ácido clavulánico como compuesto intermedio en la preparación de ácido clavulánico o sales farmacéuticamente aceptables.
El documento WO94/21647 describe el uso de diaminas N,N'-sustituidas, tales como diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio, como compuesto intermedio útil para la preparación de ácido clavulánico y sales alcalinas.
El documento WO94/22873 describe el uso de nuevas sales de diamonio terciario del ácido clavulánico, tal como el clavulanato de N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano, como compuesto intermedio útil para la preparación de ácido clavulánico y sus sales.
El objetivo de esta invención es preparar ácido clavulánico y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clavulanato de potasio, de una manera nueva y sencilla, obteniéndose la sustancia deseada altamente pura y con un alto rendimiento.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación y/o purificación de ácido clavulánico o de una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que incluye las etapas sucesivas de:
a. añadir un disolvente adicional seleccionado entre: alcoholes C_{1} a C_{6} y sus mezclas a una solución seca de ácido clavulánico en un disolvente inmiscible con agua;
b. poner la solución en contacto con N,N'-diisopropiletilendiamina;
c. aislar la sal de amina del ácido clavulánico formada; y
d. convertir la sal de amina en ácido clavulánico o en una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
El ácido clavulánico se puede obtener por fermentación de un microorganismo Streptomyces, tal como las especies de Streptomyces P6621 FERM P2804, como se describe en el documento JP Kokai 80-162993. Se pueden emplear cepas de Streptomyces productoras de ácido clavulánico alternativas, tales como S. clavuligerus.
Los sólidos se pueden eliminar del caldo de fermentación por filtración o, preferentemente, por microfiltración.
La microfiltración del caldo se puede llevar a cabo según se describe en el documento WO95/23870. En un procedimiento preferido de acuerdo con esta descripción, el caldo de fermentación acuoso, que contiene ácido clavulánico bruto, micelio, proteínas y otros materiales sólidos suspendidos, se purifica por microfiltración a un valor de pH de 5,8 a 6,2 y una temperatura de aproximadamente 20 a 40ºC. El filtrado purificado se puede concentrar mediante ósmosis inversa y extraer después directamente en una serie de extractores centrífugos a contracorriente con un disolvente inmiscibles con agua, preferentemente acetato de etilo. La extracción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 15 a 25ºC y un pH de 1 a 3. El extracto se seca después hasta un contenido de agua inferior a 0,1% en moles, se concentra adicionalmente por evaporación y se decolora con un carbón activado para obtener una fase orgánica completamente seca.
La concentración de ácido clavulánico bruto en el extracto concentrado seco en el disolvente inmiscible con agua, tal como acetato de etilo, puede encontrarse entre 8 g/l y 40 g/l, preferentemente entre 20 g/l y 40 g/l.
Los disolventes inmiscibles con agua alternativos incluyen: acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de 
\hbox{n-butilo,}
metiletilcetona, metilisobutilcetona y sus mezclas.
Los disolventes adicionales preferidos se seleccionan entre: metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol y acetonitrilo. El metanol es el disolvente más preferido.
Las aminas especialmente preferidas son las N,N'-alquiletilendiaminas simétricas, preferentemente la N,N'-diisopropiletilendiamina, la N,N'-dietiletilendiamina, la N,N'-dibenciletilendiamina, la N,N,N',N'-tetrametiletil-endiamina. Se prefiere especialmente la N,N'-diisopropiletilendiamina.
Para la preparación de la sal clavulanato de amonio se puede emplear al menos un equivalente de la alquilendiamina seleccionada, preferentemente un exceso de 10% hasta aproximadamente 2 equivalentes molares.
En una realización preferida de la invención, la reacción del ácido clavulánico con las diaminas simétricas N,N'-monosustituidas se puede llevar a cabo en una mezcla de acetato de etilo y metanol, por ejemplo con 0 a 80% de metanol, preferentemente en una relación de 4:1 a 2:1, preferentemente 3:1.
El uso de una mezcla de acetato de etilo y metanol de acuerdo con la presente invención permite el aislamiento de la sal libre diclavulanato de diamonio de impurezas no deseadas, tales como calvam-2-carboxilato. El ácido clavam-2-carboxílico es difícil de separar del ácido clavulánico (véase D. Brown et al., JCS, Chem. Com. 1979, 282). De acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos USP23, página 385, 1995, no está permitido más de 0,01% de clavam-2-carboxilato de potasio.
Se ha descubierto sorprendentemente que el rendimiento de las sales intermedias con diaminas simétricas N,N'-monosustituidas es sustancialmente mayor y es casi cuantitativo cuando la transformación se realiza en una mezcla de disolventes, preferentemente acetato de etilo y metanol, en comparación con la transformación realizada en un único disolvente como se describe, por ejemplo, en el documento US 5310898.
Las sales diclavulanato de amonio preparadas de acuerdo con esta invención se pueden usar como compuestos intermedios para la preparación de ácido clavulánico completamente puro y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el clavulanato de potasio. Las sales clavulanato de metal alcalino se pueden preparar usando una fuente apropiada de metal alcalino, por ejemplo 2-etilhexanoato de potasio en isopropanol (conteniendo el disolvente entre 0% y 4% de agua). Las sales de metal alcalino alternativas incluyen carbonatos, bicarbonatos o hidróxidos alcalinos, ácidos carboxílicos orgánicos, sales de ácido alcanoico, tales como acetatos, propionatos, hexanoatos, de los cuales se prefiere especialmente el 2-etilhexanoato de potasio. Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención son sales alcalinas farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de sodio, de potasio, de calcio y de magnesio, de las cuales se prefieren las de sodio y de potasio, especialmente las de potasio. La invención se describe adicionalmente por medio de ejemplos pero no en sentido limitante.
Ejemplo de referencia
Diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio
Se preparó un extracto concentrado seco de ácido clavulánico bruto en acetato de etilo de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el documento WO95/23870. El contenido en ácido clavulánico era de 32 g/l y el contenido en agua era inferior a 2 g/l. El extracto de acetato de etilo (500 cm^{3}) se decoloró por tratamiento con 5 g/l de carbón activado. Se añadió N,N'-diisopropiletilendiamina (10 cm^{3}) durante 10 min con agitación vigorosa. La solución se agitó durante otros 15 min más y el precipitado se separó. El precipitado se lavó con porciones de 2 x 50 cm^{3} de acetona y se secó al vacío (1 h, 100 mbar, 40ºC). Se obtuvo diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio (24 g, rendimiento 80%).
Análisis:
Ensayo de ácido clavulánico: 53,0%
Transparencia de una solución ac. al 2% de diclavulanato
de N,N'-diisopropiletilendiamonio: 4,4%
Ensayo de impurezas: 4,0% del área
Ejemplo 1 Diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio
Se preparó un extracto concentrado seco de ácido clavulánico bruto en acetato de etilo de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el documento WO95/23870. El contenido en ácido clavulánico era de 32 g/l y el contenido en agua era inferior a 2 g/l.
El extracto de acetato de etilo (500 cm^{3}) se decoloró por tratamiento con 5 g/l de carbón activado. Se añadió metanol (165 cm^{3}), seguido de N,N'-diisopropiletilendiamina (10 cm^{3}) durante 10 min con agitación vigorosa. La solución se agitó durante otros 15 min más y el precipitado se separó. El precipitado se lavó con porciones de 2 x 50 cm^{3} de acetona, se secó al vacío (1 h, 100 mbar, 40ºC) y se obtuvo diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio (rendimiento 96%).
Análisis:
Ensayo de ácido clavulánico: 61,1%
Transparencia de una solución ac. al 2% de diclavulanato
de N,N'-diisopropiletilendiamonio: 81,7%
Ensayo de impurezas: 0,3% del área
Ejemplo 2 Preparación de clavulanato de potasio puro
2(a)
El diclavulanato de N,N'-diisopropiletilendiamonio (19,4 g, 0,028 moles) preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 se disolvió en isopropanol (165 cm^{3}) y agua (7 cm^{3}). La solución se diluyó adicionalmente con isopropanol (320 cm^{3}) y se decoloró con carbón activado (2,5 g). La solución se filtró y se añadió 2-etilhexanoato de potasio (solución 2 M, 25 cm^{3}) a temperatura ambiente durante 15 min. La solución se agitó durante otros 5 min más y se enfrió a 10ºC. El producto se filtró, se lavó con porciones de 2 x 5 cm^{3} de acetona y se secó al vacío a 40ºC. Se obtuvo clavulanato de potasio puro (10 g, rendimiento 70%) en forma de agujas cristalinas.
Análisis:
Ensayo de ácido clavulánico: 83,3%
Transparencia de una solución ac. al 2%: 91,6%
Ensayo de impurezas: 0,0% del área
2(b)
Se añadió diclavulanato de N,N'-diisopropil-etilendiamonio (10,0 g, ensayo 62%) a una mezcla de isopropanol (85 cm^{3}) y agua (3,5 cm^{3}). La suspensión se calentó a 27ºC para obtener una solución homogénea. Se añadió carbón activado (3,85 g). La solución se agitó durante 20 min y el carbón activado se eliminó por filtración y se lavó con isopropanol (45 cm^{3}). Se combinaron el filtrado y los lavados con isopropanol y se añadió gota a gota durante 15 min 2-etilhexanoato de potasio (solución 2 M en isopropanol). La mezcla se enfrió a entre 0 y 10ºC y se agitó durante 1 h. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron una vez con isopropanol (20 cm^{3}) y se lavaron dos veces con acetona (20 cm^{3}). El producto se secó al vacío a entre 30 y 40ºC para proporcionar clavulanato de potasio (5,8 g, rendimiento 76%, ensayo de ácido clavulánico 81,6%).
\newpage
2(c)
Se disolvió diclavulanato de N,N,N',N'-tetrametil-etilendiamonio (8,0 g, ensayo 71%) en agua (8 cm^{3}) y se diluyó con isopropanol (100 cm^{3}). La mezcla resultante se trató con carbón activado (1,2 g), se filtró y se añadió en pequeñas porciones una solución de 2-etilhexanoato de potasio (2 M en isopropanol, 19,0 cm^{3}). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se secó al vacío en gel de sílice a temperatura ambiente para proporcionar cristales de color amarillo pálido de clavulanato de potasio (5,26 g, rendimiento 75%, ensayo 80,9%).
Ejemplo 3
Un extracto concentrado seco de ácido clavulánico (20,0 g/l) en acetato de etilo se diluyó con metanol (330 cm^{3}). Se añadió gota a gota N,N'-diisopropiletilendiamina (DIPEDA) (10,1 cm^{3}, exceso de 10%) con agitación durante 10 min. La mezcla se enfrió a -10ºC, se agitó adicionalmente durante 30 min y el precipitado se filtró, se lavó con acetona (2 x 50 cm^{3}) y se secó a entre 30 y 40ºC a presión reducida. Se obtuvo la sal de DIPEDA del ácido clavulánico (24,8 g, rendimiento 80%, ensayo 64,3).
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 con la misma cantidad de otros alcoholes, y los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Preparación de la sal de N,N'-diisopropil-etilendiamina (DIPEDA)
Amina Disolvente añadido Rendimiento % Transmitancia Ensayo de ácido Ensayo calculado
(sol. al 2%, 420 nm) clav. (en %) de la sal (%)
DIPEDA / 62 30 55,4 75,5
DIPEDA n-butanol 50 93 60,9 83,0
DIPEDA isobutanol 73 94 61,0 83,2
DIPEDA isopropanol 84 90 66,0 90
DIPEDA etanol 69 89 53,5 73,0
DIPEDA metanol 80 96 64,3 87,7
Ejemplo 5
Una solución concentrada seca de ácido clavulánico en acetato de etilo (300 cm^{3}, 25,2 g/l) se diluyó con metanol (50 cm^{3}) y acetona (50 cm^{3}). Se añadió N,N'-diisopropiletilendiamina (4,1 cm^{3}, exceso de 20%) en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla heterogénea resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y el producto precipitado se filtró y se trató como se describió en el Ejemplo 3 para proporcionar la sal de DIPEDA del ácido clavulánico (9,61 g, rendimiento 74%, ensayo 58%).
En la Tabla 2 se muestran los resultados de procedimientos análogos en los que el extracto de acetato de etilo se diluyó con una mezcla de diferentes disolventes miscibles con agua.
TABLA 2 Preparación de la sal de N,N'-diisopropiletilendiamina (DIPEDA) en mezclas de tres disolventes
Amina Disolvente Disolvente Rendimiento (%) Transmitancia Ensayo
añadido I añadido II (sol. al 2%, 420 nm) de ácido clav. (%)
DIPEDA metanol / 78 99 65
DIPEDA metanol acetona 78 78 61
DIPEDA metanol etanol 70 93 59
DIPEDA metanol isopropanol 75 94 61
Ejemplo 6
Una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo (1 l, 29,8 g/l) se diluyó con acetonitrilo (330 cm^{3}) y el procedimiento se continuó como se describió en el Ejemplo 3 para proporcionar cristales de la sal de DIPEDA del ácido clavulánico (38,8 g, rendimiento 77%, ensayo 59%).
Ejemplo 7
Una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo (1 l, 22,1 g/l) se diluyó con diferentes cantidades de metanol, se trató con un exceso de 10% de N,N'-diisopropiletilendiamina y se siguió el procedimiento del Ejemplo 3. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3 Preparación de la sal de N,N'-diisopropiletilendiamina (DIPEDA) usando diferentes volúmenes de metanol
Amina Disolvente Relación Rendimiento (%) Transmitancia Ensayo de ácido
añadido I EtOAc/metanol (sol. al 2%, 420 nm) clav. (%)
DIPEDA metanol 0% MeOH 77 88 57
DIPEDA metanol 3:1 81 96 61
DIPEDA metanol 2:1 79 96 62
DIPEDA metanol 1:1 73 97 63

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación y/o purificación de ácido clavulánico o de una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, que incluye las etapas sucesivas de:
a. añadir un disolvente adicional seleccionado entre: alcoholes C_{1} a C_{6} y sus mezclas a una solución seca de ácido clavulánico en un disolvente inmiscible con agua;
b. poner la solución en contacto con N,N'-diisopropiletilendiamina;
c. aislar la sal de amina del ácido clavulánico formada; y
d. convertir la sal de amina en ácido clavulánico o en una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente adicional se selecciona entre: metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e isobutanol.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente adicional es metanol.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente inmiscible con agua es acetato de etilo y la relación entre acetato de etilo y metanol es 4:1 a 2:1.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la relación es 3:1.
6. Un método de separación de ácido clavulánico o de una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de una impureza de ácido clavam-2-carboxílico presente en el caldo de fermentación filtrado, que comprende el uso de un procedimiento según cualquier reivindicación precedente.
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