HRP960186A2 - Preparation of clavulanate salts - Google Patents
Preparation of clavulanate salts Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960186A2 HRP960186A2 HRP9500134A HRP960186A HRP960186A2 HR P960186 A2 HRP960186 A2 HR P960186A2 HR P9500134 A HRP9500134 A HR P9500134A HR P960186 A HRP960186 A HR P960186A HR P960186 A2 HRP960186 A2 HR P960186A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- diamine
- methanol
- amine
- group
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethylhexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCCCN GAHCNYHAKKGGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical compound CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 10
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 3
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N Clavam-2-carboxylate Chemical compound O1[C@@H](C(=O)O)CN2C(=O)C[C@@H]21 NMPWOLAIBCYZEP-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N Clavam-2-carboxylate Natural products O1C(C(=O)O)CN2C(=O)CC21 NMPWOLAIBCYZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MDXHGUSIQTUIEV-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylbutane-1,2-diamine Chemical compound CCC(N(C)C)CN(C)C MDXHGUSIQTUIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000424942 Streptomyces clavuligerus ATCC 27064 Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Područje tehnike
Izum je iz područja organske i farmaceutske kemije.
Tehnički problem
Ovaj izum se odnosi na postupak za dobivanje farmaceutski prihvatljivih soli klavulanske kiseline, naročito, ali ne isključivo na alkalne soli, specijalno na kalij klavulanat.
Stanje tehnike
Klavulanska kiselina je opće ime za (2R, 5R, Z)-30(2-hidroksietil-iden)-7-oksa-1-azabiciklo/3.2.0./heptan 2-karboksilnu kiselinu. Klavulanska kiselina i njene soli alkalijskih metala kao i estri su aktivni inhibitori beta laktamaze koju proizvode neki Gram pozitivni, ali i neki Gram negativni mikro-organizmi. Dodatno inhibiciji beta laktamaze, klavulanske kiseline i njezine soli alkalijskih metala također imaju sinergističko djelovanje s penicilinom i cefalosporinskim antibioticima. Klavulanska kiselina i njene soli se koriste u farmaceutskim preparatima radi sprečavanja deaktivacije beta laktamskih antibiotika. Komercijalni preparati sadrže kalij klavulanat u kombinaciji sa amoksicilin trihidratom. Kalij klavulanat je stabilniji od slobodne kiseline ili njezinih drugih soli.
Klavulanska kiselina se dobiva fermentacijom mikroorganizama, takvog na primjer kao vrste Streptomica takve kao S. Clavuligerus NRRL 3585, S. Jimonnjinensis NRRL 5741 i S. Katsurahamanus IFO 1376 i Streptomyces s.p. P6621 FERM P2804. Vodena kultura dobivena poslije fermentacije se pročišćava i koncentrira prema uobičajenim postupcima, na primjer filtriranjem i kromatografskim pročišćavanjem kao što je opisano u GB 1508977 prije ekstrakcije vodene otopine sa organskim otapalom radi dobivanja otopina nečiste klavulanatske kiseline u otapalu.
GB 1508977 opisuje dobivanje klavulanske soli filtriranjem fermentacionog medija propuštanjem kroz anionski- izmjenjivačku smolu. Ovaj postupak može dati prihvatljive prinose, ali zahtijeva fino kromatografsko pročišćavanje i korištenje kolona smole koja zahtijeva znatno ulaganje za komercijalnu proizvodnju.
GB 1543563 opisuje feremntacioni proces u kojem se sol pH sredine održava u području 6.3 do 6.7. Farmaceutski prihvatljive soli na primjer kao kalij klavulanska sol dobivaju se tada iz litij klavulanata.
EP-A-0026044 opisuje korištenje tercijarne butil aminske soli klavulanske kiseline kao intermedijera za pročišćavanje klavulanske kiseline. Ova sol je poznata iz BE-862211 ili DE 2733230 koji opisuje da je ova sol stabilnija čak i od natrij ili kalij soli klavulanske kiseline. Tercijarni butilamin je toksični spoj i također se teško uklanja iz otpadne vode izazivajući ozbiljno zagađenje.
EP-A-0562583 opisuje korištenje soli klavulanske kiseline sa N,N'-monosupstituiranim simetričnim etilen diaminima, takvim kao N,N'-diizopropiletilen diamoni diklavulanat kao korisni intermedijer za izoliranje i dobivanje čiste klavulanske kiseline ili njenih soli alkalnih metala iz etil acetatnog ekstrakta.
WO 93/25557 opisuje korištenje klavulanske soli sa brojnim aminima kao inter medij erima za dobivanje klavulanske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli ili estra.
EP-A-0594099 opisuje korištenje tercijarnog oktilamina sa klavulanskom kiselinom kao intermedijera u dobivanju klavulanske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli.
WO 94/21647 opisuje korištenje N,N'- supstituiranih diamina takvih kao N,N'-diizopropiletilen diamonij diklavulanata kao korisnog intermedijera za dobivanje klavulanske kiseline i njenih alkalnih soli.
WO 94/22873 opisuje korištenje novih tercijarnih diamonij soli klavulanske kiseline, takvih kao N,N,N'-tetrametil 1-1,2-diaminoetan klavulanat za dobivanje klavulanske kiseline i njenih alkalnih soli.
WO 94/22873 opisuje korištenje novih tercijarnih diamoni soli klavulanske kiseline, takvih kao N,N,N'-tetrametil 1-1,2-diaminoetan klavulanat kao korisnog intermedijera za dobivanje klavulanske kiseline i njenih soli.
Opis rješenja tehničkog problema sa primjerima
Cilj ovog izuma je dobivanje klavulanske kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli, takvih kao kalij klavulanat na nov i prost način, u visokom prinosu i velike čistoće izbjegavajući korištenje toksičnih amina.
Prema predmetnom izumu, postupak za dobivanje i/ili pročišćavanje klavulanske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli ili estera, uključuje slijedeće stupnjeve:
a) dodavanje dodatnog otapala otopini klavulanske kiseline u otapalu koje se miješa s vodom
b) kontaktiranjeotopina sa aminom,
c) izoliranje nastale aminske soli klavulanske kiseline,
d) prevođenje aminske soli u klavulansku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol ili estar.
Klavulanska kiselina se može dobiti feremntacijom Stroptomvces mikroorganizma, takvog kao Stroptomyces sp. P6621 FERM P2804 kao što je opisano u JP Kokai 80-162993. Alternativne soli mogu primijeniti Streptomyces vrste takvo kao S. Clavuligorue koje proizvode klavulansku kiselinu.
Mikrofiltriranje medija se može izvesti kao što je opisano u WO 95/23870. U poželjnom postupku prema otkriću, vodeni feremntacioni medij koji sadrži sirovu klavulansku kiselinu, micelium, proteine i druge supstituirane čvrste supstance se pročišćavaju mikrofiltriranjem na pH vrijednosti između 5,8 i 66,2 i na temperaturi između 20 i 40°C. Pročišćen filtrat se može koncentrirati povratnom osmozom i tada direktno ekstrahirati u serijama suprotno protočnim centrifugalnim ekstraktorima sa otapalom ne miješanim sa vodom, poželjno etil acetat. Ekstrakcija se izvodi poželjno na temperaturi između 15 i 25°C i na pH vrijednosti između 1 i 3. Ekstrakt se tada suši do sadržaja vode ispod 0,1 mol%, dalje se koncentrira isparavanjem i obezbojava se aktivnim ugljem radi dobivanja potpuno suhe organske faze.
Koncentracija sirove klavulanske kiseline u suhom koncentriranom ekstraktu i u otopini ne miješanjem sa vodom takvom kao što je etil acetat može biti između 8 i 10 g/l, poželjno između 20 i 40 g/l.
Alternativno otapalo ne miješano sa vodom uključuje: metil, acetat, propil acetat, n-butil acetat, metil etil keton, metil izobutil keton i njihove smjese.
Dodatno otapalo se može odabrati između: alkohola, nitrila, ketona i njihovih smjesa. Poželjno, dodatno otapalo uključuje C1-6 alkohole, acetonitril aceton i njihove smjese.
Naročito poželjna otapala se biraju između: metanola, etanola, izopropanola, n-butanola, izobutanola i acetonitrila. Metanol je najpoželjnije otapalo.
Amin se može odabrati između tercijarnog butilamina, benzil tercijarnog butilamina, tercijarnog oktilamina, adamntan amina i sekundarnog butilamina. Drugi amini koji su predloženi za pročišćavanje klavulanske kiseline također se mogu koristiti.
U poželjnoj realizaciji izuma je amin formule I
[image]
gdje supstituenti R1, R2 R3 i R4 su nezavisno vodik; C1-8 alkil normalan ili razgranat; C2-4 hidroksialkil ili grupe NR1R2 i NR3R4 zajedno predstavljaju heterocikličnu grupu koja ima 3-6 metilenske grupe po izboru supstituirane sa kisikom, sumporom ili imino grupom; gdje R5 označava vodik ili metil; i n je cijeli broj od 1 do 3.
Naročito poželjni amini su simetrični N,N'-alkiletilen dimaini, poželjno N,N'-diizopropiletilen diamin, N,N'-dietiletilen diamin, N,N'-dibenziletilen diamin, N,N,N',N'-tetrametiletilen dimin, N,N'-diizopropiletilen dimin je naročito poželjan.
Bar jedan ekvivalent odabranog alkalnog diamina, poželjno 10% višak do oko 2 molarna ekvivalenta može se koristiti za dobivanje amonij klavulanata.
U poželjnoj realizaciji izuma, reakcija klavulanske kiseline sa N,N'-monosupstituirane simetričnim diaminima se može izvesti u smjesi etil acetata i metanola na primjer onoj koja ima 0-80% metanola, poželjno u odnosu 4:1 do 2:1, poželjno 3:1.
Korištenje smjese etil acetata i metanola prema predmetnom izumu dozvoljava izoliranje diamonij diklavalanata bez neželjenih nečistoća takvih kao klavam-2-karboksilat. Klavam-2-karboksilnu kiselinu je teško odvojiti od klavulanske kiseline (vidi D. Brown et al, JCS, Chem.Com 1979, 282). Prema SAD Farmakopeji US P23, str. 385, 1995 nije dozvoljeno više od 0,01% kalij klavam-2-karboksilata.
Iznenađujuće nađeno je da prinos intermedijarne soli sa N, N'-monosupstituiranim simetričnim diaminima je znatno viši i skoro kvantitivan kada se transformacija izvodi u smjesi otapala poželjno etil acetata i metanola, u usporedbi sa transformacijom izvedenoj u jednoj otopini, na primjer kao što je opisano u US 5310898.
Amonij diklavulanti dobiveni prema ovom izumu se mogu primijeniti kao intermedijeri spoja za dobivanje sasvim čiste klavulanske kiseline i njenih farmaceutskih prihvatljivih soli, takvih kao kalij klavulanat Klavulanati alkalnih metala mogu se dobiti korištenjem odgovarajućeg izvora alkalnog metala, na primjer, kalij 2-etil heksaonat u izopropanolu (otopina koja sadrži između 0 i 4% vode). Alternativno soli alkalnih metala uključuju alkalne karbonate, bikarbonate ili hidrokside, soli organskih karboksilnih kiselina, soli alkanoinskih kiselina, takve kao acetati, propionati, heksaonati od kojih je kalij 2-etil heksaonat naročito poželjan. Prikladne soli prema ovom izumu su farmaceutski prihvatljive soli alkalnih metala, takve kao soli natrij, kalij, kalcij i magnezij od kojih su natrij i kalij i posebno kalij naročito prikladni.
Izum je dalje opisan pomoću primjera, ali ne ni u kakvom ograničavajućem smislu
Referentni primjer
N,N'-dizopropiletilendiamoni dikalvulanat
Osušen koncentriran ekstrakt sirove klavulanske kiseline u etil acetatu se dobiva prema poznatim postupcima, na primjer kao što je opisano u WO 95/23870. Sadržaj klavulanske kiseline je bio 32 g/l, a vode ispod 2 g/l. Etil acetatni ekstrakt (500 cm3) je obezbojen tretiranjem sa 5 g/l aktivnog uglja. N,N'-diizopropiletilendiamin (10 cm3) je dodavan tokom 10 minuta uz snažno miješanje. Otopina je miješana daljnjih 15 minuta i talog je odvojen. Talog je ispran sa 2 x 50 cm3 porcije acetona i osušen pod vakuumom (1 sat, 100 mbara, 40°C). Dobiven je N,N'-diizopropiletilendiamonij diklavulanat (24g, prinos 80%).
Analiza:
Analiza klavulanske kiseline 53%
Transparencija 2% vodene otopine N,N'-
diizopropiletilendiamoni diklavulanat: 4,4%
Analiza nečistoća 4,0%
Primjer 1
N,N'-diizopropiletilendiamoni diklavulanat
Suh koncentriran ekstrakt sirove klavulasnke kiseline u etil acetatu je dobiven prema poznatim postupcima, na primjer kao što je opisnao u WO 95/23870. Sadržaj klavulanske kiseline je bio 32 g/l, a voda ispod 2 g/l.
Etil acetatni ekstrakt (500cm3) je obezbojen tretirnajem sa 5 g/l aktivnog uglja. Dodan je metanol (165 cm3), a zatim je uz snažno mješanje dodan N,N'-diizopropiletilendiamin (10cm3) tokom 10 minuta. Otopina je miješana daljnjih 15 minuta i talog je odvojen. Talog je ispran sa 2 x 50 cm3 porcijama acetona, osušen pod vakuumom (1 sat, 100 mbara, 10°C) i dobiven je N,N'-diizopropiletilendiamoni diklavulanat (25g, 96%).
Analiza:
Analiza klavulanske kiseline 61,1%
Transparencija 2% vodene otopine N,N'
-diizopropiletilendiamonijuma: 81,7%
Analiza nečistoća 0,3%
Primjer 2
Dobivanje čistog kalij klavulanata
2(a)
N,N'-diizopropiletilendiamoni diklavulanat (19,4g, 0,028 mola) dobiven prema primjeru 1 je otopljen u izopropanolu (165 cm3) i vodi (7 cm3). Otopina je dalje razrijeđena sa izopropanolom (320cm3) i obezbojen sa aktivnim ugljem (2,5g). Otopina je profiltrirana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi je dodavan kalij 2-etilheksaonat (2M otopina 25cm3). Otopina je miješana dodatnih 5 minuta i ohlađena do 10°C. proizvod je profiltriran, ispran sa 2 x 5cm3 porcijama acetona i osušen pod vakuumom na 40°C. Dobiven je čist kalij klavulanat (10g, prinos 70%) u obliku kristalnih iglica.
Analiza:
Analiza klavulanske kiseline 83,3%
Transparencija 2% vodene otopine N,N'
-diizopropiletilendiamonijuma diklavulanata: 91,6%
Analiza nečistoća 0,0%
2 (b)
N,N'-diizopropiletilendiamonijum diklavulanat (10,0g, čistoće 62%) je dodan smjesi izopropanola (85 cm3) i voda (3,5 cm3). Suspenzija se zagrijavana do 27°C radi dobivanja homogene otopine. Dodan je aktivni ugljen (3,85 g). Otopina je mješana 20 minuta i ugljen je uklonjen filtriranjem i ispran sa izopropanolom (45 cm3). Filtrat i izopropanol od ispiranja su sjedinjeni i tokom 15 minuta im je dodavan kalij 2-etil heksaonat (2 M otopine u izopropanolu) Smjesa je ohlađena do temperature 0-10°C i miješana 1 sat. Dobiveni kristal profiltrirani, isparni jodom sa izopropanoloom (20 cm3) i isparni dva puta sa acetonom (20 cm3). Proizvod je osušen pod vakumom na temperaturi 30-40°C radi dobivanja kalij klavulanata (5,8g prinos 76%, analiza klavulanske kiseline 81,6%).
2(c)
N,N,N',N'-tetrametiletileendiamoni diklavulanat (8,0g, čistoće 71%) je otopljen u vodi (8 cm3) i otopljen sa izopropanolom (100 cm3). Dobivena smjesa je tretirana sa aktivnim ugljem (1,2 g), filtrirana i u malim porcijama je dodana otopina kalij 2-etil heksanoat (2M u izopropanolu, 19,0 cm3). Smjesa je miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi i talog je profiltriran, osušen pod vakumom u silika gelu na sobnoj temperaturi radi dobivanja svjetlo žutih kristala kalij klavulanata (5,26g, prinos 75%, analiza 80m9%).
Primjer 3
Suh koncentriran ekstrakt klavulanske kiseline (20,0 g/l) u etil acetatu je otopljen sa metanolom (330 cm3). N,N'-diizopropiletilendiamin (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% višak) je dodavan ukapavanjem tokom 10 minuta uz miješanje. Smjesa je ohlađena do -10°C, miješana još 30 minuta i zalog je profiltriran, isparan sa acetonom (2 x 50 cm3) i osušen na temperaturi 30-40°C pod sniženim pritiskom. Dobivena je sol klavulanske kiseline (DIPEDA) (21,8g, prinos 80%, analiza 64,3%).
Primjer 4
Ponovljena je procedura iz primjera 3 sa istom količinom drugih alkohola i rezultat su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1 Dobivanje soli N,N'-diizopropiletilendiamina (DIPEDA)
[image]
DIPEDA - 62 30 55,4 75,5
DIPEDA n-butanol 50 93 60,9 83,0
DIPEDA izobutanol 73 94 61,0 83,2
DIPEDA izopropanol 84 90 66,0 90
DIPEDA etanol 69 89 53,5 73,0
DIPEDA metanol 80 96 64,3 87,7
Primjer 5
Suha koncentrirana otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (300 cm3, 25,2 g/1) je otopljena sa metanolom (50 cm3) i acetonom (50 cm3) U malim porcijama tokom 5 minuta dodavan je N,N'-diizopropiletilen diamin (4,1 cm3, 20% višak) Dobivena heterogena smjesa se miješa sa 0°C 1 sat i stalože proizvod se odfiltrira i tretira kao što je opisano u primjeru 3 radi dobivanja soli klavulanske kiseline (9,61 prinos 74%, analiza 58%).
Rezultati analognih procedura u kojima je etil acetatni ekstrakt otopljen sa smjesom različitih nemiješanih sa vodom su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2 Dobivanje soli N,N'-diizopropiletilendiamin (DIPEDA u tri smjese otapala)
[image]
DIPEDA metanol - 78 99 65
DIPEDA metanol aceton 78 78 61
DIPEDA metanol etanol 70 93 59
DIPEDA metanol izoprop. 75 94 61
Primjer 6
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (1 l, 29,8 g/l) je otopljena sa acetonitrilom (330 cm3) i procedura je nastavljena kao što je opisano u primjeru 3 radi dobivanja soli klavulanske kiseline DIPEDA u kristalnom obliku (38,9g, prinos 77%, analiza 59%).
Primjer 7
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (1 l, 22,1 g/1) je otopljena sa različitim količinama metanola, tretirana je sa 10% viškom N,N'-diizopropiletilendiaminom i praćena je procedura iz primjera 3. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Tabela 3. Dobivanje soli N,N'-diizopropiletilendiamina (DIPEDA) koristeći različite volumene metanola
[image]
DIPEDA metanol 0% MeOH 77 88 57
DIPEDA metanol 3:1 81 96 61
DIPEDA metanol 2:1 79 96 62
DIPEDA metanol 1:1 73 97 63
Primjer 8
Etil acetatna otopina klavulanske kiseline (11, 25,2 g/1) je otopljena sa etanolom (33 cm3). Ukapavanjem je tokom 15 minuta dodavan N,N'-dietiletilendiamin (10,0 cm3, 10% višak) uz miješanje i smjesa je miješana još 30 minuta. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja staloženog proizvoda koji je ispran sa acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 27,1 g (prinos 61%, analiza 71%).
Rezultati eksperimenata u kojima je izostavljen etanol ili zamijenjen sa drugim alkoholom dani su u Tabeli 4.
Tabela 4 Dobivanje soli N,N-dietiletilendiamina (DEEDA)
[image]
DEEDA metanol 0% MeOH 77 88 57
DEEDA metanol 3:1 81 96 61
DEEDA metanol 2:1 79 96 62
DEEDA metanol 1:1 73 96 63
Primjer 9
Etil acetatna otopina klavulanske kiseline (1 l, 24,0 g/lk) je otopljena sa izoptopanolom (330 cm3). N,N,’N'-tetrametiletilen-dimain (1 l, 0 cm3, 10% višak) se dodaje ukapavanjem tokom 15 minuta i otopina se mješa 1 sat. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja staloženog proizvoda koji je ispran acetonom i osušen pod sniženim pritiskom na 25°C radi dobivanja 12,5g (prinos 37%, analiza 71%).
Rezultati eksperimenta kojima je izostavljen izopropanol ili zamijenjen sa drugim alkoholom su prikazani u Tabeli 5.
Tabela 5 Dobivanje soli N,N,N',N'-tetrametiletiletilendiamina (TMEDA)
[image]
TMEDA - 30 81 72,5 94
TMEDA izopropanol 37 97 71 92
TMEDA etanol 0 - - -
TMEDA metanol 0 - - -
Primjer 10
Etil acetatna otopina klavulanske kiseline (1 l, 24,0 g/l) je otopljena sa etanolom (330 cm3). N,N-dibenziletilendiamin (15,7 cm3, 10% višak) je dodavan ukapavanjem tokom 15 minuta i smjesa je mješana l sat.
Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja taloga koji je ispran acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 22,5g (prinos 54%, analiza 57,3%).
Rezultati eksperimenta u kojima izostavljen ili zamjenjen drugim alkoholima su prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6 Dobivanje soli N,N'-dibenziletilendiamina (DBEDA)
[image]
DBEDA - 3 73
DBEDA izopropanol 31 93 58,8 94,4
DBEDA etanol 54 93 57,3 92,0
DBEDA metanol 0
Primjer 11
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (11, 17,5 g/l) je razrijeđena sa izopropanolom (330 cm3), terc-butilamib (10,1 cm3, 10% višak) je dodan ukapavanjem tokom 15 minuta i smjesa je miješana l sat. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja staloženog proizvoda koji je ispran acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 21,1 g (prinos 77% analiza 63,8%).
Rezultati eksperimenta u kojima je izostavljen izopropanol ili zamijenjen sa drugim alkoholom su prikazani u tabeli 7.
Tabela 7 Dobivanje soli terc-butilamina (TBA)
[image]
TBA - 81 76 67,0 91,7
TBA izopropanol 77 94 63,8 87,3
TBA etanol 43 96 65,5 89,6
TBA metanol 0
Primjer 12
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (1 l, 20,9 g/l) je razrijeđena sa etanolom (330 cm3). benzil-terc-butilamin (21,9 cm3, 10% višak) je dodan ukapavanjem tokom 15 minuta i smjesa je miješana l sat Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja staloženog proizvoda koji je ispran acetonom i osušen na 25°C na vakuumu radi dobivanja 27,1 g (prinos 68%, analiza 52,5%).
Rezultati eksperimenta u kojima je etanol izostavljen ili zamijenjen drugim alkoholom su prikazani u Tabeli 8.
Tabela 8. Dobivanje soli benzil-terc-butilamin (BTBA)
[image]
BTBA - 83 93 53,2 97,0
BTBA izoprop. 67 90 52,1 95,0
BTBA etanol 68 94 52,5 95,7
BTBA metanol 0
Primjer 13
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (11, 18,4 g/l) je razrijeđena sa izopropanolom (330 cm3). terc-oktilamin (16,4 cm3, 10% višak) je dodavan ukapavanjem tokom 15 minuta i smjesa je miješana l sat. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja staloženog proizvoda koji je ispran acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 21,6g (prinos 67%, analiza 57,2%).
Rezultati eksperimenta u kojima je etanol izostavljen ili zamijenjen drugim alkoholom su prikazani u Tabeli 9.
Tabela 9. Dobivanje soli terc-oktilamina (TOA)
[image]
TOA - 80 75 55,8 92,1
TOA izoprop. 67 90 57,2 94,5
TOA etanol 35 92 56,8 93,8
TOA metanol 0
Primjer 14
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (11, 28,3 g/l) je razrijeđena sa metanolom (330 cm3). Dodan je 1-adamantanamin (23,7 mg, 10% višak) u malim porcijama tokom 15 minuta i smjesa je miješana 1 sat. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja taloga koji je ispran sa acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 39,6g (prinos 76%, analiza 54,3%).
Rezultati eksperimenata u kojima je metanol izostavljen ili zamijenjen drugim alkoholima su prikazani u Tabeli 10
Tabela 10 Dobijanje soli 1-adamantanamina (AA)
[image]
AA - 81 92 55,0 93,3
AA izopropanol 76 89 53,0 89,9
AA etanol 80 89 54,0 91,6
AA metanol 76 94 54,3 92,1
Primjer 15
Otopina klavulanske kiseline u etil acetatu (1 l, 28,3 g/l) je razrijeđena sa etanolom (33 cm3). Ukapavanjem je dodan sek-butilamin (15,8 cm3, 10% višak) tokom 15 minuta i smjesa je miješana l sat. Poslije hlađenja ispod 0°C, smjesa je profiltrirana radi dobivanja taloga koji je ispran sa acetonom i osušen na 25°C pod sniženim pritiskom radi dobivanja 21,0 g (prinos 52,6%, analiza 70,8%).
Rezultati eksperimenta u kojima je etanol izostavljen ili zamijenjen drugim alkoholom su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11. Dobivanje soli sek-butilamina (SBA)
[image]
SBA - 8 65
SBA izopropanol 52 94 70,3 96,2
SBA etanol 53 96 70,8 96,9
SBA metanol 0
Claims (12)
1. Postupak za dobivanje i/ili pročišćavanje klavulanske kiseline ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli i estera, naznačen time, što obuhvaća stupnjeve:
a) dodavanje dodatnog otapala otopini klavulanske kiseline u otapalu ne miješanjem sa vodom,
b) kontaktiranje otopina sa aminom,
c) izoliranje aminske soli klavulanske kiseline,
d) prevođenje aminske soli u klavulansku kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu sol ili estar.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se dodatna otopina bira iz grupe koju čine: alkoholi, nitrili, ketoni i njihove smjese.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što se dodatna otopina bira iz grupe koju čine C1-6 .alkoholi, acetonitril, aceton i njihove smjese.
4. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što se dodatno otapalo bira iz grupe koju čine: metanol,, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol i acetonitril.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što je dodatno otapalo metanol.
6. Postupak prema nekom od prethodnih zahtjeva 4, naznačen time, što je amin formula I:
[image]
gdje supstituenti R1, R2, R3 i R4 su nezavisno vodik; C1-6 alkil normalan ili rašljast; C2-4 hidroksialkil ili grupe NR1R2 i NR3R4 zajedno predstavljaju heterocikličnu grupu koja ima 3-6 metilenske grupe po izboru supstituirane sa kisikom, sumporom ili imino grupom; gdje R5 označava vodik ili metil; i n je cijeli broj od 1 do 3.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što je amin simetričan N,N'-alkiletilen diamin.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, što je diamin izabran iz grupe koju čine N,N'-diizopropiletilen diamin, N,N' dietiletilen diamin, N,N'-dibenziletilen diamin N,N,N',N'-tetrametiletilen diamin.
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, što je diamin N,N'-diizopropiletilen diamin.
10. Postupak prema nekim od zahtjeva l do 5, naznačen time, što je amin izabran iz grupe koju čine: tercijarni butilamin, benzil tercijarni butilamin, tercijarni oktilamin, sekundarni butilamin i adamantin amin.
11. Postupak prema nekim od zahtjeva 5 do 10, naznačen time, što otapalo koje se ne miješa sa vodom etil acetat, dodatno otapalo je metanol, a odnos etil acetata prema metanolu je 4:1 do 2:1.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što je odnos 3:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9500134A SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960186A2 true HRP960186A2 (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=20431603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP9500134A HRP960186A2 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-19 | Preparation of clavulanate salts |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6180782B1 (hr) |
| EP (1) | EP0821687B1 (hr) |
| JP (1) | JPH11503744A (hr) |
| KR (1) | KR19990007892A (hr) |
| CN (1) | CN1118469C (hr) |
| AT (1) | ATE239736T1 (hr) |
| BG (1) | BG63395B1 (hr) |
| CA (1) | CA2218648A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ293279B6 (hr) |
| DE (1) | DE69628002T2 (hr) |
| DK (1) | DK0821687T3 (hr) |
| DZ (1) | DZ2024A1 (hr) |
| EE (1) | EE9700263A (hr) |
| EG (1) | EG21091A (hr) |
| ES (1) | ES2199286T3 (hr) |
| HR (1) | HRP960186A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9901055A3 (hr) |
| JO (1) | JO1902B1 (hr) |
| PL (1) | PL183465B1 (hr) |
| PT (1) | PT821687E (hr) |
| RO (1) | RO116195B1 (hr) |
| RU (1) | RU2166506C2 (hr) |
| SI (1) | SI9500134B (hr) |
| SK (1) | SK143797A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN96061A1 (hr) |
| UA (1) | UA54389C2 (hr) |
| WO (1) | WO1996033197A1 (hr) |
| YU (1) | YU49113B (hr) |
| ZA (1) | ZA963119B (hr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
| AT404728B (de) * | 1996-11-27 | 1999-02-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen |
| AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US20040146918A1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-07-29 | Weiner Michael L. | Hybrid nucleic acid assembly |
| EP1284978B2 (en) | 2000-05-13 | 2008-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Process for the purification of a salt of clavulanic acid |
| CN105384758B (zh) * | 2015-12-01 | 2018-05-01 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸胺盐的制备方法 |
| CN109305978A (zh) * | 2017-07-26 | 2019-02-05 | 山东睿鹰先锋制药有限公司 | 一种制备克拉维酸盐的新方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4144242A (en) | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4454069A (en) | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| AR245221A1 (es) * | 1984-10-27 | 1993-12-30 | Beecham Group Plc | Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus |
| AT399155B (de) | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| KR100200239B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산 칼륨염의 제조방법 |
| GB9305565D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
| SK279918B6 (sk) * | 1993-03-26 | 1999-05-07 | Gist-Brocades N.V. | Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich |
| GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9426261D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Spurcourt Ltd | Clavulanic acid salts |
| EE9700186A (et) | 1995-02-25 | 1998-02-16 | Spurcourt Limited | Klavulaanhappe soolad |
| SI9500074A (en) * | 1995-03-10 | 1996-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid. |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| EP0937084A1 (en) * | 1996-11-11 | 1999-08-25 | Gist-Brocades B.V. | Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid |
-
1995
- 1995-04-20 SI SI9500134A patent/SI9500134B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-17 UA UA97105123A patent/UA54389C2/uk unknown
- 1996-04-17 PT PT96910095T patent/PT821687E/pt unknown
- 1996-04-17 KR KR1019970707415A patent/KR19990007892A/ko active IP Right Grant
- 1996-04-17 EE EE9700263A patent/EE9700263A/xx unknown
- 1996-04-17 CN CN96194125A patent/CN1118469C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-17 CZ CZ19973318A patent/CZ293279B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 WO PCT/GB1996/000921 patent/WO1996033197A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-17 DK DK96910095T patent/DK0821687T3/da active
- 1996-04-17 RO RO97-01936A patent/RO116195B1/ro unknown
- 1996-04-17 RU RU97119069/04A patent/RU2166506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-17 SK SK1437-97A patent/SK143797A3/sk unknown
- 1996-04-17 HU HU9901055A patent/HUP9901055A3/hu unknown
- 1996-04-17 CA CA002218648A patent/CA2218648A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-17 DE DE69628002T patent/DE69628002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 EP EP96910095A patent/EP0821687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 PL PL96322888A patent/PL183465B1/pl unknown
- 1996-04-17 ES ES96910095T patent/ES2199286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 US US08/930,527 patent/US6180782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-17 AT AT96910095T patent/ATE239736T1/de active
- 1996-04-17 JP JP8531550A patent/JPH11503744A/ja not_active Ceased
- 1996-04-19 YU YU24796A patent/YU49113B/sh unknown
- 1996-04-19 HR HRP9500134A patent/HRP960186A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-19 TN TNTNSN96061A patent/TNSN96061A1/fr unknown
- 1996-04-19 ZA ZA963119A patent/ZA963119B/xx unknown
- 1996-04-20 JO JO19961902A patent/JO1902B1/en active
- 1996-04-20 EG EG33996A patent/EG21091A/xx active
- 1996-04-27 DZ DZ960066A patent/DZ2024A1/fr active
-
1997
- 1997-11-14 BG BG102043A patent/BG63395B1/bg unknown
-
2000
- 2000-12-14 US US09/738,434 patent/US6369219B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61190B1 (bg) | Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер | |
| JP5184465B2 (ja) | クラブラン酸カリウムの製造方法 | |
| US5780274A (en) | Process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804 | |
| HRP960186A2 (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| EP0813536B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid | |
| RU2169151C2 (ru) | Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты из ферментационного бульона посредством ультрафильтрации | |
| CA2408853C (en) | Process | |
| AU692091C (en) | Preparation of clavulanate salts | |
| EP1095046A1 (en) | Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid | |
| CA2273021A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| US20010029038A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |