BG63395B1 - Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер - Google Patents

Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер Download PDF

Info

Publication number
BG63395B1
BG63395B1 BG102043A BG10204397A BG63395B1 BG 63395 B1 BG63395 B1 BG 63395B1 BG 102043 A BG102043 A BG 102043A BG 10204397 A BG10204397 A BG 10204397A BG 63395 B1 BG63395 B1 BG 63395B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
clavulanic acid
methanol
amine
solution
salt
Prior art date
Application number
BG102043A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102043A (bg
Inventor
Egidij Capuder
Original Assignee
Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D. filed Critical Lek Pharmaceutical And Chemical Co. D.D.
Publication of BG102043A publication Critical patent/BG102043A/bg
Publication of BG63395B1 publication Critical patent/BG63395B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Методът за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер протича в няколко етапа. В първия етап към разтвор на клавуланова киселина във водосмесваем разтворител се добавя допълнителен разтворител. След това разтворът контактува с амин и се изолира образуваната аминова сол на клавулановата киселина. Накрая аминовата сол се превръща в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на фармацевтично приемливи соли на клавуланова киселина, особено, но не изключително на алкални соли, по-специално калиев клавуланат.
Предшестващо състояние на техниката
Клавуланова киселина е разпространеното име на /2R,5R 2/-30/2-хидроксиетилиден/ -7-оксо-4-окса-1 -азабицикло [3.2.0] хептан-2-карбоксилна киселина. Клавулановата киселина и нейните алкални метални соли и естери са активни като инхибитори на бета лактамаза, получавана чрез някои грам-положителни и грамотрицателни микроорганизми. В допълнение, към инхибирането на бета лактама клавулановата киселина и нейните соли на алкални метали също имат синергитично действие с пеницилин и цефалоспоринови антибиотици. Клавулановата киселина и нейните соли се използват при фармацевтични препарати, за да се предотврати дезактивирането на бета лактамните антибиотици. Търговските препарати съдържат калиев клавуланат в комбинация с амоксицилин трихидрат. Калиевият клавуланат е по-стабилен от свободната киселина или други соли.
Клавулановата киселина се получава чрез ферментация на микроорганизми, като щамове на Streptomyces, като S. clavuligerus NRRL 3585, S. jimonjinensis NRRL 5741 и S. katsurahamanus IFO 13716 и Streptomyces sp. P6621 FERM P2804. Водната култура, получена след ферментация, се пречиства и концентрира в съответствие с конвенционални процеси, например филтриране и хроматографско пречистване, както е посочено в GB 1508977, преди екстрахиране на водния разтвор с органичен разтворител, като се получава разтвор на нечиста клавуланова киселина в разтворителя.
В GB 1508977 е разкрито получаване на клавуланати чрез филтриране ферментационната хранителна среда за микроорганизми чрез пропускане през анионобменна смола. При то зи процес може да се постигнат приемливи добиви, но се изискват много прецизни хроматографски пречистващи методи и използване на колони със смола, което означава съществено инвестиране за производство от търговски мащаб.
GB 1543563 разкрива ферментационен процес, при който стойността на pH на средата се поддържа от 6,3 до 6,7. Фармацевтично приемливи соли, като калиев клавуланат са получени чрез повторно изсолване от литиев клавуланат.
ЕР-А-0026044 разкрива използване на терциерна бутиламинова сол на клавуланова киселина като междинно съединение за пречистване на клавуланова киселина. Тази сол е известна от BE 862211 или DE 2733230, които разкриват, че солта е дори по-стабилна от натриевия или калиевия клавуланат. Терциерният бутиламин е токсично съединение и също е труден за отделяне от получаващата се отпадна вода, причиняваща замърсяване.
ЕР-А-0562583 разкрива използване на соли на клавуланова киселина с Ν,Ν’-еднозаместени симетрични етиленови диамини, като Ν,Ν’-диизопропилетилен диамониев диклавуланат като полезни междинни съединения за изолиране и получаване на чиста клавуланова киселина или клавуланти на алкални метали от етил ацетатен екстракт.
WO93/25557 разкрива използване на клавуланати с многобройни амини като междинни съединения за получаване на клавуланова киселина или фармацевтично приемливи соли или естери.
ЕР-А-0594099 разкрива използване на терциерен октиламин с клавуланова киселина като междинно съединение при получаване на клавуланова киселина или фармацевтично приемливи соли.
WO94/21647 разкрива използване на N,Ν’-заместени диамини, като Ν,Ν’-диизопропилетилен диамониев диклавуланат като полезно междинно съединение за получаване на клавуланова киселина и алкални соли.
WO94/22873 разкрива използване на нови терциерни диамониеви соли на клавуланова киселина като N,N,N’,N’-TeTpaMeTwi-l,2-aHaMHноетанов клавуланат като полезно междинно съединение за получаване на клавуланова киселина и нейни соли.
Задачата на изобретението е да се полу чи клавуланова киселина и нейни фармацевтично приемливи соли, като калиев клавуланат по нов и опростен начин, при който желаното вещество се получава с висок добив и чистота, като се избягва използването на токсични амини.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението методът за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер включва следните етапи:
a) добавяне на допълнителен разтворител към разтвор на клавуланова киселина във водонесмесваем разтворител;
b) взаимодействие на разтвора с амин;
c) изолиране образуваната аминова сол на клавулановата киселина; и
d) превръщане на аминовата сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Клавулановата киселина може да се получи чрез ферментация на Streptomyces микроорганизъм, като Streptomyces sp. Р6621 FERM Р2804, както е описано в JP Kokai 80-162993. Алтернативно може да се използва клавуланова киселина, произвеждаща Streptomyces щамове, като S. Clavuligerus.
Твърди вещества могат да се отделят от ферментационната хранителна среда за микроорганизми чрез филтриране или за предпочитане чрез микрофилтриране.
Микрофилтриране на хранителна среда за микроорганизми може да се осъществи, както е описано във WO95/23870. В предпочитан метод съгласно това разкритие водната ферментационна хранителна среда за микроорганизми, съдържаща непречистена клавуланова киселина, мицел, протеини и друго суспендирано вещество, се пречиства чрез микрофилтриране при pH между 5,8 и 6,2 и температура около 20 до 40°С. Пречистеният филтрат може да се концентрира чрез обратна осмоза и след това директно да се екстрахира в серия от противотокови центрофугални екстрактори с водонесмесваем разтворител, за предпочитане етилов ацетат. За предпочитане екстракцията се осъществява при температура от 15 до 25°С и pH 1-3. След това екстрактът се изсушава до водно съдържание под 0,1 % мол., по-нататък се концентрира чрез изпаряване и се обезцветява с активен въглен, за да се получи съвършено суха органична фаза.
Концентрацията на непречистена клавуланова киселина в сухия концентриран екстракт във водонесмесваем разтворител, като етилов ацетат може да бъде от 8 до 40 g/Ι, за предпочитане от 20 до 40 g/1.
Алтернативни водонесмесваеми разтворители са метилов ацетат, пропилов ацетат, пбутилов ацетат, метил етил кетон, метил изобутил кетон и техни смеси.
Допълнителният разтворител може да бъде избран от алкохоли, нитрили, кетони и техни смеси. Предпочитан допълнителен разтворител включва С, до С6 алкохоли, ацетонитрил ацетон и техни смеси.
Специално предпочитани разтворители са избрани от метанол, етанол, изопропанол, пбутанол, изобутанол и ацетонитрил. Метанолът е най-предпочитан разтворител.
Аминът може да бъде избран от терциерен бутиламин, бензил терциерен бутиламин, терциерен октиламин адамантанов амин и секундерен бутиламин. Могат да се използват други амини, които се предлагат за пречистване на клавуланова киселина.
В предпочитан случай на изобретението аминът има формула \ Г
N—0Н—(СН,)-—N / 2п \ н2 Н4 в която заместителите Rt, R2, R, и R4, независимо един от друг, са водород, С, до С8 алкилов радикал с права или разклонена верига, С2 до С4 хидроксиалкилов радикал, в който групите NRR, и NR3R4 свързани означават хетероциклична група, имаща 3 до 6 метиленови групи, по желание заместени с окислена сяра или иминова група, в която R3 означава водород или метилова група и η е цяло число от 1 до 3.
Специално предпочитани амини са симетрични Ν,Ν’ алкилетилендиамини, по-специално Ν,Ν’-диизопропилетилен диамин, Ν,Ν’-диетилетилендиамин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин. Специално предпочитан е Ν,Ν’-диизопропилетилендиамин.
Най-малко един еквивалент от избрания алкален диамин, за предпочитане 10% излишък до около 2 модни еквиваленти може да се използва за получаване на солта амониев клавуланат.
В предпочитан случай от изобретението взаимодействието на клавуланова киселина с Ν,Ν’-монозаместени симетрични диазини може да се осъществи в смес на етилов ацетат и метанол, например съдържаща 0 до 80% метанол, за предпочитане в съотношение 4:1 до 2:1, за предпочитане 3:1.
Използване на смес от етилов ацетат и метанол съгласно изобретението позволява изолиране на диамониев клавуланат, свободен от нежелателни примеси, като клавам-2-карбоксилат. Клавам-2-карбоксилната киселина е трудна за отделяне от клавуланова киселина (D Brown et al., JCS, Chem. Com. 1979, 282). Съгласно United States Pharmacopoeia US P23, page 385, 1995 се разрешава не повече от 0,01% калиев клавам-2-карбоксилат.
Изненадващо е открито, че добивът на междинните соли с Ν,Ν’-монозаместени симетрични диамини е съществено по-висок и е почти количествен, когато превръщането се осъществява в смес от разтворители, за предпочитане етилов ацетат и метанол, в сравнение с превръщането, осъществено в разтворител, например както е описано в US 5310898.
Амониевите диклавуланати, получени съгласно изобретението, могат да се използват като междинни съединения за получаване на напълно чиста клавуланова киселина и нейните фармацевтично приемливи соли, като калиев клавуланат. Клавуланати на алкални метали могат да се получат, като се използва подходящ източник на алкален метал, например калиев 2-етилхексаноат в изопропанол (разтворителят съдържа между 0 и 4% вода). Алтернативни соли на алкални метали включват алкални карбонати, бикарбонати или хидроксиди, органични карбоксилни киселини, соли на алканови киселини, като ацетати, пропионати, хексаноати, от които калиев-2-етилхексаноат е специално предпочитан. Подходящи соли съгласно изобретението са фармацевтично приемливи алкални соли, като натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви соли, от които натриевите и калиевите, по-специално калиевите са предпочитани. Изобретението е описано чрез примерни изпълнения, които не го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Препоръчителен пример
Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат
Изсушен концентриран екстракт на непречистена клавуланова киселина в етилов ацетат се получава съгласно известни методи, например както е описано във WO95/23870. Съдържанието на клавулановата киселина е 32 g/Ι и съдържанието на водата е под 2 g/Ι. Етилацетатният екстракт (500 cm3) се обезцветява чрез обработване с 5 g/Ι активен въглен. Добавя се Ν,Ν’-диизопропилетилендиамин (10 cm3) по време на 10-минутно интензивно разбъркване. По-нататък разтворът се разбърква 15 min и утайката се отделя. Утайката се промива с 2 порции по 50 cm3 ацетон и се изсушава под вакуум (1 hr, 100 mbar, 40°С). Получава се Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониевдиклавуланат (24 g, добив 80%).
Анализ:
Количествен анализ на клавуланова киселина - 53,0%
Прозрачност на 2% воден разтвор на Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат - 4,4% Анализ на нежелателни примеси - площ 4,0%
Пример 1. Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат
Изсушен концентриран екстракт на непречистена клавуланова киселина в етилов ацетат се получава съгласно известни методи, например както е разкрито във WO95/23870. Съдържанието на клавулановата киселина е 32 g/Ι и съдържанието на водата е под 2 g/1.
Етилацетатният екстракт се обезцветява (500 cm3) чрез обработване с 5 g/Ι активен въглен. Добавя се метанол (165 cm3), последван от Ν,Ν’-диизопропилетилендиамин (10 cm3) по време на 10-минутно интензивно разбърк-ване. По-нататък разтворът се разбърква 15 min и утайката се отделя. Утайката се промива с 2 порции по 50 cm3 ацетон, изсушава се под вакуум (1 hr, 100 mbar, 40°С) и се получава Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат (25 g, добив 96%).
Анализ:
Количествен анализ на клаву ланова киселина - 61,1%
Прозрачност на 2% воден разтвор на Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат - 81,7%
Анализ на нежелателни примеси - площ 0,3%
Пример 2. Получаване на чист калиев клавуланат
2. а
Ν,Ν’-диизопропилендиамониев диклавуланат (19,4 g, 0,028 mol), получен съгласно пример J 1, се разтваря в изопропанол (165 cm3) и вода (7 cm3). По-нататък разтворът се разрежда с изопропанол (320 cm3) и се обезцветява с активен въглен (2,5 g). Разтворът се филтрира и в продължение на 15 min при стайна температура се 1 добавя калиев 2-етилхексаноат (2М разтвор, 25 cm3). Разтворът се разбърква допълнително в продължение на 5 min и се охлажда до 10°С. Продуктът се филтрира, промива с 2 порции по 5 cm3 ацетон и се изсушава под вакуум при 40°С. По- 1 лучава се чист калиев клавуланат (10 g, добив 70%) под формата на игловидни кристали.
Анализ:
Количествен анализ на клавуланова киселина - 83,3% 2
Прозрачност на 2% воден разтвор на Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат - 91,6% Анализ на нежелателни примеси - площ 0,0% 2
2. b
Ν,Ν’-диизопропилетилендиамониев диклавуланат (10,0 g, количествен анализ 62%) се добавя към смес от изопропанол (85 cm3) и вода (3,5 cm3). Суспензията се затопля до 27°С, 3 за да се получи хомогенен разтвор. Добавя се активен въглен (3,85 g). Разтворът се разбърква в продължение на 20 min, въгленът се отделя чрез филтриране и се промива с изопропанол (45 cm3). Филтратът и изопропанолните 3 промивни течности се комбинират и се добавя на капки в продължение на 15 min калиев 2етилхексаноат (2 М разтвор в изопропанол).
Таблица 1. Получаване на N,
Сместа се охлажда до 0-10°С, като се разбърква в продължение на 1 h. Получените кристали се филтрират, промиват се един път с изопропанол (20 cm3) и два пъти с ацетон (20 cm3). 5 Продуктът се изсушава под вакуум при 30 до 40°С, за да се получи калиев клавуланат (5,8 g, добив 76%, количествен анализ на клавуланова киселина 81,6%).
2. с
Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилидендиамониев диклавуланат (8,0 g, количествен анализ 71 %) се разтваря във вода (8 cm3) и се разрежда с изопропанол (100 cm3). Получената смес се обработва с активен въглен (1,2 g), филтрира се 5 и на малки порции се добавя разтвор на калиев 2-етил хексаноат (2 М в изопропанол, 19,0 cm3). Сместа се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура и утайката се филтрира, изсушава се под вакуум в силикагел 0 при стайна температура, за да се получат бледожълти кристали от калиев клавуланат (5,26 g, добив 75%, количествен анализ 80,9%).
Пример 3. Изсушен концентриран екстракт на клавуланова киселина (20,0 g/Ι) в етилов 5 ацетат се разрежда с метанол (330 cm3). Добавя се на капки Ν,Ν’-диизопропилетилендиамин (DIPEDA) (10,1 cm3, 10% излишък) при разбъркване в продължение на 10 min. Сместа се охлажда до -10°С, по-нататък се разбърква в θ продължение на 30 min и утайката се филтрира, изсушава се с ацетон (2 х 50 cm3) и се изсушава при 30 до 40“С и понижено налягане. Получава се сол на клавуланова киселина DIPEDA (24,8 g, добив 80%, количествен анализ 64,3%).
Пример 4. Процедурата от пример 3 се повтаря със същото количество други алкохоли и резултатите са показани в таблица 1.
N’-диизопропилетилендиаминова сол (DIPEDA)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускли-вост/2% разтвор, 420 nm Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта, %
DIPEDA 62 30 55,4 75,5
DIPEDA n-бутанол 50 93 60,9 83,0
DIPEDA изобутанол 73 94 61,0 83,2
DIPEDA изопропанол 84 90 66,0 90
DIPEDA етанол 69 89 53,5 73,0
DIPEDA метанол 80 96 64,3 87,7
Пример 5. Изсушен концентриран разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (300 cm3,25,2 g/1) се разрежда с метанол (50 cm3) и ацетон (50 cm3). На малки порции се добавя Ν,Ν’-диизопропилетилендиамин (4,1 cm3, 20% 5 излишък) в продължение на 5 min. Получената хетерогенна смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 h и утаеният продукт се филтрира и обработва, както е описано в пример 3, за да се получи сол на клавулановата киселина DIPEDA (9,61 g, добив 74%, количествен анализ 58 %).
Резултатите от аналогични процедури, при които етилацетатният екстракт се разрежда със смес от различни водосмесваеми разтворители, са показани в таблица 2.
Таблица 2. Получаване на Ν,Ν’-диизопропилетилендиаминова сол (DIPEDA) в три смеси от разтворители
Амин Добавен разтворител I Добавен разтворител II Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, %
DIPEDA метанол 78 99 65
DIPEDA метанол ацетон 78 78 61
DIPEDA метанол етанол 70 93 59
DIPEDA метанол изопропанол 75 94 61
Пример 6. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 29,8 g/Ι) се разрежда с ацетонитрил (330 cm3) и процедурата продължава, както е описано в пример 3, за да се получат кристали от сол на клавуланова киселина DIPEDA (38,9 g, добив 77%, количествен анализ 59%).
Пример 7. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 22,1 g/Ι) се разрежда с различни количества метанол, обработва се с 10% излишък на Ν,Ν’-диизопропилетилидендиамин и процедурата от пример 3 се осъществява. Резултатите са показани в таблица 3.
Таблица 3. Получаване на Ν,Ν’-диизопропилетилидендиаминова сол (DIPEDA), като се използват различни обеми метанол
Амин Добавен разтворител I Съотношение EtOAc/метанол Добив, % Пропускливост, 2% разтвор, 420 nm Количествен анализ на клавуланова киселина, %
DIPEDA метанол 0% МеОН 77 88 57
DIPEDA метанол 3:1 81 96 61
DIPEDA метанол 2:1 79 96 62
DIPEDA метанол 1:1 73 97 63
Пример 8. Етилацетатен разтвор на клавуланова киселина (1 1, 25,2 g/Ι) се разрежда 45 с етанол (33 cm3). На капки се добавя Ν,Ν’диетилетилидендиамин (10,0 cm3,10% излишък) в продължение на 15 min при разбъркване и по-нататък сместа се разбърква още 30 min. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утаен продукт, който се промива с ацетон и се изсушава при 25°С при понижено налягане, за да се получат 27,1 g (добив 61 %, количествен анализ 71 %).
Резултатите от експериментите, при които етанолът се пренебрегва или замества с друг алкохол, са показани в таблица 4.
Таблица 4. Получаване на Ν,Ν-диетилетилендиаминова сол (DEEDА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта. %
DEEDA метанол 0% МеОН 77 88 57
DEEDA метанол 3:1 81 96 61
DEEDA метанол 2:1 79 96 62
DEEDA метанол 1:1 73 96 63
Пример 9. Етилацетатен разтвор на клавуланова киселина (1 1, 24,0 g/Ι) се разрежда с изопропанол (330 cm3). На капки се добавя Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин (11,0 cm3, 10% излишък) в продължение на 15 min и разтворът се разбърква в продължение на 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утаен продукт, който се промива с ацетон и се изсушава при понижено налягане при 25°С, за да се получат 12,5 g (добив 37%, количествен анализ 71%).
Резултатът от експериментите, при които изопропанолът се пренебрегва или замества с друг алкохол, са показани в таблица 5.
Таблица 5. Получаване на Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиаминова (TMEDA) сол
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта, %
TMEDA 30 81 72,5 94
TMEDA изопропанол 37 97 71 92
TMEDA етанол 0
TMEDA метанол 0
Пример 10. Етилацетатен разтвор на клавуланова киселина (1 1, 24,0 g/Ι) се разрежда с етанол (330 cm3). Добавя се на капки Ν,Νдибензилетилендиамин (15,7 cm3,10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утайка, която се
Таблица 6. Получаване на Ν,Ν’ промива с ацетон и се изсушава при 25°С при понижено налягане, за да се получат 22,5 g (добив 54%, количествен анализ 57,3%). Резултатите от експериментите, при които етано35 лът се пренебрегва или замества с други алкохоли, са показани в таблица 6.
-дибензилетилендиаминова сол (DBEDA)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта. %
DBEDA 3 73
DBEDA изопропанол 31 93 58,8 94,4
DBEDA етанол 54 93 57,3 92,0
DBEDA метанол 0
Пример 11. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 17,5 g/Ι) се разрежда с изопропанол (330 cm3). Добавя се на капки терциерен-бутиламин (10,1 cm3, 10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се 50 разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утаен продукт, който се промива с ацетон и изсушава при 25°С при понижено налягане, за да се получат 21,1 g (добив 77%, количествен анализ 63,8%).
Резултатите от експериментите, при които изопропанолът се пренебрегва или замества с друг алкохол, са показани в таблица 7.
Таблица 7. Получаване на солта терциерен-бутиламин (ТВА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта. °/ /о
ТВА 81 76 67,0 91,7
ТВА изопропанол 77 94 63,8 87,3
ТВА етанол 43 96 65,5 89,6
ТВА метанол 0
Пример 12. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (11, 20,9 g/Ι) се разрежда с етанол (330 cm3). Добавя се на капки бензил-терциерен-бутиламин (21,9 cm3,10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се 20 разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утаен продукт, който се промива с ацетон и се изсушава при 25°С под вакуум, за да се получат 27,1 g (добив 68%, количествен анализ 52,5%).
Резултатите от експериментите, при които етанолът се пренебрегва или заменя с друг алкохол, са показани в таблица 8.
Таблица 8. Получаване на бензил-терциерна-бутиламинова сол (ВТВА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта °/ /0
ВТВА 83 93 53,2 97,0
ВТВА изопропанол 67 90 52,1 95,0
ВТВА етанол 68 94 52,5 95,7
ВТВА метанол 0
Пример 13. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 18,4 g/Ι) се разрежда с изопропанол 330 cm3. Добавя се на капки терциерен актиламин (16,4 cm3, 10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утаен продукт, който се промива с ацетон и се изсушава при 25°С при понижено налягане, за да се получат 21,6 g (добив 67%, количествен анализ 57,2%).
Резултатите от експериментите, при които изопропанолът се пренебрегва или замества с друг алкохол, са показани в таблица 9.
Таблица 9. Получаване на терциерна-октиламинова сол (ТОА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта 7 /о
ТОА 80 75 55,8 92,1
ТОА изопропанол 67 90 57,2 94,5
ТОА ТОА етанол метанол 35 92 56,8 93,8
Пример 14. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 28,3 g/Ι) се разрежда с метанол (330 cm3), Добавя се на малки порции 1-адамантанамин (23,7 mg, 10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утайка, която се промива с ацетон и се изсушава при 25°С при понижено налягане, за да се получат 39,6 g (добив 76%, количествен анализ 54,3%).
Резултатите от експериментите, при кои5 то метанолът се пренебрегва или замества с други алкохоли, са показани в таблица 10.
Таблица 10. Получаване на 1-адамантанаминова сол (АА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта, %
АА 81 92 55,0 93,3
АА изопропанол 76 89 53,0 89,9
АА етанол 80 89 54,0 91,6
АА метанол 76 94 54,3 92,1
Пример 15. Разтвор на клавуланова киселина в етилов ацетат (1 1, 28,3 g/Ι) се разрежда с етанол (33 cm3). Добавя се на капки секундерен-бутиламин (15,8 cm3,10% излишък) в продължение на 15 min и сместа се разбърква 1 h. След охлаждане под 0°С сместа се филтрира, за да се получи утайка, която се промива с ацетон и изсушава при 25“С при понижено налягане, за да се получат 21,0 g (добив 52,6%, количествен анализ 70,8%).
Резултатите от експериментите, при които етанолът се пренебрегва или замества с алкохоли, са показани в таблица 11.
Таблица 11. Получаване на секундерна-бутиламинова сол (SBА)
Амин Добавен разтворител Добив, % Пропускливост (2% разтвор, 420 nm) Количествен анализ на клавуланова киселина, % Изчислителен анализ на солта. %
SBA 8 65
SBA изопропанол 52 94 70,3 96,2
SBA етанол 53 96 70,8 96,9
SBA метанол 0
Патентни претенции

Claims (11)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че включва последователно етапите:
    a) добавяне на допълнителен разтворител, избран от: алкохоли, нитрили и техни смеси към разтвор на клавуланова киселина във водонесмесваем разтворител;
    b) взаимодействие на разтвора с амин;
    c) изолиране на образуваната аминова сол на клавулановата киселина; и
    d) превръщане на аминовата сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че допълнителният разтворител е избран от С1 до С6 алкохоли, ацетонитрил и техни смеси.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че допълнителният разтворител е избран от метанол, етанол, изопропанол, n-бутанол, изобутанол и ацетонитрил.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че допълнителният разтворител е метанол.
  5. 5. Метод съгласно всяка предшестваща претенция, характеризиращ се с това, че аминът е с формула в която заместителите Rp R2, R3 и R4 независимо един от друг са водород, алкилова група (С, до С8) с права или разклонена верига, хидроксиалкилова група (С2 до С4), в която групите NR,Rj и NR3R4 свързани означават хетероциклична група, имаща 3 до 6 метиленови групи, по желание заместени с групата SO или иминогрупа, в която R} означава водород или метилова група, и п е цяло число от 1 до 3.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че аминът е симетричен Ν,Ν’алкилетилен диамин.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, характе- ризиращ се с това, че диаминът е избран от Ν,Ν’-диизопропилетилен диамин, Ν,Ν’-диетилендиамин, Ν,Ν’-дибензилетилен диамин, Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилендиамин.
  8. 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че диаминът е Ν,Ν’-диизопропилетилен диамин.
  9. 9. Метод съгласно всяка една претенция от 1 до 7, характеризиращ се с това, че аминът е избран от терциерен бутиламин, бензил терциерен бутиламин, терциерен актиламин, вторичен бутиламин и адамантинов амин.
  10. 10. Метод съгласно всяка една претенция от 4 до 9, характеризиращ се с това, че водонесмесваемият разтворител е етилов ацетат, допълнителният разтворител е метанол и съотношението на етиловия ацетат към метанола е 4:1 до 2:1.
  11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съотношението е 3:1.
BG102043A 1995-04-20 1997-11-14 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер BG63395B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9500134A SI9500134B (sl) 1995-04-20 1995-04-20 Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
PCT/GB1996/000921 WO1996033197A1 (en) 1995-04-20 1996-04-17 Preparation of clavulanate salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102043A BG102043A (bg) 1998-11-30
BG63395B1 true BG63395B1 (bg) 2001-12-29

Family

ID=20431603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102043A BG63395B1 (bg) 1995-04-20 1997-11-14 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6180782B1 (bg)
EP (1) EP0821687B1 (bg)
JP (1) JPH11503744A (bg)
KR (1) KR19990007892A (bg)
CN (1) CN1118469C (bg)
AT (1) ATE239736T1 (bg)
BG (1) BG63395B1 (bg)
CA (1) CA2218648A1 (bg)
CZ (1) CZ293279B6 (bg)
DE (1) DE69628002T2 (bg)
DK (1) DK0821687T3 (bg)
DZ (1) DZ2024A1 (bg)
EE (1) EE9700263A (bg)
EG (1) EG21091A (bg)
ES (1) ES2199286T3 (bg)
HR (1) HRP960186A2 (bg)
HU (1) HUP9901055A3 (bg)
JO (1) JO1902B1 (bg)
PL (1) PL183465B1 (bg)
PT (1) PT821687E (bg)
RO (1) RO116195B1 (bg)
RU (1) RU2166506C2 (bg)
SI (1) SI9500134B (bg)
SK (1) SK143797A3 (bg)
TN (1) TNSN96061A1 (bg)
UA (1) UA54389C2 (bg)
WO (1) WO1996033197A1 (bg)
YU (1) YU49113B (bg)
ZA (1) ZA963119B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
AU5551698A (en) * 1996-11-11 1998-06-03 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
AR015825A1 (es) * 1997-05-28 2001-05-30 Gist Brocades Bv Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US20040146918A1 (en) * 2000-02-18 2004-07-29 Weiner Michael L. Hybrid nucleic acid assembly
KR100827898B1 (ko) 2000-05-13 2008-05-07 스미스클라인비이참피이엘시이 클라불란산의 염의 정제 방법
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110165A (en) 1974-04-20 1978-08-29 Beecham Group Limited Process for the production of clavulanic acid
US4144242A (en) 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
GB1578739A (en) 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0026044B1 (en) 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
US4454069A (en) 1979-08-24 1984-06-12 Beecham Group Limited Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt
NZ213963A (en) 1984-10-27 1989-01-06 Antibioticos Sa Production of clavulanic acid
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
CA2135671A1 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Pieter G. Weber Diamine salts of clavulanic acid
GB9401969D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Process
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
ATE211143T1 (de) * 1995-02-25 2002-01-15 Spurcourt Ltd Clavulansäure salz
SI9500074A (en) * 1995-03-10 1996-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparation of alkani salts of clavulanic acid.
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
AU5551698A (en) * 1996-11-11 1998-06-03 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DK0821687T3 (da) 2003-08-18
CZ293279B6 (cs) 2004-03-17
SK143797A3 (en) 1998-05-06
YU24796A (sh) 1998-09-18
HUP9901055A2 (hu) 1999-08-30
RU2166506C2 (ru) 2001-05-10
KR19990007892A (ko) 1999-01-25
US20010025104A1 (en) 2001-09-27
PL183465B1 (pl) 2002-06-28
ZA963119B (en) 1996-10-24
JPH11503744A (ja) 1999-03-30
HUP9901055A3 (en) 2000-02-28
US6180782B1 (en) 2001-01-30
WO1996033197A1 (en) 1996-10-24
CN1185158A (zh) 1998-06-17
SI9500134A1 (en) 1996-10-31
CZ331897A3 (cs) 1998-03-18
ES2199286T3 (es) 2004-02-16
BG102043A (bg) 1998-11-30
UA54389C2 (uk) 2003-03-17
EP0821687A1 (en) 1998-02-04
CN1118469C (zh) 2003-08-20
DE69628002D1 (de) 2003-06-12
PL322888A1 (en) 1998-03-02
RO116195B1 (ro) 2000-11-30
SI9500134B (sl) 2004-04-30
DE69628002T2 (de) 2004-03-04
ATE239736T1 (de) 2003-05-15
EP0821687B1 (en) 2003-05-07
TNSN96061A1 (fr) 2005-03-15
EE9700263A (et) 1998-04-15
DZ2024A1 (fr) 2002-10-21
JO1902B1 (en) 1996-07-25
HRP960186A2 (en) 1997-12-31
US6369219B2 (en) 2002-04-09
AU5340196A (en) 1996-11-07
YU49113B (sh) 2004-03-12
CA2218648A1 (en) 1996-10-24
AU692091B2 (en) 1998-05-28
PT821687E (pt) 2003-09-30
EG21091A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5780274A (en) Process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804
US6369219B2 (en) Preparation of clavulanate salts
EP0813536B1 (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
US6274575B1 (en) Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration
RU2179171C2 (ru) Способ получения соли клавулановой кислоты
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
AU692091C (en) Preparation of clavulanate salts
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid