KR19990007892A - 클라블란산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 물 불용성 용매중 클라블란산의 용액에 알콜, 니트릴, 및 그들의 혼합물로부터 선택된 추가 용매를 첨가하는 단계, 아민에 의해 용액을 접촉하는 단계, 형성된 클라블란산의 아민 염을 단리하는 단계, 및 클라블란산 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 에스테르로 아민 염을 전환하는 단계의 연속단계를 포함하는 클라블란산 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 에스테르의 제조 및/또는 정제 방법이다.
Description
클라블란산(clavulanic acid)의 보통 명칭은 (2R,5R,Z)-30(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산이다. 클라블란산과 그의 알칼리염 및 에스테르는 일부 그람 양성 미생물 뿐만 아니라 그람 양성 미생물에 의해서 생성되는 베타 락타마아제의 억제제로 유용하다. 베타 락타마아제를 억제하는 것 이외에, 클라블란산과 그의 알칼리금속염은 페니실린과 세팔로스포린 항생물질와 협력작용(또는 상승작용)을 갖는다. 클라블란산과 그의 염은 베타 락탐 항생물질의 탈활성을 방지하기 위한 약제학적 제제에 사용된다. 상업적인 제제에는 아목실린 트리하이드라이트(amoxycillin trihydrate)와 결합하고 있는 클라블란산 칼륨을 포함하고 있다. 클라블란산 칼륨은 유리산이나 다른 염 보다 매우 안정하다.
클라블란산은S.clavuligerus NRRL 3585, S.jimonjinensis NRRL 5741과 S.katsurahamanus IFO 13716 그리고 Streptomyces sp.P6621 FERM P2804와 같은 스트렙토마이세스의 균주 등의 미생물 발효에 의해 제조된다. 발효후 얻어진 수용성 배양액을 영국특허 1,508,977호에 개시되어 있는 통상적인 여과공정 및 크로마토그라피 정제법에 따라 정제하고 농축하고 유기 용매로 수용액을 추출하여 순수하지 않은 클라블란산 용액을 용매중에서 얻는다.
영국특허 제 1,508,977호에는 음이온 교환 수지를 통과시켜 발효 한천을 여과시켜서 클라블란산염을 제조한다고 기재되어 있다. 이 방법은 허용 가능한 수율을 얻을 수 있지만, 매우 복잡한 정제방법이 요구되고, 수지 칼럼을 상업적인 규모로 제작하여 사용하기 위해서는 상당한 투자가 요구되기도 한다.
영국특허 제 1,543,563호에는 배지의 pH값을 6.3 내지 6.7의 범위로 유지한다는 발효공정이 개시되어 있다. 클라블란산 칼륨 등의 약제학적으로 가능한 염을 클라블란산 리튬으로부터 재염(再鹽)처리하여 제조하고 있다.
유럽공개특허 제 26,044호에는 클라블란산의 정제를 위해 중간체로서 클라블란산의 3급 부틸아민염을 사용한다고 기재되어 있다. 이들 염은 벨지움 특허 제 862,211호 또는 독일 특허 제 2,733,230호를 통해 잘 알려져 있으며, 이 염은 클라블란산 나트륨이나 칼륨 보다 더 안정하다고 기재하고 있다. 그러나, 3급 부틸아민은 독성 화합물이며, 심각한 환경문제를 유발하는 폐기물에서 조차도 제거하기가 어렵다.
유럽공개특허 제 562,583호에는 에틸아세테이트로부터 추출되는 순수한 클라블란산 또는 알칼리금속 클라블란산염의 단리나 제조시에 중간체로서 유용한 N,N'-디이소프로필에틸렌 디암모늄 디클라블란산염과 같이 N,N'- 단일 치환된 대칭 에틸렌 디아민과 함께 클라블란산의 염의 사용에 대해 기재되어 있다.
국제공개(WO) 제 93/25,557호에는 클라블란산 또는 약제학적으로 허용가능한 염이나 에스테르를 제조하기 위한 중간체로서 수많은 아민과 함께 클라블란산염의 사용에 대해 기재되어 있다.
유럽공개특허 제 594,099호에는 클라블란산 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조시에 중간체로서 클라블란산과 함께 3급 옥틸아민의 사용에 대해 기재되어 있다.
국제공개(WO) 제 94/21647호에는 클라블란산과 그의 알칼리염의 제조시에 중간체로서 유용한 N,N'-디이소프로필에틸렌 디암모늄 디클라블란산염과 같은 N,N'-치환된 시아민의 사용에 대해 기재되어 있다.
국제공개(WO) 제 94/22,873호에는 클라블란산과 그의 염의 제조시 중간체로서 유용한 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-디아미노에탄 클라블란산염과 같은 클라블란산의 3급 디암모늄염의 사용에 대해 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 클라블란산 및 클라블란산 칼륨과 같이 약제학적으로 허용가능한 염을 새롭고 간단한 방법으로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 본 발명에서 원하는 물질은 독성 아민의 사용 없이 고 수율 및 고 순도로 얻어질 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 클라블란산의 염, 특히 알칼리염 뿐만 아니라 클라블란산칼륨의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 클라블란산 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이나 에스테르의 제조 및/또는 정제하기 위한 방법은,
a. 수불용성 용매중에서 클라블란산 용액에다 추가로 용매를 첨가하는 단계;
b. 상기 용액에다 아민을 접촉시키는 단계;
c 형성된 클라블란산 아민염을 단리시키는 단계;
d. 상기 아민염을 클라블란산이나 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계로 이루어져 있다.
상기한 클라블란산은 일본공개특허공보 제 80-162,993호에 개시되어 있는 스트렙토마이세스 sp.P6621 FERM P2804와 같은 스트렙토마이세스 미생물을 발효시켜서 얻을 수 있다. S.Clavuligerus와 같은 스트렙토마이세스 균주를 생성하는 다른 클라블란산을 채택할 수도 있다.
고형물은 여과나 바람직하게는 미세여과에 의해서 발효 한천에서 제거할 수 있다.
한천의 미세여과는 국제공개(WO) 제 95-23870호에 기재되어 있는 커트(cut)를 수행할 수 있다. 상기 기술에 따른 바람직한 방법에서는 원료 클라블란산, 균사체(菌絲體), 단백질 및 기타 현탁 공형물질을 포함하는 수성 발효 한천을 5.8과 6.2 사이의 pH, 약 20 내지 40℃의 온도에서 미세여과처리하여 정제하고 있다. 정제된 여과액은 역삼투에 의해 농축시키고, 수불용성 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트와 함께 일련의 역류 원심분리기로 직접 추출할 수 있다. 추출물은 약 15 내지 25℃의 온도, 1과 3 사이의 pH 조건에서 수행하는 것이 바람직하며, 증발에 의해 추가로 농축시키고, 활성탄으로 탈색시켜서 완전한 건조 유기상을 얻는다.
에틸 아세테이트와 같은 수불용성 용매 중에서 건조 농축 추출물 내에서의 원료 클라블란산의 농도는 8 내지 40 g/ℓ, 바람직하게는 20 내지 40 g/ℓ일 수 있다.
상기한 것 이외의 수불용성 용매로는 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 이들의 혼합물이 있다.
상기한 것 이외의 용매로는 알코올, 니트릴, 케톤 및 이들의 혼합물로부터 선택할 수 있다. 추가되는 바람직한 용매로는 C1내지 C6알코올, 아세토니트릴 아세톤 및 이들의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 아세토니트릴로부터 선택할 수 있으며, 이중에서 가장 적합한 용매로는 메탄올이다.
아민은 삼차부틸아민, 벤질 삼차부틸아민, 삼차 옥틸아민 애더맨틴 아민 및 이차 부틸아민으로부터 선택될 수 있다. 클라블란산의 정제를 위해 제안되었던 다른 아민을 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 아민은 다음식(1)이다.
상기에서, 치환체 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1내지 C8의 직쇄 또는 분지된 알킬; C2내지 C4히드록시알킬이고 또는 상기 NR1R2및 NR3R4는 연결식으로 산소 황 또는 이미노기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 메틸렌기를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기에서 R5는 수소 또는 메틸을 나타내고, n은 1 내지 3의 정수이다.
특히 바람직한 아민은 대칭 N,N'-알킬에틸렌 디아민, 바람직하게는 N,N'-디이소프로필에틸렌 디아민, N,N'-디에틸에틸렌 디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌 디아민이다. N,N'-디이소프로필에틸렌 디아민이 특히 바람직하다.
선택된 알카라인 디아민의 등가의 적어도 하나, 바람직하게, 약 2몰 당량까지 10%과량은 클라블란산 암모늄 염의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 N,N'-모노치환된 대칭 디아민에 의한 클라블란산의 반응은 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물, 예를 들면, 메탄올의 0 내지 80%, 바람직하게는 4:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 3:1의 혼합물중 실행될 수 있다.
본 발명에 따른 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물의 사용은 클라밤-2-카르복실산염과 같은 바람직하지 않은 불순물이 없는 디클라블란산 디암모늄 염의 단리를 허용한다. 상기 클라밤-2-카르복실산은 클라블란산으로부터 분리하는 것이 어렵다(D Brown et al, JCS, Chem. com. 1979, 282). United States Pharmacopoea US P23, page 385, 1995에 따라, 클라밤-2-카르복실산 칼륨염의 0.01% 미만이 허용된다.
경이롭게, N,N'-모노치환된 대칭 디아민에 의한 중개염의 수율이 실질적으로 높고, 변화가 예를 들면 US 5310898에 기재된 바와 같이 단일 용매에서 변화가 실행되는 것과 비교하여 용매의 혼합물, 바람직하게 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물중 실행되는 경우 거의 양적으로 높은 것을 발견하였다.
본 발명에 따라 제조된 디클라블란산 암모늄 염은 완전하게 순수한 클라블란산의 제조를 위한 중개 화합물과 클라블란산 칼륨염과 같은 제약학적으로 허용가능한 그것의 염으로 사용될 수 있다. 클라블란산 알카리 금속 염은 에를 들면 이소프로판올의 포타슘 2-에틸 헥사노에이트(0% 내지 4%물을 함유하는 용매)의 알카리 금속의 적합한 소스를 사용하여 제조될 수 있다. 대체적인 알카리 금속염은 알카리 카르본산염, 비카르본산염, 또는 히드록시드, 유기 카르복실산, 아세테이트, 프로피온산염, 특히 바람직하게는 2-에틸 헥사논산 칼륨의 헥사논산염과 같은 알카노산 염을 포함한다. 본 발명에 따른 적합한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염, 바람직하기로는 나트륨 및 칼륨염, 특히 바람직하기로는 칼륨염과 같은 제약학적으로 허용가능한 알카리 염이다. 본 발명을 실시예의 수단으로 더욱 상세히 설명하지만 본 발명을 한정하지 않는다.
참조 실시예
N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄 디클라블란산염
에틸아세테이트중 조 클라블란산의 건조된 농축 추출물을 예를 들면 WO95/23870에 기재된 바와 같이 공지 방법에 의해 제조하였다. 클라블란산 함량은 32g/l 이었고, 물 함량은 2g/l 이었다. 에틸 아세테이트 추출물(500㎤)을 활성탄의 5g/l으로 처리하여 탈색하였다. N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(10㎤)을 격렬하게 교반하면서 10분간 첨가하였다. 용액을 15분간 더 교반하였고, 침전체를 분리하였다. 침전체를 아세톤 2×50㎤으로 세척하였고, 진공하 건조하였다(1시간, 100 mbar, 40℃). N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄 디클라블란산염(24g, 수율 80%)를 얻었다.
분석:
클라블란산의 분석: 53.0%
N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄 디클라블란산염의
2% 수용액의 투명도 4.4%
불순물 분석: 4.0영역%
실시예 1
N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄 디클라블란산염
에틸아세테이트중 조 클라블란산의 건조된 농축 추출물을 예를 들면 WO95/23870에 기재된 바와 같은 공지 방법에 의해 제조하였다. 클라블란산 함량은 32g/l 이었고, 물 함량은 2g/l 이었다.
에틸 아세테이트 추출물(500㎤)을 활성탄의 5g/l으로 처리하여 탈색하였다. 메탄올(165㎤)을 첨가하고, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(10㎤)을 격렬하게 교반하면서 10분간 첨가하였다. 용액을 15분간 더 교반하였고, 침전체를 분리하였다. 침전체를 아세톤 2×50㎤으로 세척하였고, 진공하 건조하였다(1시간, 100 mbar, 40℃). N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄 디클라블란산염(25g, 수율 80%)를 얻었다.
분석:
클라블란산의 분석: 61.1%
N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄의
2% 수용액의 투명도 81.7%
불순물 분석: 0.3 영역%
실시예 2
순수한 클라블란산칼륨의 제조
2 (a)
실시예 1에 따라 제조된 디클라블란산 N,N'-디이소프로필렌디암모늄(19.4g, 0.028몰)을 이소프로판올(165㎤)와 물(7㎤)로 용해하였다. 용액을 추가로 이소프로판올(320㎤)로 묽히고 활성탄(2.5g)으로 탈색하였다. 용액을 여과하고 2-에틸 헥사논산칼륨(2M 용액, 25㎤)를 15분 동안 실온에서 첨가하였다. 용액을 추가로 5분동안 교반하고 10℃로 식혔다. 생성물을 여과하고, 아세톤 2×5㎤ 부분으로 세척하고 40℃에서 진공하에서 건조하였다. 순수한 클라블란산 칼륨(10g, 수율 70%)을 결정성 침상으로 얻었다.
분석:
클라블란산 분석: 83.3%
디클라블란산 N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄의
2% 수용액의 투광도: 91.6%
불순물 분석: 0.0 면적%
2 (b)
디클라블란산 N,N'-디이소프로필에틸렌디암모늄(10.0g, 분석 62%)를 이소프로판올(85㎤)과 물(3.5㎤)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 27℃로 보온하여 균질 용액을 얻었다. 활성탄(3.85g)을 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고 활성탄을 여과하여 제거하고 이소프로판올(45㎤)로 세척하였다. 여액과 이소프로판올 세척액을 모으고 2-에틸 헥사논산칼륨(이소프로판올 내의 2M 용액)을 15분 동안 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 식히고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 이소프로판올(20㎤)로 한 번 세척하고 아세톤(20㎤)으로 2번 세척하였다. 생성물을 진공하에서 30 내지 40℃로 건조하여 클라블란산칼륨(5.8g, 수율 76%, 클라블란산 분석 81.6%)을 얻었다.
2 (c)
디클라블란산 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디암모늄(8.0g, 분석 71%)을 물(8㎤)로 용해하고 이소프로판올(100㎤)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 활성탄(1.2g)으로 처리하고, 여과하고, 2-에틸 헥사논산칼륨(이소프로판올 내 2M, 19.0㎤) 용액을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 침전물을 여과하고, 실온에서 실리카겔로 진공하에서 건조하여 엷은 노란색 결정의 클라블란산칼륨(5.26g, 수율 75%, 분석 80.9%)을 얻었다.
실시예 3
아세트산 에틸 내의 클라블란산(20.0g/ℓ)의 건조 농축 추출물을 메탄올(330㎤)로 희석하였다. N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(DIPEDA)(10.1㎤, 10% 과량)을 교반하면서 10분 동안 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 추가로 30분 동안 교반하고 침전물을 여과하고, 아세톤(2×50㎤)로 세척하고 감압하에서 30 내지 40℃에서 건조하였다. 클라블란산 DIPEDA염(24.8g, 수율 80%, 분석 64.3)을 얻었다.
실시예 4
동일한 양의 다른 알코올로 실시예 3의 방법을 반복하였고, 결과를 표 1에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율 % | 투광도(2% 용액,420㎚) | 클라불란산 분석(%) | 염의 계산된 분석(%) |
| DIPEDA | / | 62 | 30 | 55.4 | 75.5 |
| DIPEDA | n-부탄올 | 50 | 93 | 60.9 | 83.0 |
| DIPEDA | 이소부탄올 | 73 | 94 | 61.0 | 83.2 |
| DIPEDA | 이소프로판올 | 84 | 90 | 66.0 | 90 |
| DIPEDA | 에탄올 | 69 | 89 | 53.5 | 73.0 |
| DIPEDA | 메탄올 | 80 | 96 | 64.3 | 87.7 |
실시예 5
아세트산 에틸 내의 클라블란산(300㎤, 25.2g/ℓ)의 건조 농축 추출물을 메탄올(50㎤)과 아세톤(50㎤)으로 희석하였다. N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(4.1㎤, 20% 과량)을 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 침전된 생성물을 여과하고 실시예 3에 기재한 바대로 처리하여 클라블란산 DIPEDA염(9.63g, 수율 74%, 분석 58%)을 얻었다.
아세트산 에틸 추출물이 물과 섞일 수 있는 다른 용매의 혼합물로 희석된 유사한 방법의 결과를 표 2에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 1 | 첨가된 용매 2 | 수율 % | 투광도(2% 용액,420㎚) | 클라불란산 분석(%) |
| DIPEDA | 메탄올 | / | 78 | 99 | 65 |
| DIPEDA | 메탄올 | 아세톤 | 78 | 78 | 61 |
| DIPEDA | 메탄올 | 에탄올 | 70 | 93 | 59 |
| DIPEDA | 메탄올 | 이소프로판올 | 75 | 94 | 61 |
실시예 6
아세트산 에틸 내의 클라블란산의 용액(1ℓ, 29.8g/ℓ)을 아세토니트릴(330㎤)로 희석하고 실시예 3에서 기재한 바와 같은 방법을 계속하여 클라블란산 DIPEDA염 결정(38.9g, 수율 77%, 분석 59%)을 얻었다.
실시예 7
아세트산 에틸 내의 클라블란산의 용액(1ℓ, 22.1g/ℓ)을 다른 양의 메탄올로 희석하고, 10% 과량의 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민으로 처리하고 실시예 3의 방법을 실시하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 1 | EtOAc/메탄올의 비 | 수율(%) | 투광도(2% 용액,420㎚) | 클라불란산 분석(%) |
| DIPEDA | 메탄올 | 0% MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DIPEDA | 메탄올 | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DIPEDA | 메탄올 | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DIPEDA | 메탄올 | 1:1 | 73 | 97 | 63 |
실시예 8
클라블란산의 아세트산 에틸 용액(1ℓ, 25.2g/ℓ)을 에탄올(33㎤)로 희석하였다. N,N'-디에틸에틸렌디아민(10.0㎤, 10% 과량)을 교반하면서 15분 동안 한방울씩 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 0℃ 이하로 냉각한 후 혼합물을 여과하여 아세톤으로 세척된 침전 생성물을 얻었고 감압하에서 25℃에서 건조하여 27.1g(수율 61%, 분석 71%)을 얻었다.
에탄올이 생략되거나 다른 알코올로 교체된 실험결과를 표 4에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(%) | 투광도(2% 용액,420㎚) | 클라불란산 분석(%) | 염의 계산된 분석(%) |
| DEEDA | 메탄올 | 0% MeOH | 77 | 88 | 57 |
| DEEDA | 메탄올 | 3:1 | 81 | 96 | 61 |
| DEEDA | 메탄올 | 2:1 | 79 | 96 | 62 |
| DEEDA | 메탄올 | 1:1 | 73 | 96 | 63 |
실시예 9
클라블란산(1ℓ, 24.0g/ℓ)의 에틸 아세테이트 용액을 이소프로판올(330㎤)로 희석하였다. N,N,N',N,-테트라메틸에틸렌디아민(11.0㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 감압하, 25℃에서 건조하여 12.5g(수율 37％, 순도 71％)을 얻었다.
이소프로판올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 5에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과도 (2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| TMEDA | / | 30 | 81 | 72.5 | 94 |
| TMEDA | 이소프로판올 | 37 | 97 | 71 | 92 |
| TMEDA | 에탄올 | 0 | |||
| TMEDA | 몌탄올 | 0 |
실시예 10
클라블란산(1ℓ, 24.0g/ℓ)의 에틸 아세테이트 용액을 에탄올(330㎤)로 희석하였다. N,N-디벤질에틸렌디아민(15.7㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 감압하, 25℃에서 건조하여 22.5g(수율 54％, 순도 57.3％)을 얻었다.
에탄올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 6에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과도(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| DBEDA | / | 3 | 73 | ||
| DBEDA | 이소프로판올 | 31 | 93 | 58.8 | 94.4 |
| DBEDA | 에탄올 | 54 | 93 | 57.3 | 92.0 |
| DBEDA | 몌탄올 | 0 |
실시예 11
에틸 아세테이트중 클라블란산(1ℓ, 17.5g/ℓ) 용액을 이소프로판올(330㎤)로 희석하였다. Tert-부틸아민(10.1㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 감압하, 25℃에서 건조하여 21.1g(수율 77％, 순도 63.8％)을 얻었다.
이소프로판올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 7에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과도(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| TBA | / | 81 | 76 | 67.0 | 91.7 |
| TBA | 이소프로판올 | 77 | 94 | 63.8 | 87.3 |
| TBA | 에탄올 | 43 | 96 | 65.5 | 89.6 |
| TBA | 몌탄올 | 0 |
실시예 12
에틸 아세테이트중 클라블란산(1ℓ, 20.9g/ℓ) 용액을 에탄올(330㎤)로 희석하였다. 벤질 tert-부틸아민(21.9㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 진공하, 25℃에서 건조하여 27.1g(수율 68％, 순도 52.5％)을 얻었다.
에탄올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 8에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과성(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| BTBA | / | 83 | 75 | 55.0 | 92.1 |
| BTBA | 이소프로판올 | 67 | 90 | 57.2 | 94.5 |
| BTBA | 에탄올 | 35 | 92 | 56.8 | 93.9 |
| BTBA | 몌탄올 | 0 |
실시예 13
에틸 아세테이트중 클라블란산(1ℓ, 18.4g/ℓ) 용액을 이소프로판올(330㎤)로 희석하였다. Tert-옥틸아민(16.4㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 진공하, 25℃에서 건조하여 21.6g(수율 67％, 순도 57.2％)을 얻었다.
이소프로판올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 8에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과성(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| TOA | / | 80 | 75 | 55.8 | 92.1 |
| TOA | 이소프로판올 | 67 | 90 | 57.2 | 94.5 |
| TOA | 에탄올 | 35 | 92 | 56.8 | 93.9 |
| TOA | 몌탄올 | 0 |
실시예 14
에틸 아세테이트중 클라블란산(1ℓ, 28.3g/ℓ) 용액을 메탄올(330㎤)로 희석하였다. 1-아다만탄아민(23.7㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 감압하, 25℃에서 건조하여 39.6g(수율 76％, 순도 54.3％)을 얻었다.
메탄올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 10에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과성(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| AA | / | 81 | 92 | 55.0 | 93.3 |
| AA | 이소프로판올 | 76 | 89 | 53.0 | 89.9 |
| AA | 에탄올 | 80 | 89 | 54.0 | 91.6 |
| AA | 몌탄올 | 76 | 94 | 54.3 | 92.1 |
실시예 15
에틸 아세테이트중 클라블란산(1ℓ, 28.3g/ℓ) 용액을 에탄올(330㎤)로 희석하였다. Sec-부틸아민(15.8㎤, 10%초과)를 15분동안 한방울씩 첨가하고, 1시간 동안 용액을 교반하였다. 0℃로 냉각후, 혼합물을 침전된 생성물을 얻기 위해 여과하고, 침전된 생성물을 아세톤으로 세척하고, 감압하, 25℃에서 건조하여 21.0g(수율 52.6％, 순도 70.8％)을 얻었다.
에탄올을 생략하거나 또는 다른 알콜로 대치한 실험의 결과를 표 10에 나타내었다.
| 아민 | 첨가된 용매 | 수율(％) | 투과성(2％ 용액.,420㎚) | 클라불란산의순도(％) | 염의 순도 계산(％) |
| SBA | / | 8 | 65 | ||
| SBA | 이소프로판올 | 52 | 94 | 70.3 | 96.2 |
| SBA | 에탄올 | 53 | 96 | 70.8 | 96.9 |
| SBA | 몌탄올 | 0 |
Claims (12)
- a. 수불용성 용매중에서 클라블란산 용액에다 추가로 용매를 첨가하는 단계;b. 상기 용액에다 아민을 접촉시키는 단계;c 형성된 클라블란산 아민염을 단리시키는 단계;d. 상기 아민염을 클라블란산이나 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르로 전환시키는 연속단계를 포함하는 클라블란산 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 에스테르의 제조 및/또는 정제 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 추가 용매는 C1내지 C6알콜, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 방법.
- 제 2항에 있어서, 상기 추가 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 및 아세토니트릴로부터 선택되는 방법.
- 상기 항중 어느하나의 항에 있어서, 상기 추가 용매는 메탄올인 방법
- 상기 항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 아민은 다음식(1)인 방법.화학식1상기에서, 치환체 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로, 수소; C1내지 C8의 직쇄 또는 분지된 알킬; C2내지 C4히드록시알킬이고 또는 상기 NR1R2및 NR3R4는 연결식으로 산소 황 또는 이미노기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 메틸렌기를 갖는 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기에서 R5는 수소 또는 메틸을 나타내고, n은 1 내지 3의 정수이다.
- 제 5항에 있어서, 상기 아민은 대칭 N,N'-알킬에틸렌 디아민인 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 디아민은 N,N'-디이소프로필에틸렌 디아민, N,N'-디에틸에틸렌 디아민, N,N'-디벤질에틸렌 디아민, N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌 디아민인 방법.
- 제 1항에 있어서, 디아민은 N,N'-디이소프로필에틸렌 디아민인 방법.
- 제 1항 내지 제 7항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 아민은 삼차부틸아민, 벤질 삼차부틸아민, 삼차 옥틸아민, 이차 부틸아민 및 애더맨틴 아민으로부터 선택되는 방법.
- 제 4항 내지 제 9항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 물 불용성 용매는 에틸아세테이트이고, 상기 추가 용매는 메탄올이고, 에틸아세테이트 대 메탄올의 비율은 4:1 내지 2:1인 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 비율은 3:1인 방법.
- 상기 항중 어느 하나의 항의 방법을 사용하는 것으로 이루어지는 여과된 발효액중 클라밤-2-카르복실산 불순물로부터 클라블란산또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 에스테르의 분리 방법.
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